Le CRF : optimisation du recueil de données · 2019. 11. 18. · l’analyse des résultats Chaque...

Estelle MARCAULT 15/11/2019 URC PARIS NORD VAL DE SEINE

Le CRF : optimisation du recueil de données (création du CRF, remplissage, queries, les différents types de CRF…)

DU Infirmier TEC de recherche clinique

Définition d’un CRF

CRF (Case Report Form) :

Document, quel que soit son support, destiné à recueillirtoutes les informations requises par le protocoleconcernant chaque personne qui se prête à la recherchebiomédicale et devant être transmises au promoteur.(cf.BPC)

Objectif : Obtenir des données utilisables pour répondre aux questions du protocole

15/11/2019 URC PNVS_DU IRC et TEC_cours CRF

Optimisation du recueil des données

• Une bonne conception du CRF =

• une bonne compréhension par la personne qui collige les données

• un remplissage facile / instinctif

1- Pas de contrainte particulière

2- Un taux de donnée manquante est communément accepté (ex :

5%) 3- Toutes les informations doivent être recueillies

� Quelles sont les données à recueillir au moyen du CRF ? Pourquoi ?

1 Les informations que l’investigateur pense nécessaires (sans rapport auprotocole)

2Seulement les informations contenues et demandées dans le protocole

3 Les informations du protocole et toute donnée complémentairedemandée par l’investigateur après acceptation du protocole : touteinformation est bonne à prendre et pourra servir à l’analyse

� Quel niveau de remplissage des données est demandé ? Pourquoi ?

15/11/2019URC PNVS_DU IRC et TEC_cours

1- Pas de contrainte particulière

2- Un taux de donnée manquante est communément accepté (ex : 5%)

3- Toutes les informations doivent être recueillies

� Quelles sont les données à recueillir au moyen du CRF ? Pourquoi ?

1Les informations que l’investigateur pense nécessaires (sans rapport au protocole)

2Seulement les informations contenues et demandées dans le protocole

3Les informations du protocole et toute donnée complémentaire demandée par l’investigateur après acceptation du protocole : toute information est bonne à prendre et pourra servir à l’analyse

� Quel niveau de remplissage des données est demandé ?

Conception d’un CRF

� 1 ou plusieurs cahiers d’observation par patient inclus

� La même trame de cahier doit être utilisée pour tous lespatients, celle-ci doit être identifiée par une date et un n°de version

� Remplissage des données par l’investigateur ou sonreprésentant autorisé

Les règles absolues de l’élaboration d’un

cahier d’observation d’une étude

� Le CRF doit être le miroir du protocole

� Les critères d’inclusion et de non inclusion doivent être identiques à ceux du protocole

� Vérifier que les variables du CRF sont en adéquation avec celles du protocole

� Les critères de jugement principal et secondaires doivent êtres clairement formulés

� Si critère de jugement principal = nb de jours vivants sans antibiotique (sur 28j)

� Il faudra chaque jour recueillir :

� statut vital (vivant/décédé)

� prise d’antibiotique (OUI/NON)8

� Vérifier l’intitulé et le format des variables qui doivent permettre de répondre aux objectifs

� Exemples : délais d’évènements, ou mesures répétées

� Prévoir un formulaire d’EIG / Déclaration de grossesse

� Prévoir un bilan de fin d’étude

� Prévoir une validation des données par l’investigateur à chaque visite ou une attestation à la fin du CRF papier

� Ni trop, ni trop peu : se limiter aux informations nécessaires à l’analyse des résultats� Chaque variable doit être remplie : Attention aux nombres de variables

à recueillir

� Données manquantes = queries (temps TEC/ARC ++++)

� Respecter l’ordre logique dans lequel les données sont obtenues au cours du suivi des personnes

� Inclusion puis V1, V2...

� Ou Faire des modules par thèmatiques

� regrouper les informations relatives au même domaine : Biologie, signes vitaux

� Regrouper par intervenants : Clinicien, psychologues....

