DU MECANISME D'ACTION DES MEDICAMENTS A L'EVALUATION DE LEURS EFFETS CHEZ L'HOMME

I. Pharmacologie

A. Aspects différents de la pharmacologie

1. Généralités

Les différents aspects de la pharmacologie visent à savoir comment agissent les médicaments (pharmacodynamie fondamentale). C'est-à-dire :

Son mécanisme d'action vis-à-vis d'une cible Les conséquences sur :

Le système physiologique concerné Les autres systèmes indirectement mis en jeu (homéostasie, régulation, …). On doit

anticiper ces conséquences qu'elles soient favorables ou non. Les mécanismes physiopathologiques en cause dans le trouble pathologique à

traiter. C'est-à-dire comment on va agir sur le système pathologique pour le corriger.

2. Pharmacologie expérimentale

Elle consiste à essayer de prédire l'efficacité qui pourra être obtenu en clinique grâce à des modèles expérimentaux (cellulaires, moléculaires, …) ou des courbes dose-réponse.

3. Pharmacologie clinique

Elle consiste à savoir si les médicaments peuvent être utilisés chez l'homme. C'est-à-dire les conditions permettant une action :

La dose utile Les modalités d'administration optimales par rapport à un objectif thérapeutique La démonstration de l'efficacité sur des critères cliniques pertinents (disparition de

symptôme, non apparition d'un facteur de risque d'une pathologie).

4. Rapport bénéfice / risque

On veut aussi savoir comment les utiliser en pratique pour avoir le meilleur rapport bénéfice / risque puis vérifier que ce rapport reste favorable dans les conditions naturelles d'utilisation.

Kevin CHEVALIER 1

B. Les grandes étapes du mécanisme d'action des médicaments

C. Sous-spécialités de la pharmacologie clinique

1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie

C'est l'étude des réponses à l'administration des substances. Elle se fait en phase I et II sur des volontaires sains puis sur des patients.

2. Essais clinique

C'est l'évaluation de l'efficacité des médicaments (bénéfice thérapeutique). Ils se font en phase II et III.

3. Pharmacocinétique

C'est l'étude du devenir des molécules dans l'organisme avec la recherche d'une influence des pathologies, des médicaments associés.

4. Pharmacovigilance

C'est la détection, l'évaluation, la compréhension et la prévention des risques d'effets indésirables des médicaments.

5. Pharmacodépendance

C'est la détection, l'évaluation, la surveillance du potentiel addictif des médicaments et substances licites.

Kevin CHEVALIER 2

6. Pharmacoéconomie

C'est l'évaluation des conséquences médico-économiques imputables à l'usage d'un médicament par l'analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du médicament avant et après l'AMM.

7. Pharmacoépidémiologie

C'est la caractérisation de l'utilisation des médicaments dans les différentes populations ou groupes sociaux.

8. Pharmacogénétique

C'est la variation des effets ou de la cinétique des médicaments en fonction des caractéristiques génétiques de l'individu.

9. Pharmacologie sociale

C'est l'interaction multidirectionnelle entre le médicament, les partenaires impliqués de sa découverte à son utilisation finale et la société.

10. Aide à la prescription et informations sur le bon usage du médicament.

Ce sont les conseils sur les modalités individuelles d'utilisation du médicament.

II. Principes généraux des mécanismes d'action les plus courants des médicaments

A. Généralités

Pour certains, l'action relève parfois de leurs propriétés physico-chimiques (Exemple : solutés pour une expansion volémique chez un patient déshydraté, les diurétiques osmotiques, les agents tensio-actifs). On parlera alors d'action non spécifique c'est-à-dire non liée à une interaction cellulaire.

D'autres agissent comme des faux substrats qui vont inhiber les mécanismes de transport en prenant la place de la substance physiologique ou des activités enzymatiques en se fixant sur l'enzyme pour l'inhiber. Ce sont des effets non liés directement à une interaction cellulaire.

Cependant, pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines membranaires spécifiques appelées récepteurs.

