Psoriasis et risque cardiovasculaire ?

JP Empana, MD, PhD INSERM U970

Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris

1

Conflits intérêts

•  Pfizer: une intervention en 2012

•  Lundbeck: consulting en 2012

HETEROGENEITE

•  PSORIASIS •  Modéré / sévère •  Arthropathies •  Prévalent / incident •  Activité

•  EVENEMENT CV •  Artériel / veineux •  Incident / récurrent •  Morbidité / mortalité

3

Populations – type d’études

•  Populations •  Hospitalières (Mc

Donald NEJM 1973) •  Ambulatoires •  Quelle représentativité

•  Etudes observation •  F confusion •  Pas de conclusion

causale formelle

4

The General Practice Research Database

•  Depuis 1987 •  A visée recherche épidémiologique ++ •  Représentatif de la pop du Royaume Uni

(âge, sexe, géographie) •  9 millions de dossiers médicaux •  Audits réguliers •  Définitions standardisées des Δics

médicaux 5

Psoriasis et prévalence des facteurs de risque:

Analyse TRANSVERSALE

6

Psoriasis chronique et facteurs de risque CV

Gelfand et al. 2009

Ctrls (n=47 9317)

Mild (n=127

706)

Severe (n=3854)

Diabete % 3.25 4.36 7.06

Hyperlipémie % 3.42 4.72 6.02

HTA % 12.5 14.7 19.95

Fumeur actuel % 21.8 35.0 37.7

BMI>30 % 13.0 15.8 20.7

Dépression ?

7

Gelfand et al. 2012

Ctrls (40650)

BSA≤2% 2044 (53%)

BSA 3-10% 1377 (35%)

BSA>10% 475 (12%)

MetS % 25.9% 32% 36% 40%

OR (95% CI)

Ref 1.22 (1.11-1.35)

1.56 (1.38-1.76)

1.98 (1.62-2.43)

Sévérité du psoriasis et �syndrome métabolique

8

S El-Mongy et al. 2009

Psoriasis (n=80)

Controls (n=50)

p

Carotid IMT (mm)

0.9 ±0.2 0.7±0.1 <0.001

Carotid plaques %

27.8 14 0.07

Psoriasis (n=32)

Ctrls (n=32)

p

Calcifications % 59.4 28.1 0.015 Score calcique moyen

78 ±140 22 ±66 0.019

Athérosclérose subclinique et psoriasis

Calcifications coronaires et psoriasis

Ludwig et al. 2006 9

Psoriasis et morbi-mortalité:

Analyse PROSPECTIVE

10

Etude cohorte prospective

psoriasis

pas psoriasis

malades

non malades

malades

non malades

Mesure exposition Détermination maladie

temps

11

Pronostic CV du psoriasis SEVERE

RR

1 Gelfand Arch Dermatol 2007; 2 Mehta JIDermatol 2010; 3 Gelfand PlosOne 2008; 4 Ahlefroff PlosOne 2011; 5 Ahlefroff EHJ 2012

Figure. Adjusted Relative Risk of Myocardial Infarction in Patients With Psoriasis Based on Patient Age Adjusted relative risk is shown on a log scale.

Gelfand, J. M. et al. JAMA 2006;296:1735-1741

Copyright restrictions may apply.

13

Association + forte chez les jeunes (interaction avec l’âge) ?

•  Risque compétitif chez les + âgés •  Effet de la précocité et activité du

psoriasis ? • 

Cibler la détection des psoriasis sévères à haut risque CV chez les jeunes ?

14

Controverse récente sur psoriasis et risque CV Brauchli et al. 2009

•  1er diagnostic de psoriasis (“incident”) •  au moins 3 ans dans le système GPRD •  Mais N relativement faible •  MI: OR=1.14 (0.93-1.41) •  Mais comme Gelfand, association

significative chez les + jeunes (30-39 ans)

15

16

Place des traitements αpso �sur le risque CV?

•  Question difficile et non résolue •  Etudes observation

– Biais indication – Pas de prise en compte des mises sous

traitements au cours du suivi ? – Observance ?

•  RCT

17

Psoriasis (n=7615)

Rheumatoid arthritis (n=6707)

OR 95% IC OR 95% IC Methotrexate No Yes

Ref 0.73 0.55 – 0.98

Ref 0.83 0.71 – 0.96

Methotrexate No Low dose High dose

Ref 0.50 0.75

0.31 – 0.79 0.50 – 1.11

Ref 0.65 1.00

0.52 – 0.80 0.83 – 1.22

Without folic acid With folic acid

Ref 0.56 0.39 – 0.80

Ref 0.77 0.38 – 1.56

Prodanowich et al. 2005

Retrospective analysis of MTX with vascular events

18

Figure 1. PRISMA Flowchart of Studies Included in Meta-analysis

Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871

Copyright restrictions may apply.

19

Ryan et al. 2010

Thérapies Biologiques et evts CV

Table 1. Baseline Patient Characteristics.

Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871

Copyright restrictions may apply.

