Bernard Félix BARRY IMR Marseille

STIMULATION SUR LA SYNTHESE

« Presque rien sur presque tout »

Jean d’Ormesson

Intérêt d’une stimulation ?

1978 Steptoe – Edwards : 1ère FIV cycle naturel par ponction d’un follicule sous cœlioscopie

Thèse Marseille 1987 : IMR protocole Danatrol-HMG 467 cycles, 417 ponctions, 390 p ≥ 1 ov fécondable

264 transferts, 2,46 embryons transférés

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Taux de G+/Ponction

Comparaison Grossesse/Echec

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Ponct° Fécond Emb Transf

Grossesse

Echec

Cycle spontané

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Cycle stimulé

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

L’hyper stimulation est légitime

La ruée vers l’ovocyte : threshold hypothesis

- Suppression du pic endogène de FSH par les agonistes

- Fortes doses de FSH exogène prolongées

- Contrôle du pic LH par Agoniste ou Antagoniste

L’ère de l’HyperStimulation

l’Agoniste ROI, l’antagoniste…

Son Dauphin

Un tel recrutement autorise la sagesse

Politique de transfert et % G+ (IMR)

0

10

20

30

40

50

60

70

1998 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

1

2

3 et +

G+ / Trf 24.5 31.2 31.6 30.7 27.5 34.2 32.5

Acc gem / Acc 25.3 19.8 24.8 13.5 16.6 19.4

Emb. Transférés 2.24 2.07 1.97 1.89 1.89 1.94 1.93

Critiques

Chronophages

Agressifs : - physique

- psychologique « burden »

Néfaste ? : effet délétère dose supra-physiologique FSH/E2 (ovocyte et endomètre)

Dangereux : - à court terme : OHSS

- à moyen et long terme ?

Coûteux

Politiquement incorrect

Les alternatives pondérées ?

Cycle naturel spontané ou assisté?

HORS SUJET!

Anti aromatases?

HORS A.M.M

Anti œstrogènes?

Citrate de clomiphène…A.M.M

Clomiphene is back

Clomiphene is back

Economique

Imprévisible

Moins performant

A SUIVRE…

« If you remove all the expensive stuff

and use low-cost drugs (such as

Clomiphene) and remove juste one or

two oocytes, and only transfer one

embryo, it can be done for <US$100 »

Pearson, Nature, 2008

MILD STIMULATION

GT exogènes/GnRh antagonistes

Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29

Pour les gens pressés:

Meta analyse de Werberg

3 RCT

Femmes < 38ans, cycle rég., BMI normal

Mild : 150 UI FSH J5 + Antagonistes

Stim. Conv. : long, Agoniste 150 ou 225 UI FSH

Cumulative term live-birth rate within 12 months after

starting IVF treatment

Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29

- Mild ■

- Hyper stimulation ■

Taux de G+/embryon transféré en fonction du Nombre d’ovocytes ponctionnés

Pourcentage d’aneuploïdie et mosaïque

Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29

LES OUTILS ..

..à notre disposition

La stimulation

Le blocage

Le déclenchement

La supplémentation en LH

La stimulation

u-FSH HP: FOSTIMON ®

HMG : MENOPUR ®

rFSH : GONAL F ®, PUREGON ®

rFSH / rLH : PERGOVERIS ®

CORIFOLLITROPINE ALPHA : ELONVA ®

And the winner is…

FOSTIMON

MENOPUR

GONAL F

PUREGON

GnRh-agonist LP

Decapeptyl

Gonapeptyl

Enantone

GnRh Agoniste Court

Decapeptyl 0.1

- Long : 3mg

- Court: 0.25mg

GnRh Antagonistes

- Cetrorelix Cetrotide ®

- Ganirelix Orgalutran ®

Déclenchement

HCG

rHCG

….GnRh-a

r-hCG versus u-hCG in ART

A prospective study comparing ART outcomes after ovulation induction using patient-administered recombinant human chorionic gonadotropin (hCG) versus nurse-administered urinary hCG

Terriou P, Barry B, Chabert-Orsini V, Sitri MC, Giorgetti C and Roulier R

874 CYCLES

Study A Study B

r-hCG (250 g)

(n = 135)

u-hCG

(n = 172)

r-hCG (500 g)

(n = 278)

u-hCG

(n = 258)

Number of cycles 135 172 294 273

Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6

Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7

Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7

Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7

Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1

Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9

Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0

Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7

OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4

Study A Study B

r-hCG (250 g)

(n = 135)

u-hCG

(n = 172)

r-hCG (500 g)

(n = 278)

u-hCG

(n = 258)

Number of cycles 135 172 294 273

Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6

Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7

Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7

Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7

Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1

Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9

Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0

Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7

OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4

Study A Study B

r-hCG (250 g)

(n = 135)

u-hCG

(n = 172)

r-hCG (500 g)

(n = 278)

u-hCG

(n = 258)

Number of cycles 135 172 294 273

Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6

Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7

Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7

Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7

Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1

Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9

Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0

Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7

OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4

LH?

Déficit en LH!

Total: hypogonadisme hypogonadotrope

complet (Kallman De Morsier,

hypopituitarisme..)

Partiel, fonctionnel, iatrogène,

supposé…imaginaire….

- Agoniste super long

- Agoniste court après le « flare-up »

- Antagoniste combiné

- Antagoniste séquentiel (+++ si 3mg et J fixe)

- Mauvaise répondeuse

- LH en phase lutéale tardive

LH?

