Le NO inhalé en anesthésieLe NO inhalé en anesthésie

Dr Van Engeland Th.Dr Van Engeland Th.

Dr Gourdin MDr Gourdin M..

HistoriqueHistorique

• 1980 : relaxation vasculaire induite par Ach- Intégrité de l’endothélium- Présence d’un facteur humoral labile : EDRF

• Artérielle et veineuse

• Facteurs stimulants :Médiateurs circulants et NeuromédiateursMédiateurs circulants et NeuromédiateursAc arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch

Produits de l’aggrégation plaquettaireProduits de l’aggrégation plaquettaireAdénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates

Contraintes mécaniques endothélialesContraintes mécaniques endothéliales Qsg, viscosité, forces de cisaillement

AcCh 10-4 M- 146µl Phénylephrine 10-4 M- 100µl

Vasodilatation induite par l’AchVasodilatation induite par l’Ach

HistoriqueHistorique

• 1980 Endothelium-derived relaxing factor• 1987 NO = principal EDRF

( facteur endothélial hyperpolarisant )

• 1988 maintien TA syst avec NOi

• 1991 NOi vasodilatateur pulmonaire sélectif

• 1993 bénéfice dans ARDS ?

• 2000 FDA : NOi = Médicament dans le R/ des insuffisances respiratoires aiguës hypoxémiantes en néo-natologie

Formation du NOFormation du NO

NO SynthasesNO Synthases

• ConstitutiveConstitutive

Ca++ dpdt, calmoduline, picomoles, qq sec Neuronal NOS (nNOS or NOS1) SNC & SNP,

communication cellulaire Endothelial NOS (eNOS or NOS3) vaisseaux sanguins,

production basale de NO. • InductibleInductible

Ca++ indpdt, induite par INFγ, endotoxine, cytokines, nanomoles, qq heures ( choc septique )

Inducible NOS (iNOS or NOS2) Macrophages, PMN pour défence immunitaire.

Formation du NOFormation du NOMédiateurs circulants et Neuromédiateurs

Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch. Contraintes mécaniques endothéliales

Qsg, viscosité, forces de cisaillement

Produits de l’aggrégation plaquettaire

Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates

Mode d’action NOMode d’action NO

Sildenafil (Viagra®)

Vardenafil (Levitra®)

Tadalafil ( Cialis® )

Donneurs de NOnitroprussiate,…

Le NO inhaléLe NO inhalé

• NO = gaz polluant pouvant être administré par voie inhalatoire en anesthésie-réanimation médicament

• Inodore, incolore, peu hydrosoluble, très liposoluble.• Composé instable ( e- non apparié )• A T° ambiante :

2 NO + O2 2 NO2

Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]²

• NO = polluant 10-500 ppb atm ( ppm = partie par million )1,5 ppm si traffic, 1000 ppm fumée tabac

Le NO inhaléLe NO inhalé

NitrosylHb

Nitrosothiols

Devenir du NOiDevenir du NOi

MetHb

Nitrates

URINES70% NO

48h

(b) In the partially deoxygenated red cell some NO of nitrosyl(heme)hemoglobin will react with oxygen or with oxyhemoglobin to form nitrate and methemoglobin.

Spécificité pulmonaire ?Spécificité pulmonaire ?NO binds to deoxyheme groups of hb to form nitrosyl(heme)hemoglobin (FeII-NO) and possibly with oxyhemoglobin ß-globin cysteine-93 to form S-nitrosohemoglobin (ß-cys93-S-NO).

(c) When hemoglobin saturation and tissue pO2 are very low,

these reactions are significantly reduced and NO release from the red cell becomes possible.

Le NO inhaléLe NO inhalé

• Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire RVP

• Pas d’effet systémique

• Effet artériel et veineux

• Effet proportionnel au niveau initial des RVP

• Effet dose-dépendant, rapide, puissant ( 1 5-10 ppm )

• Améliore oxygénation par redistribution du flux sanguin vers les zones ventilées oxygénation

• Inactivé dans le sang

• Immédiatement réversible à l’arrêt de l’inhalation

Effets cardiovasculaires du NOiEffets cardiovasculaires du NOi

• Vasodilatation pulmonaire sélective localisée aux territoires ventilés RVP PAP postcharge VD

• Pas de modification du DC• Effet proportionnel au niveau initial des RVP• Risque d’OAP si défaillance gauche ou

biventriculaireQ sg pulm PTDVG OAP

NB : NO endogène = effet inotrope - ( >< NOi inactivé )

Effets cardiovasculaires du NOiEffets cardiovasculaires du NOi

Autres effets du NOAutres effets du NO

Adhésion – activation - aggrégation plaquettaire cGMP Influx entrant de Ca++ induit par thrombine

liaison Fib-GPIIb/IIIa temps de saignement chez le sujet sain ( pas ARDS )

• Système immunitaire – Inflammation – Infectioncellules inflammatoires produisent du NO en réponse à l’endotoxine et cytokines adhésion leucocytes paroi vasculaire, action cytotoxique propre

• Effet oxydant et antioxydantagent réducteur ( ROS leucocytaires ) >< action cytotoxique ( NO2)Résultante = effet protecteur

Autres effets du NOAutres effets du NO

• Surfactant : RNS – protéines

• Bronchodilatation : S-nitrosothiolsExpérimentation animale

IndicationsIndications

• Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né• Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales• Support en chirurgie cardiovasculaireSupport en chirurgie cardiovasculaire• Transplantation cardiaque/ pulmonaireTransplantation cardiaque/ pulmonaire• ARDSARDS• Anémie à cellules falciformesAnémie à cellules falciformes• BPCOBPCO

IndicationsIndications

• Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né = seule indication prouvée ( FDA, 2000)

Persistance de RAP à la naissance hypoperfusion pulm

+ shunt D-G ( FOP, CA )

PAPm > PA syst postcharge VD défaillance cardio-circulatoire

Maladie des membranes hyalines, Inhalation liquide méco, Sepsis néonat, hypoplasie pulm, idiopathique

NOi shunt, recours à ECMO

IndicationsIndications

• Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales

CIV-CAV-TAC-RVPA-RM- Cardiomyopathies,…

HTAP très fréquente après cure chirurgicale.