Conception du CRF: Conseils

d’élaboration

� Solliciter tous les intervenants

� Avoir l’esprit critique

� Vérifier la disponibilité des données (attention aux différences de pratiques)

� Ex: CRP seulement dans quelques laboratoires, unités...

� Être claire et précis

� Les questions doivent être comprises sans efforts et sans ambiguïté

� Eviter les questions négatives :

� Le prélèvement n’a-t-il pas été effectué ?

Conception du CRF: Conseils

d’élaboration

� Éviter les abréviations, les sigles ainsi que les répétitions

� Adapter le temps de recueil des informations au type d’étude

� Ne pas hésiter à mettre les définitions ou des aides en regard des questions

� Exemple : Nombre de paquets-années

Conseil d’élaboration : Types de

questions

� Choisir le format le plus adapté à la réponse attendue

� Question ouverte

� Question fermée / semi-ouverte

� Question dichotomique

� Format numérique

� Format Date / Heure

� Cas des questions ouvertes

� "Quels sont les effets indésirables observés ?

� Réponse en texte libre À ÉVITER AU MAXIMUM !

� Utilisation difficile

� Saisie, Analyse, Contrôle, Codage…

� Risque d’oubli

questions

� Boutons radios (questions fermées) ou liste déroulante :

� Oui / Non

� Fait / Non fait

� Positif / Négatif

� Masculin / Féminin

� Une 3ème réponse peut être envisagée :

� NA : non applicable : exemple :Test de grossesse pour leshommes

� ND : non disponible

� Mais éviter NSP : Ne sait pas !

questions

� Cases à choix multiples en précisant le nombre de réponses possibles

� Mais privilégier le choix unique avec O/N en face de chaqueitem

� Texte libre, de type "Si autre, préciser :

� " À ÉVITER SI POSSIBLE !

Conseil d’élaboration : Format des

variables

� Pour les réponses, prévoir des cases ouvertes, avec un seulcaractère (lettres ou chiffres) par case

� Date/Heure : choisir le format adapté JJ/MM/AAAA ou MM/AAAA / 12 heures ou 24 heures, par exemple :

� Date de la visite : | _| _| / | _| | / | _| | _| _| (JJ/MM/AAAA)

� Heure : | _| | h | _| | min

� Date de naissance : | | _| / | | _| _| | (MM/AAAA)

� Données numériques (entières ou décimales) : l’unité demesure, les normes de laboratoire ou de la pathologie, parexemple :

� Glycémie à jeun : |__|__| , |__| g/l ou mmol/l

Etapes clés

� Préparation de la maquette/ Listing des données

� Validation du CRF

Préparation de la maquette / Listing des

données

� Qui ?

� Investigateur, Statisticien, CP, ARC, Data Manager

� Quand ?

� Dès la finalisation du protocole

� Quoi ?

� Listing des variables et/ou draft du CRF

� Le plus précis possible

Impliquer le Statisticien & data manager dès la conception

Circuit de validation

� Avant son utilisation, il est nécessaire de faire relire le CRF à plusieurs personnes différentes

� Utiliser l’application "suivi des modifications" dans Word

� Faire des tests de remplissage à blanc avec des données fictives ou réelles pour vérifier :

� Que toutes les questions sont claires

� Que le CRF est facile à remplir (un CRF bien présenté incite à un remplissage plus soigneux)

� La présence de questions redondantes

� Vérifier que les informations requises par le protocole figurent dans la version finale du CRF

Les différents types de

� CRF papier

� e-CRF

Le CRF papier

� De moins en moins utilisé

� Document à imprimer en dupliqué (un exemplaire promoteurà déliasser et un exemplaire investigateur destiné à rester sursite)

� Pochette au début du CRF pouvant contenir la noted’information et formulaire de consentement + la fiche decoordonnées, les échelles d’évaluation, les questionnairespatients, carnet rendez vous patient...

