LES MALADIES NEURODEGENERATIVES

I. Introduction : Les maladies neuro-dégénératives

A. Définition

C'est un groupe de maladies affectant le système nerveux central de façon progressive au cours de son évolution.

On va trouver deux grandes classes de ces maladies :

Celles qui touchent directement le système nerveux central Celles qui touchent le système nerveux périphérique

B. Physiopathologie et conséquences

Ces pathologies, auront une physiopathologie proche, mais en fonction des régions du système nerveux qui sont touchées, on aura des conséquences différentes : Des déficits de la motricité, du langage, de la mémoire, des troubles du comportement, des troubles de la perception, …).

Il peut exister des prédispositions génétiques à ces maladies neuro-dégénératives. Néanmoins, ces prédispositions ne sont pas toujours présentes et ne sont pas toujours formellement responsables.

C. Processus dynamique

On va avoir au départ des lésions cellulaires progressives. Ces lésions vont être suivies de modifications dynamiques du processus neuro-dégénératif par des cellules non neuronales comme les astrocytes, les microglies ou les micro-vaisseaux qui peuvent entraîner une neuro-inflammation exacerbant le processus neuro-dégénératif.

On a une évolution progressive et longue de la maladie sur plusieurs mois/années. Plus une maladie va se déclarer tôt dans l'existence, plus elle aura des conséquences graves et plus son développement sera rapide.

D. Différentes pathologies neurodégénratives

On retrouve différentes maladies neuro-dégénératives comme :

La maladie d'Alzheimer La maladie de Parkinson et autres démences avec des corps de Lewy La paralysie supra-nucléaire progressive (PSP), les dégénérescences cortico-basale et autres

tauopathies (Maladies liées à la protéine tau)

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Les démences lobaires fronto-temporales, et les scléroses latérales amniotrophiques (SLA) ou maladie de Charcot qui résultent d'une destruction des cellules nerveuses.

Des répétitions trinucléotides : Huntington, Friedreich, etc…

E. Zones atteintes et maladies

En fonction de la zone du cerveau atteinte, on aura différentes pathologies. Par exemple :

La maladie d'Alzheimer atteint préférentiellement les neurones de l'hippocampe La maladie de Parkinson atteint préférentiellement le locus Niger

Attention cependant, la maladie d'Alzheimer peut être attribuée à tort à une dégénérescence liée à l'âge.

On remarque qu'on a une légère diminution de la taille du cerveau avec une diminution de toutes les parties du cerveau.

Grâce au PET-scan on peut regarder, grâce au glucose, les différentes activités du cerveau. On voit bien chez un malade atteint d'Alzheimer que l'activité cérébrale est beaucoup moins intense, en particulier au niveau de l'hippocampe.

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II. La maladie d'Alzheimer

A. Généralités

C'est une maladie neuro-dégénérative incurable du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales.

1. Historique

Alois Alzheimer (1860-1915), psychiatre, a étudié en premier le cerveau de personnes atteintes de démences. Il a développé, post-mortem, une technique se basant sur une coloration et une imprégnation argentique de l'alanine. Il voyait, grâce à cette coloration, des différences en fonction des démences.

En 1907, il décrit des altérations anatomiques très importantes d'une certaine patiente, Auguste D.

2. Epidémiologiques

On retrouve deux formes de cette maladie :

Une forme familiale qui est la plus précoce. Elle a, en partie, une origine génétique Une forme sporadique, la plus répandue.

Le risque de développement de cette maladie va augmenter avec l'âge. Pour une personne de plus de 65 ans, la maladie d'Alzheimer est la 3ème cause d'invalidité.