Supplémentations LH

HMG : MENOPUR ®

LH seule : LUVERIS ®

LH Combinée : PERGOVERIS ®

HCG : Gonado Endo ® (1500 UI)

Adjuvants

Acupuncture

Homéopathie

Yoga relaxation

Psychothérapie

Vitaminothérapie

Caisson hyperbare

Hormonaux (androgènes, GH, corticoïdes..)

Agonistes dopaminergiques

A randomized double blind

comparison of real and placebo

acupuncture in IVF treatment

Emily Wing Sze So and co.

Hum reprod 2009

370 patients

Placebo acupuncture was associated with

a significantly higher overall pregnancy rate

when compared with real acupuncture

Placebo acupuncture may not be inert

La patiente idéale

La patiente idéale

Jeune ≤ 35ans; ‹‹ 37ans

BMI normal

Reserve ovarienne normale

Non tabagique

Absence d’autres pathologies que

l’infertilité

Le protocole idéal ?

Presque tout !

Profilage des patientes

Marqueurs clinico-biologiques et

Échographiques (CONSORT)

Age, IMC, FSH, CFA… et l’AMH.

Pharmacogénomique.

Les patientes à mauvais

pronostic de réponse

Age ≥38ans

Altération de la réserve ovarienne

BMI sup à …..

Pelvis adhérentiel, endométriose, DES

Mauvaises répondeuses (annulation…)

Rang élevé de la tentative…

I Have a dream…

Presque rien !

? Protocole court

Programmation (COEP)

Agoniste court (Deca 0.1)

Antagoniste 0.25

Démarrage ≤ J1, J1/J2, MILD, ou

pseudo MILD

Dose ?

OMPK

Difficile Imprévisible.. OHSS

À risque : ovaires dystrophiques, CFA

élevé, BMI bas, LH tonique permanente

OHSS

Non résolue / suppression LH / GnRh-a

/ rFSH, low-dose-coasting

/ antagonistes

/ déclenchement par GnRh-a

/ MIV

Sa prévention révèle un effet pervers:

atrésie et dysmaturité folliculo-ovocytaire

OMPK

Protocole court

Déclenchement des règles (progestatifs, cycles artificiels)

FSH low dose, step up

Antagoniste combiné (LH tonique, ATCD OHSS)

séquentiel (ATCD atrésie, dysmaturité)

Biguanide?

Endométriose

Long J1

Super long

+++ si Adénomiose

si la réserve ovarienne est normale

sinon privilégier le recrutement

Les stimulations dangereuses

Ne pas stimuler en FIV? - Pas d’indication de FIV

- Kc Hormono-dépendants

- Pathologies CV (HTA, coronaires, thrombo-embolie..)

- Maladies de système et auto-immunes

- Maladies neuro-dégénératives et psychiatriques

Le médecin? Adieu Hippocrate!

Contrat Médical avec obligation de moyen ?

- 4 tentatives remboursées = Contrat médical

avec

obligation de résultat = Perversion des

comportements

Mild ou Hyperstim?

L’échec est intolérable!

pour la patiente, le couple, l’entourage (Syndrome du Forum) et l’équipe de PMA.

Bilan Echec d’Implantation de plus en plus précoce :

- Caryotypes

- Dna Fragmentation Index, FISH

- Trombophilie

- Hystéroscopie

- Biopsies de l’endomètre

- Cœlioscopies de novo ou itératives

Dérapages:

- Mild Stim conv Hyperstim

- FIV ICSI IMSI

- Augmentation du nb d’embryons transférés

- Le « Blasto-sécu »

- Empirisme: Corticothérapies, Aspirine,

Héparine.

Aspirin plus heparin or Aspirin Alone in Women with

Recurrent Miscarriage. Steph P. Kaadorp et al The

New England Journal of Medicine June 2010

Psychopathogenèse – Arrêts de travail

Nomadisme ++

Abandon de stimulation?

En cours de cycle ?

- Hyperstimulation majeure (OHSS)

- Réponses inadéquates: pauci- ou mono-

folliculaire

+++ si imprévisibles, inattendues..

Espoir de correction lors d’un cycle

ultérieur

Abandons des stimulations?

Apres combien de cycles ? A quel âge ?

- Pour la CPAM: 4 cycles 43 ans !

- Pour le praticien: choix tjrs difficile

Un élément de réponse ?

Un évènement nouveau méconnu fait réouvrir le dossier (thrombophilie, cure de synéchie,..)

Une nouvelle technique (IMSI,..)

Autres paramètres décisionnels ?

Quels sont les paramètres décisionnels pour proposer une 5ème ou 6ème tentative

Philippe Lehert

Géraldine Porcu-Buisson

Collection rétrospective

150 patientes dont les 4 tentatives ont été réalisées à l’IMR

38 variables

SPS: Succès = 1/(1+Exp-(-022-011*Age+1.287*Indic-

0.067*FSH+0.413*NebQ))

L’intérêt d’une 5° tentative existe si

SPS>2

Pour avoir un pronostic favorable, la patiente doit répondre à 3 des 4 conditions suivantes: Age< 35 Indication (tubaire, masculine endométriose) > 6 embryons S3 S4 FSH<9

La pathologie du stimulateur

Protocolite

Rectite

Protocolite Aigue ou chronique

Rectite

« je ne fais jamais.., je fais toujours.. »

Rigueur pathologique:

Stimulation in ART

ART IN STIMULATION

Remerciements:

Pauline BARRY, Jim COLL,

Marina COLOMBANI BARLESI

Géraldine PORCU BUISSON, Véronique CHABERT ORSINI

Philippe TERRIOU, Claude GIORGETTTI