Le CRF papier

� Sur chaque page du CRF doivent figurer : l’identification dupatient, le nom de l’étude et le nom ou le numéro de la visite =le bandeau

� Nécessaire pour la saisie mais Contraintes pour lesinvestigateurs et les TECs

� Numéroter les pages

� Prévoir un intercalaire pour chaque visite ou chaque partie : Visite d’inclusion, Visite de suivi à 3 mois... Bilan de fin d’étude, Attestation investigateur, EI/EIG

� Bien soigner la présentation

Prévoir des intercalaires

Diabète gestationnel : � oui � non

si oui, traitement du diabète gestationnel : � oui � non

si oui : � régime� insulinothérapie

� Exemple 1 : question conditionnelle

Diabète gestationnel : � oui � non

si oui, traitement du diabète gestationnel : � oui � non

si oui : � régime � insulinothérapie

Le CRF papier : Format des questions

Manifestation(s) allergique(s):

� fièvre

� prurit

� urticaire

� éosinophilie

� leucopénie

� autre

� Exemple 2 : question à choix multiple

Manifestation(s) allergique(s) :

� oui � non

� si oui,

fièvre � oui � non

prurit � oui � non

urticaire � oui � non

éosinophilie � oui � non

leucopénie � oui � non

autre � oui � non

� si autre,préciser

� Proposer des cases à cocher plutôt qu’un pré-codage numérique

� ex : 1 = masculin, 2 = féminin, car à recopier, c’est source d’erreur et fastidieux

� Eviter les items à rayer / à entourer

Plan type du CRF papier

� S’aider d’un plan type de cahier d’observation à adapter pour l’étude

� Page de Garde

� La mention CRF doit figurer dans la page de garde

� Titre de l’étude

� Code projet

� Identifications (adresse, fax, tel, mail)

� Promoteur (avec son logo)

� Investigateur Coordonnateur

� Chef de Projet

� ARC

� N°du patient

� N°du centre

Ne pas oublier d’identifier la tranche lorsque c’est un classeur !

15/11/2019 URC PNVS_DU IRC et TEC_cours CRF 27

Calendrier de suivi29

� Permet de suivre le déroulement chronologique del’étude

Plan type du CRF papier

� Réalisation des différentes sections

� Notice d’information +/- formulaire de consentement

� Pré-inclusion/Inclusion :� Critères d’inclusion et de non inclusion

� Données démographie

� Bilan initial (examens cliniques, (micro)biologiques, radiologiques à J0 …)

� Visites de suivi� Examens cliniques, biologiques, microbiologiques, radiologiques, évaluation de la douleur,

questionnaires qualité de vie, tests ...

� Antécédents

� Traitements associées

� Évaluation de l’efficacité : données cliniques et para cliniques (examens biologiques, ECG …)

� Évaluation de la tolérance : données cliniques et para cliniques

� EI

� EIG

� Traitements concomitants

� Bilan de fin d’étude

� Attestation investigateur15/11/2019

URC PNVS_DU IRC et TEC_cours CRF

CRF Papier : Avantages

� Facilité d’utilisation par l’investigateur : Disponible pour un remplissage en parallèle de la consultation ou au lit du malade

� Pochette contenant la note d’information et formulaire de consentements + questionnaires...

� Pas besoin d’ordinateur et de connexion Internet

� Plus rapide pour les études simples, avec peu de centres et peu de patients à inclure

CRF Papier : Inconvénients

� Logistique lourde� Beaucoup de papier� Besoin de réimprimer le document lorsqu’il y a des modifications,� cout +++ (réimpression + temps ARC)

� Procédure de remplissage du cahier contraignante

� Beaucoup de données erronées� Les corrections se font directement sur le CRF par l’investigateur ou par

la personne mandatée par l’investigateur. Chaque erreur doit êtrebarrée d’un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée etdatée

� Beaucoup d’aller retour pour les demandes de correction (queries)

� Mauvaise visibilité de l’avancement de l’étude , suivi difficile� Pas connaissance des inclusions en temps réel : Fax