3. Facteurs de risque

On a comme facteurs de risque :

L'âge Certains antécédents familiaux L'hypertension Les maladies cardio-vasculaires Les dépressions fréquentes Certains traumatismes crâniens Des expositions répétées à l'aluminium ou au mercure Les régimes pauvres en acide gras oméga 3 L'alcoolisme et le tabagisme La trisomie 21

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B. Clinique

1. Signes précurseurs

Les premiers signes précurseurs apparaissent 10 à 12 ans avant le développement de la maladie. Il existe d'autres symptômes de la maladie qui vont pouvoir apparaître avant la perte de mémoire, comme la dépression, des chutes répétées, un amaigrissement, des troubles du comportement ou l'impossibilité de réaliser des gestes quotidiens (allumer le gaz). On peut avoir une altération de la communication, des gestes, de la motricité, …

2. Stades

D'un point de vue clinique on va retrouver plusieurs stades :

Un stade léger Un stade modéré Un stade avancé

C. Physiopathologie

Il existe deux niveaux de mécanismes

Un mécanisme intracellulaire. On va avoir une accumulation de protéines qui va entraîner une dégénérescence neuro-fibrillaire (DNF)

Un mécanisme extracellulaire avec la formation de plaques séniles ou amyloïdes qui sont des accumulations d'une protéine en particulier

Dans les deux cas on a une accumulation de protéines entraînant un dysfonctionnement cellulaire.

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Plaques sénilesDégénérescence neuro-fibrillaire

1. Les dégénérescences neuro-fibrillaires (DNF)

a. Généralités

Elles sont dues à la présence de protéines Tau anormales qui ne peuvent plus assurer leur rôle physiologique de stabilisation des microtubules.

On aura donc une accumulation intra-neuronale de fibrilles.

On aura des paires hélicoïdales de filaments (PHF)

b. Conditions physiologiques

Dans les conditions physiologiques, la protéine Tau est une protéine essentielle à la stabilité des microtubules. Elle va s'entourer autour des microtubules. De façon périodique, elle va se détacher de ces microtubules grâce à un processus de phosphorylation, ainsi quand la protéine Tau est phosphorylée elle se détache des microtubules et est remplacé par d'autres protéines Tau.

c. Conditions pathologiques

Dans la maladie d'Alzheimer, il y a une augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau. Du coup on va avoir une perte de stabilité des microtubules mais aussi une accumulation de cette protéine Tau.

Au final, on a donc des neurones à l'intérieur desquels on a des filaments appariés qui vont former les filaments hélicoïdaux qui sont très pathologiques. Ces filaments s'agrègent entre eux pour former des neurofibrilles.

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2. Les plaques séniles ou amyloïdes

a. Formation physiologique

Ces plaques amyloïdes vont être essentiellement localisées au niveau du néocortex et de l'hippocampe. Elles correspondent à l'accumulation du peptide β amyloïde, ou Aβ42.

Le précurseur de l'A β 42, l'APP est pris en charge par une α sécrétase qui donne une protéine p3 qui a une fonction physiologique dans le cerveau.

Cet APP quand il est pris en charge par la β-sécrétase donne le fragment C100, catalysée par la γ-sécrétase qui coupe ce fragment en deux parties :

Un peptide A β40 Un peptide A β42 qui est accumulé dans la maladie d'Alzheimer

Quand on a un dysfonctionnement d'une de ces protéines, on a l'activation de la formation des peptides A β42.

b. Plaques amyloïde et substance amyloïde

Ces plaques sont entourées d'une couronne de neurites en dégénérescence. Le principal constituant de ces plaques est le peptide Aβ42. Cette accumulation se fait dans le domaine extracellulaire.

La substance amyloïde est un polypeptide de 39 à 43 acides aminés. C'est un polypeptide amyloïde β (Aβ). Cette substance est le produit catabolique de l'APP.

On a des dépôts diffus de cette substance (dépôts pré-amyloïdes).

On retrouve cette substance au cœur des plaques amyloïdes.

Dans ces plaques amyloïdes, on va avoir la formation de radicaux libres donnant des stress oxydatifs des cellules environnantes. Ce stress peut même attaquer le neurone entraînant un changement de l'activité de celui-ci.

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Précurseur de la protéine

Ces peptides β amyloïdes vont former des agrégats qui vont se déposer sur les neurones de l'hippocampe. A force de s'accumuler, ils vont comprimer les neurones entraînant un dysfonctionnement qui peut être suivi par une mort neuronale.

c. La perte neuronale

Cette perte neuronale est difficile à quantifier. On a peut être même pas de mort neuronale, par contre on a bien un dysfonctionnement.

La mort neuronal n'explique pas le syndrome démentiel.

