STIMULATION SUR LA SYNTHESE - gynazur.eu · séquentiel (ATCD atrésie, dysmaturité) ... Rigueur...
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Bernard Félix BARRY IMR Marseille
STIMULATION SUR LA SYNTHESE
« Presque rien sur presque tout »
Jean d’Ormesson
Intérêt d’une stimulation ?
1978 Steptoe – Edwards : 1ère FIV cycle naturel par ponction d’un follicule sous cœlioscopie
Thèse Marseille 1987 : IMR protocole Danatrol-HMG 467 cycles, 417 ponctions, 390 p ≥ 1 ov fécondable
264 transferts, 2,46 embryons transférés
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10
20
30
40
50
1 2 3 4
Taux de G+/Ponction
Comparaison Grossesse/Echec
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ponct° Fécond Emb Transf
Grossesse
Echec
Cycle spontané
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Cycle stimulé
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
L’hyper stimulation est légitime
La ruée vers l’ovocyte : threshold hypothesis
- Suppression du pic endogène de FSH par les agonistes
- Fortes doses de FSH exogène prolongées
- Contrôle du pic LH par Agoniste ou Antagoniste
L’ère de l’HyperStimulation
l’Agoniste ROI, l’antagoniste…
Son Dauphin
Un tel recrutement autorise la sagesse
Politique de transfert et % G+ (IMR)
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10
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50
60
70
1998 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
1
2
3 et +
G+ / Trf 24.5 31.2 31.6 30.7 27.5 34.2 32.5
Acc gem / Acc 25.3 19.8 24.8 13.5 16.6 19.4
Emb. Transférés 2.24 2.07 1.97 1.89 1.89 1.94 1.93
Critiques
Chronophages
Agressifs : - physique
- psychologique « burden »
Néfaste ? : effet délétère dose supra-physiologique FSH/E2 (ovocyte et endomètre)
Dangereux : - à court terme : OHSS
- à moyen et long terme ?
Coûteux
Politiquement incorrect
Les alternatives pondérées ?
Cycle naturel spontané ou assisté?
HORS SUJET!
Anti aromatases?
HORS A.M.M
Anti œstrogènes?
Citrate de clomiphène…A.M.M
Clomiphene is back
Clomiphene is back
Economique
Imprévisible
Moins performant
A SUIVRE…
« If you remove all the expensive stuff
and use low-cost drugs (such as
Clomiphene) and remove juste one or
two oocytes, and only transfer one
embryo, it can be done for <US$100 »
Pearson, Nature, 2008
MILD STIMULATION
GT exogènes/GnRh antagonistes
Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29
Pour les gens pressés:
Meta analyse de Werberg
3 RCT
Femmes < 38ans, cycle rég., BMI normal
Mild : 150 UI FSH J5 + Antagonistes
Stim. Conv. : long, Agoniste 150 ou 225 UI FSH
Cumulative term live-birth rate within 12 months after
starting IVF treatment
Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29
- Mild ■
- Hyper stimulation ■
Taux de G+/embryon transféré en fonction du Nombre d’ovocytes ponctionnés
Pourcentage d’aneuploïdie et mosaïque
Verberg, M.F.G. et al. Hum Reprod Update 2009 15:13-29
LES OUTILS ..