Poussées aiguës HTAP postop mortalité 50%

NO = seul agent thérapeutique

Si HTAP préexistante : test diagnostic réversibilité vs fixée

IndicationsIndications

• Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaqueNO = support dans R/ des dysfonctions cardiaques droitesCEC : libération de médiateurs ( cytokines, fraction du C3,…)

perméabilité alvéolo-capillaire H2O intrapulmonaire Protamine – héparine thromboxane endo Hypoxie – Hypercapnie µemboles – aggrégats plaquettaires

HTAP + CEC = PAPmNO 20% PAPm après RVMVasodilatation pulm sélective pas PA sys pas perf coronaire du VD

IndicationsIndications

• Transplantation cardiaqueTransplantation cardiaqueInsuffisance card G HTAP avec VD hypertrophiqueGreffon ( prélèvement, ischémie-reperfusion ) avec VD non adapté +

CECRisque de décomp card droite.NO levée du barrage pulmonaire

• Transplantation pulmonaireTransplantation pulmonaireSyndrome de reperfusion oed pulm HTAP défaillance VDNO endogène est diminué après transplantation NOi = support ( Effet prophylactique ? )Utile lors du clampage de l’APAmélioration en terme d’oxygénation et de PAPPas d’effet en terme d’extubation, % ECMO, mortalitéTest diagnostic

IndicationsIndications

• Acute lung injury – ARDSAcute lung injury – ARDS oxygénation (PaO2, PaO2 /FiO2 ) – ( HTAP )

Amélioration clinique mais pas sur le outcome ( durée de ventilation, mortalité,…)

Répondeurs : 20 % de PaO2 = 60% ( 40 % si choc septique associé ).

10 % de PAP, 15 % FiO2.

Variabilité interindividuelle, recrutement alvéolaire ! RVP d’autant plus marqué qu’elles sont au départ Oxygénation corrélée au niveau initial des RVPVasodil art & veineuseveineuse Pcap filtration transvasculaire d’albumine

œdème alvéolaire & améliore fonction VD

IndicationsIndications

• Anémie falciformeAnémie falciformeinflammation diffuse + ischémie – reperfusion par occlusions µvasc ( thromboses vasc pulm)

• BPCOBPCO 40% BPCO = HTAPO2 survie, sans effets hémodynamiquesNOi HTAP MAIS Hypoxie au repos ( >< effort )

CytotoxicitéCytotoxicité

• Toxicité aiguë : MetHb• Toxicité indirecte : NO – Reactive Nitrogen Species

• Etats d’oxydation des oxydes d’azote :Anion nitroxyl (NO-), myorelaxant.

NO radicalaire, biologiquement actif

Cation nitrosonium (NO+), nitrosant et mutagène.

Nitrites (NO2-) mutagène

Nitrates (NO3-)

Le NO inhaléLe NO inhalé

NO – reactive nitrogen speciesNO – reactive nitrogen species

Cytotoxicité - InflammationCytotoxicité - Inflammation

• Toxicité du NOToxicité du NO22

Perméabilité alvéolocapillaire – oedème

Hyperéactivité bronchique – bronchospasme Phagocytose des macrophages

Susceptibilité aux infections virales FiMax 0,5 ppm

2 NO + O2 2 NO2

Selon : [NO2] = k.t.[FiO2].[NO]²

Modalités d’administrationModalités d’administration

• Voie d’administration – monitoringVoie d’administration – monitoringVentilation mécanique – masque facial – canule nasale

Branche inspiratoire vs amont respi ( stable mais ! NO2 )

Synchronisé vs continu ( bolus )

Analyseurs : électrochimiques vs chimiluminescence

Modalités d’administrationModalités d’administration

• Relation dose – réponseRelation dose – réponseEffet max sur oxygénation et PAP entre 2 –10 ppm.

Souvent PaO2 significative sans PAP.

Variabilité interindividuelle, temporelle

! Recrutement Alvéolaire

Courbes modifiées dans le choc septique

80% de l’ PaO2 pour doses < 10 ppm

Max 15 ppm pour FiO2 50% car risque NO2

Modalités d’administrationModalités d’administration

• RecommandationsRecommandationsAdministration séquentielle synchronisée au respi

Mesures NO et NO2 via chimiluminescence ou électrochimie

Dosages MetHb 4h après introduction puis 12-24h

! Nouveaux-nés, déficit en MetHb réductase

Doses max 20 ppm

FiO2 plus basse possible ( NO2 )

Sevrage progressif >< effet rebond

ConclusionsConclusions

Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire sans effet sur circulation systémique.

Rapide, puissant, inactivation immédiate par Hb

Effet spectaculaire sur oxygénation et pressions pulmonaires

Max 20 ppm, si pas de réponse : Recrutement alvéolaire.

Seules indications reconnues : Hypoxémie réfractaire du nouveau-né et poussées HTAP cardiopathies congénitales

Support dysfonctions cardiaques droites ( CEC )

!!CI si défaillance cardiaque gauche

Modalité d’administration – Monitoring – Toxicité?