Kevin CHEVALIER 3

B. Cibles pharmacologique

1. Récepteur pharmacologique

Ce sont de grosses molécules de nature protéique ou glycoprotéique de localisation membranaire (essentiellement) ou cytoplasmique (qui n'ont aucun effet en elles-mêmes mais qui vont fixer la molécule pour l'amener vers le noyau) sur laquelle est capable de se fixer de façon spécifique (la protéine reconnait la molécule, ainsi on a une affinité entre la molécule et la protéine cible : une petite quantité permet un effet) et réversible un ligand (ici un médicament) pour induire ou non une réponse biologique (effet physiologique ou ici pharmacologique).

2. Inhibition des mécanismes de transport

Les médicaments vont inhiber : Les protéines de transport Les canaux ioniques

Canaux Ca2+ (antagonistes calciques) Canaux Na+ (anesthésique locaux type xylocaïne).

La liaison du médicament sur un site de reconnaissance du canal modifie sa conformation et ainsi sa conductance : le canal peut être activé ou inhibé (on parle de récepteur-canal).

3. Médicaments agissant sur le transport actif

On a des médicaments qui agissent sur l'ATPase Na+/K+.Par exemple : les glycosides cardiotonique = digitaliques

4. Recapture axonale

Par exemple : Les antidépresseurs tricycliques ou sérotoninergiques (inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine).

5. Inhibition de l'activité enzymatique

Certains médicaments inhibent l'activité enzymatiqueExemples :

Acétylcholinestérase centrale ou périphérique Anhydrase carbonique Mono amine oxydase Cyclo-oxygénase (Anti-inflammatoire non stéroïdiens) Xanthine-oxydase dans le traitement de la goutte Acétaldéhyde déshydrogénase dans la désintoxication alcoolique.

Kevin CHEVALIER 4

Par ailleurs, il existe des récepteurs-enzymes qui présentent un site de fixation et de reconnaissance couplé à une activité enzymatique.

Exemple : Inhibiteur de la tyrosine-kinase

Le but est de corriger le déficit d'un médiateur responsable d'une pathologie et dégradé par l'enzyme concerné (exemple : anti-Alzheimer) ou inhiber l'apparition de troubles liés à l'accumulation d'une molécule (goutte).

C. Schéma d'action

Kevin CHEVALIER 5

D. Répartition des cibles des médicaments

Les 2 grandes cibles principales sont les récepteurs membranaires (45%) et les enzymes (28%)

Les canaux ioniques ne représentent que 5%

Les récepteurs nucléaires et l'ADN = 2%

Les hormones et les facteurs de croissances sont individualisés comme cibles (10%) même s'ils agissent sur leurs propres récepteurs ou s'ils sont le site fixation de ligands.

E. Limites du dogme de liaison des médicaments à une macromolécule

Quelques médicaments n'interagissent pas strictement avec les macromolécules des cellules auquel ils sont administrés par exemple :

Les agents de modification du pH sanguin ou du pH de l'estomac (bicarbonate de sodium)

Les laxatifs osmotiques et les laxatifs de lest qui entraînent une hydratation du bol alimentaire facilitant ainsi son évacuation fécale

La cholestyramine, résine chélatrice des sels biliaires (permet de fixer la bile) à effets hypolipémiant

Les agents de chélation des ions di et trivalents

Les anticorps utilisés comme médicaments et complexant un médiateur, s'opposant ainsi à l'interaction du médiateur avec son récepteur. Exemple : les anticorps anti TNFα

Les médicaments visant à détruire les agents pathogènes, virus, bactéries et parasites ou certaines cellules (cancéreuses). Ce sont en fait des toxiques pour ces agents et qui doivent, idéalement, ne pas altérer les fonctions de l'hôte.

Kevin CHEVALIER 6

III. En thérapeutique

A. Définir les doses

"Toute substance est un poison et aucune n'est inoffensive, c'est simplement la dose qui fait qu'une substance n'est pas toxique."

Il faut trouver la bonne dose qui donne l'effet maximale sans avoir d'effets délétère trop importante. En général, on utilise la dose50 (DE50).

B. Rapport concentration-effet

On peut établir un rapport entre la concentration au niveau des cibles et l'effet.