..à notre disposition
La stimulation
Le blocage
Le déclenchement
La supplémentation en LH
La stimulation
u-FSH HP: FOSTIMON ®
HMG : MENOPUR ®
rFSH : GONAL F ®, PUREGON ®
rFSH / rLH : PERGOVERIS ®
CORIFOLLITROPINE ALPHA : ELONVA ®
And the winner is…
FOSTIMON
MENOPUR
GONAL F
PUREGON
GnRh-agonist LP
Decapeptyl
Gonapeptyl
Enantone
GnRh Agoniste Court
Decapeptyl 0.1
- Long : 3mg
- Court: 0.25mg
GnRh Antagonistes
- Cetrorelix Cetrotide ®
- Ganirelix Orgalutran ®
Déclenchement
HCG
rHCG
….GnRh-a
r-hCG versus u-hCG in ART
A prospective study comparing ART outcomes after ovulation induction using patient-administered recombinant human chorionic gonadotropin (hCG) versus nurse-administered urinary hCG
Terriou P, Barry B, Chabert-Orsini V, Sitri MC, Giorgetti C and Roulier R
874 CYCLES
Study A Study B
r-hCG (250 g)
(n = 135)
u-hCG
(n = 172)
r-hCG (500 g)
(n = 278)
u-hCG
(n = 258)
Number of cycles 135 172 294 273
Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6
Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7
Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7
Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7
Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1
Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9
Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0
Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7
OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4
Study A Study B
r-hCG (250 g)
(n = 135)
u-hCG
(n = 172)
r-hCG (500 g)
(n = 278)
u-hCG
(n = 258)
Number of cycles 135 172 294 273
Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6
Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7
Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7
Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7
Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1
Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9
Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0
Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7
OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4
Study A Study B
r-hCG (250 g)
(n = 135)
u-hCG
(n = 172)
r-hCG (500 g)
(n = 278)
u-hCG
(n = 258)
Number of cycles 135 172 294 273
Number of oocytes retrieved 11.0 ± 6.3* 9.3 ± 6.3 9.9 ± 6.9 10.4 ± 6.6
Number of mature oocytes obtained 7.6 ± 4.6* 6.4 ± 4.4 7.2 ± 5.0 7.3 ± 4.7
Maturation rate 69.2 ± 22.4 70.7 ± 22.8 73.9 ± 23.0 71.8 ± 20.7
Number of embryos obtained 5.0 ± 3.8* 4.1 ± 3.2 4.7 ± 3.7 4.7 ± 3.7
Fertilization rate 62.2 ± 28.7 63.2 ± 30.0 63.6 ± 28.5 64.0 ± 30.1
Proportion of embryos graded high quality (%)** 49.7 ± 26.8 50.6 ± 26.9 53.6 ± 25.8 48.6 ± 26.9
Number of embryos transferred 2.0 ± 1.0 2.1 ± 1.0 2.1 ± 0.9 2.0 ± 1.0
Pregnancy rate per patient with oocytes retrieved (%) 24.4 25.9 25.5 20.7
OHSS rate (severe, %) 2.2 2.9 1.7 0.4
LH?
Déficit en LH!
Total: hypogonadisme hypogonadotrope
complet (Kallman De Morsier,
hypopituitarisme..)
Partiel, fonctionnel, iatrogène,
supposé…imaginaire….
- Agoniste super long
- Agoniste court après le « flare-up »
- Antagoniste combiné
- Antagoniste séquentiel (+++ si 3mg et J fixe)
- Mauvaise répondeuse
- LH en phase lutéale tardive
LH?
Supplémentations LH
HMG : MENOPUR ®
LH seule : LUVERIS ®
LH Combinée : PERGOVERIS ®
HCG : Gonado Endo ® (1500 UI)
Adjuvants
Acupuncture
Homéopathie
Yoga relaxation
Psychothérapie
Vitaminothérapie
Caisson hyperbare
Hormonaux (androgènes, GH, corticoïdes..)
Agonistes dopaminergiques
A randomized double blind
comparison of real and placebo
acupuncture in IVF treatment
Emily Wing Sze So and co.
Hum reprod 2009
370 patients
Placebo acupuncture was associated with
a significantly higher overall pregnancy rate
when compared with real acupuncture
Placebo acupuncture may not be inert
La patiente idéale
La patiente idéale
Jeune ≤ 35ans; ‹‹ 37ans
BMI normal
Reserve ovarienne normale
Non tabagique
Absence d’autres pathologies que
l’infertilité
Le protocole idéal ?
Presque tout !
Profilage des patientes
Marqueurs clinico-biologiques et
Échographiques (CONSORT)
Age, IMC, FSH, CFA… et l’AMH.
Pharmacogénomique.
Les patientes à mauvais
pronostic de réponse
Age ≥38ans
Altération de la réserve ovarienne
BMI sup à …..
Pelvis adhérentiel, endométriose, DES
Mauvaises répondeuses (annulation…)
Rang élevé de la tentative…
I Have a dream…
Presque rien !