Par contre, ce qui est sûr c'est qu'il y a une perte synaptique et de l'arborisation dendritique chez les patients.

f. Données génétiques

On a un dysfonctionnement des protéines :

L'amyloïd protein Precursor (APP) La préséniline 1 (PS1) La préséniline 2 (PS2)

Les formes familiales autosomiques dominantes sont liées à des mutations sur les gènes codant pour ces protéines

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D. La pathologie

1. Origine

On ne sait pas si c'est la dégénérescence neuro-fibrillaire qui entraîne l'accumulation du peptide A β ou l'inverse.

On peut avoir une production déficiente du neurone à cause de la dégénérescence neuro-fibrillaire entraînant au niveau extracellulaire une mauvaise conformation de la protéine APP entraînant une accumulation des peptides A β. Ainsi, les peptides Aβ seraient secondaires à la présence des protéines Tau.

La seconde hypothèse serait de dire que la dégénérescence neuro-fibrillaire est secondaire à la toxicité due à la présence des peptides A β.

2. Forme génétique

a. Généralités

Les formes familiales représentent 0,3% des cas de maladie d'Alzheimer.

La neuropathologie et la clinique de ces cas sont identiques aux formes sporadiques.

On a des mutations pathologiques entraînant un changement des rôles des gènes APP, PS1 et PS2.

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b. Les facteurs de risques génétiques

L'apolipoprotéine E existe sous trois isoformes dû au produit génique des allèles ϵ2, ϵ3, ϵ4

L'allèle ϵ4 est rencontré plus fréquemment chez les patients Alzheimer. Il favorise l'agrégation du peptide A β42.

3. La dégénérescence neuro-fibrillaire

Elle est non spécifique, on la retrouve dans d'autres pathologies ou le vieillissement.

Elle est par contre, toujours associée aux troubles cognitifs quand elle atteint les aires associatives. On a des phénomènes de compensation

E. Bio-marqueurs

Aujourd'hui, on utilise des bio-marqueurs.

1. En imagerie

On a une volumétrie cérébrale, mais aussi une imagerie de diffusion, une spectroscopie et une tractographie.

L'imagerie des plaques séniles est possible en IRM à très haut champ et avec les marqueurs des plaques séniles en TEP (PIB).

Le souci c'est que cela demande des moyens techniques importants et que la maladie est déjà avancée.

2. En biologie

Il faudrait donc avoir des bio-marqueurs biologiques qui permettent de diagnostiquer tôt la maladie.

On va donc chercher des marqueurs dans le liquide céphalo-rachidien. On va doser le peptide Aβ42 ou la protéine tau total ou tau-phosphorylée (surtout la tau-phosphorylée).

On peut aussi utiliser la technique ELISA ou la spectrographie de masse.

3. Biomarqueurs sanguins

Au niveau des bio-marqueurs sanguins, on recherche 18 peptides parmi 120 candidats dans le plasma.

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III. La maladie de Parkinson

A. Généralités

1. Caractéristiques

C'est une maladie neurologique chronique dégénérative affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.

On a une dégénérescence progressive et bilatérale de la voie dopaminergique nigro-strié (du locus niger).

Elle est caractérisée par une triade :

Tremblements. Ce sont des tremblements de repos. Ils touchent les extrémités. Ce tremblement est lent, régulier et généralement il disparait lors de l'activité. Si le patient est concentré ces tremblements sont augmentés.

Hypertonie. C'est une forme de rigidité qui va céder par à-coup. Le patient va faire des gestes un peu brusques (Signe de la roue dentée). Le patient a une attitude de flexion permanente avec une cyphose dorsale donnant l'impression qu'il est penché en avant.

Akinésie. C'est une rareté et une lenteur de tous les mouvements. Elle se manifeste souvent par des troubles de la marche. Le patient a souvent une attitude impassible avec la bouche un peu ouverte.

2. Historique

Elle est d'origine très ancienne.

Un médecin Anglais, à la fin du XIXème siècle, James Parkinson a publié une étude sur cette pathologie là.

Ce sont ensuite 2 neurologues français dont Armand Trousseau qui ont décrit précisément cette pathologie.

3. Epidémiologie

C'est la neuropathologie dégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer.

La prévalence est de 0,3% dans les pays occidentaux pour les patients de moins de 60 ans.