On peut ainsi comparer plusieurs doses d'un même médicament pour avoir la dose la plus faible et la plus efficace.

Kevin CHEVALIER 7

C. Définir la possibilité de l'utilisation en thérapeutique

Il faut regarder l'évolution sur le temps de l'effet pharmacologique en fonction de l'objectif thérapeutique.

On doit aussi vérifier que le devenir du médicament dans l'organisme (pharmacocinétique) est favorable, c'est-à-dire :

Si on a un passage dans la circulation si on recherche un effet systémique Si on a un passage dans le système nerveux central si on recherche un effet neurologique

central. La biodisponibilité au site d'action La durée potentielle de l'effet.

On va chercher la forme pouvant être administrée dans de bonnes conditions c'est-à-dire avec la forme pharmaceutique adaptée à la situation pathologique.

Exemple : Forme uniquement possible par voie IV pour une pathologie chronique. Ce problème pouvant être résolu par la mise au point d'un pro-médicament.

On vérifie surtout la sécurité d'emploi, c'est-à-dire un bon rapport bénéfice / risque.

D. Variété des facteurs pouvant moduler la réponse individuelle aux médicaments

Les concentrations du médicament au niveau de ses sites d'action ont une incidence sur la réponse à celui-ci. Ces concentration sont elles même dépendantes des variations de la pharmacocinétique.

La présence d'éventuels produits de la biotransformation (métabolites) lorsqu'ils ont une activité pharmacodynamique (identique ou différente du produit parent à partir duquel ils ont été formés) parfois toxique.

La sensibilité propre de l'individu recevant le médicament c'est-à-dire : Le nombre de cibles présentes Le niveau de couplage entre cible et un éventuel effecteur Les facteurs génétiques (déterminant, par exemple, l'activité des enzymes responsables de la

biotransformation du produit parent ou le nombre de récepteurs cible) Les facteurs pathologiques (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, état nutritionnel, …) Les facteurs physiologiques (grossesse, vieillissement, masse corporelle…) Facteurs environnementaux (polluant, température, heure de la journée, nutrition…)

De facteurs extérieurs : interaction entre plusieurs médicaments ou avec la nourriture.

Kevin CHEVALIER 8

E. Notion de rapport bénéfice / risque

1. Généralités

Il n'y a pas de médicament efficace sans effets indésirable même aux doses recommandée ceci quelque soit le niveau d'efficacité.

Il ne faut utiliser que des médicaments où ce rapport est favorable. Plus la maladie est peu grave ou les symptômes à traiter mineurs, moins acceptables sont les risques potentiels ou avérés.

Les éléments présents dans le dossier d'AMM (établis pas les essais cliniques) sont à réévaluer dans les conditions "naturelles" d'utilisation.

2. Exemple de la spironolactone

Le rapport bénéfice / risque évalué par les essais ne s'applique qu'à la population incluses dans ces essais, dans les conditions de l'essai. Ainsi le rapport bénéfice/risque est mal estimé au moment de l'AMM.

Une trop large utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque peut conduire à une détérioration du rapport bénéfice/risque.

La mise en application des résultats des essais dans la pratique courante peut conduire à une modification du rapport bénéfice/risque.

F. Etudes observationnelles (épidémiologie descriptive)

1. Etudes de prescription

C'est la description de la population des médecins prescripteurs, de leurs motivations et de leurs pratiques (posologie, durée) ainsi que du respect du bon usage.

2. Etude de délivrance

Description de la population des pharmaciens dispensateurs et leurs pratiques.

3. Etudes de consommation

Description de la population des utilisateurs et leurs pratiques (observance +++)

Ces descriptions peuvent être comparées à un référentiel tel que le RCP.

Kevin CHEVALIER 9

G. Etudes épidémiologiques

On réalise des suivis de cohortes. On utilise aussi, de façon rétrospective des bases de donnée (registres) pour différents types d'étude dont les cas-témoins en particulier pour établir la relation entre un événement clinique et l'exposition à un médicament.

Kevin CHEVALIER 10