? Protocole court
Programmation (COEP)
Agoniste court (Deca 0.1)
Antagoniste 0.25
Démarrage ≤ J1, J1/J2, MILD, ou
pseudo MILD
Dose ?
OMPK
Difficile Imprévisible.. OHSS
À risque : ovaires dystrophiques, CFA
élevé, BMI bas, LH tonique permanente
OHSS
Non résolue / suppression LH / GnRh-a
/ rFSH, low-dose-coasting
/ antagonistes
/ déclenchement par GnRh-a
/ MIV
Sa prévention révèle un effet pervers:
atrésie et dysmaturité folliculo-ovocytaire
OMPK
Protocole court
Déclenchement des règles (progestatifs, cycles artificiels)
FSH low dose, step up
Antagoniste combiné (LH tonique, ATCD OHSS)
séquentiel (ATCD atrésie, dysmaturité)
Biguanide?
Endométriose
Long J1
Super long
+++ si Adénomiose
si la réserve ovarienne est normale
sinon privilégier le recrutement
Les stimulations dangereuses
Ne pas stimuler en FIV? - Pas d’indication de FIV
- Kc Hormono-dépendants
- Pathologies CV (HTA, coronaires, thrombo-embolie..)
- Maladies de système et auto-immunes
- Maladies neuro-dégénératives et psychiatriques
Le médecin? Adieu Hippocrate!
Contrat Médical avec obligation de moyen ?
- 4 tentatives remboursées = Contrat médical
avec
obligation de résultat = Perversion des
comportements
Mild ou Hyperstim?
L’échec est intolérable!
pour la patiente, le couple, l’entourage (Syndrome du Forum) et l’équipe de PMA.
Bilan Echec d’Implantation de plus en plus précoce :
- Caryotypes
- Dna Fragmentation Index, FISH
- Trombophilie
- Hystéroscopie
- Biopsies de l’endomètre
- Cœlioscopies de novo ou itératives
Dérapages:
- Mild Stim conv Hyperstim
- FIV ICSI IMSI
- Augmentation du nb d’embryons transférés
- Le « Blasto-sécu »
- Empirisme: Corticothérapies, Aspirine,
Héparine.
Aspirin plus heparin or Aspirin Alone in Women with
Recurrent Miscarriage. Steph P. Kaadorp et al The
New England Journal of Medicine June 2010
Psychopathogenèse – Arrêts de travail
Nomadisme ++
Abandon de stimulation?
En cours de cycle ?
- Hyperstimulation majeure (OHSS)
- Réponses inadéquates: pauci- ou mono-
folliculaire
+++ si imprévisibles, inattendues..
Espoir de correction lors d’un cycle
ultérieur
Abandons des stimulations?
Apres combien de cycles ? A quel âge ?
- Pour la CPAM: 4 cycles 43 ans !
- Pour le praticien: choix tjrs difficile
Un élément de réponse ?
Un évènement nouveau méconnu fait réouvrir le dossier (thrombophilie, cure de synéchie,..)
Une nouvelle technique (IMSI,..)
Autres paramètres décisionnels ?
Quels sont les paramètres décisionnels pour proposer une 5ème ou 6ème tentative
Philippe Lehert
Géraldine Porcu-Buisson
Collection rétrospective
150 patientes dont les 4 tentatives ont été réalisées à l’IMR
38 variables
SPS: Succès = 1/(1+Exp-(-022-011*Age+1.287*Indic-
0.067*FSH+0.413*NebQ))
L’intérêt d’une 5° tentative existe si
SPS>2
Pour avoir un pronostic favorable, la patiente doit répondre à 3 des 4 conditions suivantes: Age< 35 Indication (tubaire, masculine endométriose) > 6 embryons S3 S4 FSH<9
La pathologie du stimulateur
Protocolite
Rectite
Protocolite Aigue ou chronique
Rectite
« je ne fais jamais.., je fais toujours.. »
Rigueur pathologique:
Stimulation in ART
ART IN STIMULATION
Remerciements:
Pauline BARRY, Jim COLL,
Marina COLOMBANI BARLESI
Géraldine PORCU BUISSON, Véronique CHABERT ORSINI
Philippe TERRIOU, Claude GIORGETTTI