Cette prévalence augmente avec l'âge et après 60 ans elle est de 1%. Pour les patients de plus de 80 ans, cette prévalence passe à 4%.

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4. Facteurs de risques

Certains métaux lourds sont supposés être à l'origine de la maladie, ainsi que des toxines ou des pesticides. Néanmoins, aucun fait réel n'est établi.

5. Facteurs protecteurs

Le tabagisme protège de la maladie de Parkinson ainsi que la consommation de café, certains antioxydants (vitamine C et D) ainsi que les AINS.

C. Physiopathologie

1. Généralités

La voie dopaminergique nigrostriatale est affectée. C'est donc le locus niger qui est affecté.

De nombreux autres neurotransmetteurs sont touchés dans cette pathologie.

De nombreux processus biologiques sont suspectés dans la perte de ces neurotransmetteurs.

On a donc :

Une perte de neurones dopaminergiques Une perte de l'innervation dopaminergique nigro-striée On a un marquage anti-synuclein très intense. On a donc des corps de Lewy plus nombreux

et plus dense dans les neurones de la substance noir.

2. Corps de Lewy

Les corps de Lewy sont des inclusions neuronales intra-cytoplasmiques. Habituellement, ces corps de Lewy sont très sphériques. Ils sont constitués de filaments de neurones : les filaments intermédiaires.

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Par contre, dans la maladie de Parkinson, les protéines (synuclein) qui composent ces corps de Lewy sont, de façon anormale, agrégées, formant des filaments insolubles. Ces filaments peuvent être mis en évidence par un marquage anti-synuclein.

D. Hypothèses pathologiques

La première hypothèse est qu'on aurait un mauvais repliement de la protéine synuclein qui entraînerait un agrégat de protéine qui serait à l'origine de la mort des neurones dopaminergiques.

La seconde hypothèse serait un dysfonctionnement dû à un stress oxydatif qui entraînerait également cet agrégat.

Il existe une troisième hypothèse qui dit que le stress oxydant entraînerait le mauvais repliement de la protéine synuclein conduisant donc à son agrégation. Cette hypothèse fait donc la jonction entre les deux premières.

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E. Diagnostic clinique

1. Examen clinique

Il n'existe pas d'examen complémentaire.

On va mesurer une asymétrie.

On va visualiser les tremblements de repos et quantifié leur fréquence (4 à 6 Hz). Ils sont augmentés par les calculs et l'émotion (activation corticale). Parfois on a des tremblements de la mâchoire.

On aura une akinésie (difficulté à initier et lenteur des gestes).

On aura une rigidité plastique, cédant par à-coups (signe de la roue dentée).

On aura dans 50% des cas une dépression et une réponse au traitement anti-tremblements dans 50% des cas.

Le diagnostic se fera souvent post-mortem sur des coupes histologiques du cerveau. Le diagnostic est donc un diagnostic probable, d'où l'intérêt d'identifier des bio-marqueurs.

2. Biomarqueurs

On va chercher des marqueurs dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien.

Dans le LCR, on retrouve surtout les protéines anti-oxydante et inflammatoires. On n’a pas actuellement de réels bio-marqueurs.

IV. Modèles animaux, exemple de la maladie d'Alzheimer

Le modèle idéal serait un modèle animal qui refléterait l'ensemble des phénotypes d'une pathologie :

Moléculaire (Aβ, tau) Cellulaires (perte neuronale, réaction gliale) Physiologiques (dysfonction synaptique) Comportementaux (troubles cognitifs)

On n’a pas trouvé de modèle idéal car on n'a pas retrouvé des analogues purs de la maladie d'Alzheimer.

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On retrouve quelques caractéristiques de cette maladie chez le chat, le chien, l'ours, le lémurien et certains primates. De plus, cela à un coût important car il faut attendre 10 à 30 ans avant la survenue de la maladie.

Ainsi, on utilise des animaux génétiquement modifiés où on a :

Invalider le gène pour comprendre la fonction d'une protéine Réaliser des mutations génétiques Réaliser des combinaisons des pathologies Aβ et tau.

Aujourd'hui on n'a pas de modèle idéal animal qui mime la maladie mais plusieurs modèles que l'on peut utiliser selon le ou les paramètres que l'on veut étudier.

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