20

Figure 2. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti–IL-12/23 Agents Compared With Placebo in RCTs

Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871

Copyright restrictions may apply.

21

Figure 3. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti–TNF-α Agents Compared With Placebo in RCTs

Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871

Copyright restrictions may apply.

22

Inmplications potentielles: vers un dépistage de sujets à

haut risque CV pour le psoriasis sévère ?

23

Fraction risque attribuable du psoriasis sur le risque CV

Mehta et al. 2011

•  Tx mortalité pso sévère: 21.3/1000 (GPRD), soit environ 2.6 millions/an

•  Risque attribuable au pso sévère= 6.2 per 1000 (GPRD)

•  Soit 16 120 décès évités / an •  intérêt du screening des patients à

haut risque CV ? 24

Dongfeng et al. NEJM 2009 25

Quelles recommandations aux patients psoriasiques sévères ?

•  Recommandations hygiéno-diététiques ++ •  Validité équation Framingham ? •  Équation de risque spécifique pour les

sujets psoriasiques ? •  Quel rationel ?

– Méthotrexate à visée préventive? Statines ?

26

Directions futures

27

Mieux prendre en compte �les f. confusion

•  F confusion – F psyschosociaux, adhérence tt

•  Variations au cours du temps : – Évolution du psoriasis (mesures répétées) – Mise sous traitement

•  Suivi long terme •  N ++

28

Explorer les mécanismes �sous jacents

– Métaboliques: diabète Qureshi et al 2009

– Biomarqueurs circulants: inflammation, activation endothéliale

– Biomarqueurs imagerie – Gènes: gènes impliqués dans développement du

diabète ou métabolisme lipides (randomisation mendelienne)

29

Psoriasis=facteur de risque CV ?

Probable A démontrer Plausibilité biologique X Psoriasis précède MCV X ✓ Force association Indépendance de l’association Gradient de risque X Réplication ✓ Impact des tts sur le risque CV

✓

X ✓

X ✓

30

Merci de votre attention

31

Back-up slides

32

Psoriasis et IDM G

elfa

nd e

t al.

JAM

A 20

06

Mild psoriasis (n=127139)

Severe psoriasis (n=3837)

Psoriasis 1.54 (1.24-1.91) 7.08 (3.06-16.36)

Age /an 1.077 (1.076-1.079)

1.077 (1.076-1.078)

Age*psoriasis 0.994 (0.991-0.997)

0.97 (0.96-0.99)

Diabetes 1.61 (1.53-1.70) 1.62 (1.53-1.71)

History of MI 3.24 (3.07-3.41) 3.31 (3.13-3.51)

Hyperlipidemia 3.08 (2.93-3.23) 3.18 (3.02-3.36)

Hypertension 1.11 (1.07-1.16) 1.12 (1.07-1.17)

Male sex 2.12 (2.04-2.19) 2.14 (2.05-2.22)

Smoking 1.15 (1.10-1.20) 1.16 (1.11-1.21) 33

Psoriasis et risque absolu IDM (/1000 PA)

GPRD database Controls Mild psoriasis Severe psoriasis

3.58 per 1000PY 4.04 5.13

Age MONICA 1997-2002 Hommes Femmes

35-44 0.91 0.18 45-54 2.46 0.44 55-64 4.47 1.01 65-74 7.70 3.40

BEH

et a

l. 20

06

34 ✪ Tx standardisé MONICA mais pas GPRD !

Psoriasis et dépression

Gelfand et al. 2010

Ctrls (≈767 000)

Mild psoriasis

(n=146 042)

Severe psoriasis (n=3656)

All psoriasis

depression (/1000 PY)

17 26 32

RA/1000 PY

- 11.5 25.5 11.8

HR <40y 1.83 (1.78-1.87)

HR 40-60y

1.46 (1.44-1.49)

HR>60y 1.17 (1.14-1.20)

35

Critères de causalité •  Niveau d’association •  Indépendance de la relation E-M •  Réplication des résultats •  Plausibilité biologique •  Dose effet •  Temps: psoriasis précède CVD •  Impact du traitement du psoriasis sur

l’incidence des MCV 36

37

Gisondi et al. 2010 38

Place du psoriasis dans l’estimation du risque

CV individuel ? Probable A démontrer

Diagnostic simple ✓

Modifie la prise en charge clinique

✓

Reclassification ✓

Impact des tts sur le risque CV

✓

US Preventative Task Force for evaluating new risk factors for heart disease. Helfand et al., 2009. 39

Anti-TNF et morbidité CV dans le RA

analyse secondaire !

Dixon WG. Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 2905-2912

DMARD 2170

2983 p/années

Anti-TNF 8659

13 233 p/années

Non répondeurs

1638

Répondeurs 5877

IDM 17 63

IDM (1000 p/années)

5,9 4,8

RR ajusté aux FDR CV

1 1,44 (0,56-3,67)

IDM (1000 p/années)

3,5 9,4

RR ajusté aux FDR CV

1 0,36 (0,19-0,69)

40

Age Attributable risk per 1000

No. excess deaths

All (≥18y) 6.0 1/166 30-39 1.8 1/856 40-49 2.3 1/440 50-59 5.6 1/179 60-69 12.9 1/78 70-79 20.9 1/48 80-89 26.7 1/38

Gelfand et al. Arch Dermatol 2007

Mesure d’impact potentiel du psoriasis sur le risque CV

41

Rappel: prévalence 2-4 %

Current female

smokers

Current male

smokers

Current young

smokers

Current old

smokers

Overall 15.4% 46.3% 45.4% 30.8%

Western Europe

13.3 44.8 53.2 26.2

North America

37.6 51.1 61.4 32.4

Africa 28.9 45.0 42.6 32.7

INTERHEART Study Yusuf et al. Lancet 2006

Tabac et risque attribuable infarctus du myocarde.

42

Limites possibles du GPRD •  Sous estimation possible car 59% sous

MTX •  Confusion résiduelle

– Thérapies biologiques (1987-2002) – Dépression ?

•  Effet de l’ancienneté du psoriasis et de son activité ?

43

Objectifs

•  Quantifier le problème

•  Place du psoriasis/comorbidités/traitements

•  Quelles implications: dépistage des psoriasis (sévères) à haut risque CV ?

44

Prévalence du psoriasis •  Monde: 2-4%, soit environ 125 millions

adultes

•  Etats-Unis: étude NHANES (Kurd et al. 2008)

–  3% psoriasis diagnostiqué: 5 millions adultes –  0.4%-2.8% psoriasis non diagnostiqué

•  600 000 à 3.5 millions adultes américains

45

Résumé

•  Prévalence ++ des FDR

•  Génère l’hypothèse que population à risque CV

•  Mais limites inhérentes aux études transversales

46

Psoriasis et mortalité tte cause Age All psoriasis Mild psoriasis

(n=133568) Severe

psoriasis (n=3951)

All (≥18y) 1.0 (0.99-1.04) 1.0 (0.97-1.02) 1.5 (1.3-1.7) 35 2.5 (1.7-3.7) 45 2.2 (1.6-2.9) 55 1.9 (1.5-2.3) 65 1.6 (1.4-1.9) 75 1.4 (1.3-1.6) 85 1.3 (1.0-1.5) 95 1.1 (0.8-1.5)

Adjusted for age and sex Gelfand et al. Arch Dermatol 2007

47

Psoriasis sévère et mortalité CV

Mehta et al. 2010

RR (95% CI)

Psoriasis sévère 1.57 (1.26-1.96)

Age /an 1.10 (1.09-1.11)

Hommes vs. femmes 1.54 (1.27-1.88)

HTA 1.25 (1.01-1.53)

Hyperlipidémie 0.75 (0.42-1.34)

Diabete 2.25 (1.68-3.02)

Fumeur: actuel vs. jamais 1.33 (0.95-1.86)

*Interaction avec l’âge 48

Pronostic CV du psoriasis sévère

Mehta et al. 2010

RR (95% CI)

Mortalité toute cause 1.5 (1.3-1.7)

Mortalité CV 1.57 (1.26-1.96)

AVC 1.43 (1.10-1.87)

Evt thrombo-emboliques <50 ans >=50 ans

3.14 (1.98-4.97) 1.74 (1.32-2.28)

FA incidente <50 ans >=50 ans

2.98 (1.80–4.92) 1.29 (1.01–1.65)

*Interaction avec l’âge 49

Psoriasis et AVC

Gelfand et al. PloSone 2008

Ctrls (≈511 000)

Mild psoriasis (n=129 143)

Severe psoriasis (n=3603)

RR (95% CI) Ref 1.06 (1.01-1.11) 1.43 (1.10-1.87)

Excess no. stroke/year

- 1/4115 1/530

HTA: 1.72; Diabete: 1.60; sexe: 1.42; past stroke: 3.35

50

Psoriasis et evts thromboemboliques incidents:

étude nationale danoise

Ahlehoff et al. PloSone 2011

Ctrls (≈4 millions)

Mild psoriasis (n=35 138)

Severe psoriasis (n=3526)

<50 y Ref 1.24 (0.97-1.58)

3.14 (1.98-4.97)

≥50 y Ref 1.26 (1.13-1.42)

1.74 (1.32-2.28)

51

Psoriasis et FA incidente: �étude nationale danoise

Ahlehoff Eur Heart J 2012

Ctrls (≈4.5

millions)

Mild psoriasis (n=36 765)

Severe psoriasis (n=2793)

<50 y Ref 1.50 (1.21–1.86)

2.98 (1.80–4.92)

≥50 y Ref 1.16 (1.08–1.24)

1.29 (1.01–1.65)

52

Résumé

•  Association psoriasis sévère et morbidité-mortalité CV indépendante des FDR mesurés

•  RR ≈ 1.5

•  ++ sujets jeunes

53

54

Stratégie intervention (USA)

NCEP III JAMA 2001;285:2486-2497 55