� Déplacements fréquents des ARC� Pas de possibilité de savoir en amont si les CRFs sont bien complétés

avant le monitoring� Contrôle de cohérence à réaliser lors du monitoring� Besoin de déliasser les pages (temps +++), oubli, perte

CRF Papier : Inconvénients

� Double saisie des données pour disposer de données et avant traitement statistique de la base

� Suivi des modifications complexes

� Les queries ne sont pas intégrées dans le CRF mais dansun document annexe

� Si plusieurs versions du CRF certaines queries sont transmises mais non applicable

� Documentation volumineuse� Stockage des CRFs sur sites et archivage des feuilles déliassés

E-CRF : Cas de Cleanweb

� Cahier d’observation de données électronique est un systèmede collecte et de monitoring partiel des données d’étudescliniques, via le réseau internet, selon un protocole detransfert sécurisé (cryptage, code d’accès...)

� Accessible à partir de n’importe quel poste informatiquedisposant d’une connexion internet

� Connexion via un identifiant et un mot de passe personnel

� Données à recueillir

- parties clés (modules), organisation et sous-parties (CJ principal et secondaires)

� Qui fait quoi et quand ?

- profil (s) : visibilité des modules, droitsd’écriture/lecture

Quelques pistes pour concevoir l’e-

Organisation type de l’ e-

� Inclusion

- données démographiques

- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de noninclusion

� Inclusion

� Randomisation

- bras de randomisation� tenir compte des spécificités de la randomisation

(fenêtre de randomisation, profil, aveugle et durée de l’aveugle…)

- droits de randomisation microbiologiste

- masqué 24h vis-à-vis au réanimateur

� Inclusion

� Randomisation

Recueil des données (CJ principal et secondaires)

� Données à l’inclusion

� Suivi

� Inclusion

� Randomisation

� Suivi

Conception d’une-CRF

CRF� Inclusion

� Randomisation

� Suivi

� Autres modules (si applicable) : EIG, traitements concomitants/complications 48

1ère étape la maquette de

l’e-CRF

� Outil de communication : entre l’ARC, l’investigateur coordonnateur, méthodologiste, statisticien, le data manager et le bio-informaticien qui va programmer l’ e-CRF

� Fichier Word modèle :

1 style de police = 1 niveau1 style de puce = 1 choix de réponse (simple ou multiple)ajout de contraintes (affichage conditionnel, bornes des valeurs)� Adaptation possible de la maquette selon les spécificités de

l’étude� Visualisation de l’e-CRF avec le volet de navigation dans Word

1 style de police = 1niveau

Cleanweb maquette

module

formulaire

onglet

1 style de puce = 1 choix de réponse

E-CRF : Les

avantages

� Facilitation de la vue d'ensemble d'une recherche, de son état d'avancement

� Visualisation en temps réel de certaines données descriptives (courbes d'inclusion, statistiques sur les EIG utiles à la Pharmacovigilance…)

� Tableaux de bord

� Requêtes

� Alertes e-mails

E-CRF : Les avantages

� Amélioration de la qualité des donnéesrecueillies

� Formatage précis

� Affichage dynamique

� Contrôles de cohérence immédiats

� Thesaurus…

� Facilitation du travail des Investigateurs et TEC

� Automatisation de certaines tâches

� Assistants de saisie

� Calculs automatiques

� Outils de vérification automatique

� Possibilité de rentrer une seule fois une donnée même lorsqu'elle est nécessaire à plusieurs endroits

� Cout inférieur au papier

� Possibilité de moduler l'accès aux données en fonction des utilisateurs

� Investigateur, TEC, Chef de Projets, ARC, Biologiste...

� De manière sécurisée (identifiant et mot de passe)

� Possibilité de modifier le cahier en cours d'essai

� Ne pas en abuser !

� Toujours en relation avec le protocole !

� Tout n'est pas forcément possible

� Audit-trail pour améliorer la traçabilité

� Archivage électronique beaucoup moins volumineux que le papier

� Réduction du temps entre la fin de la recherche et l'analyse

� Randomisation en ligne

� Gestion plus aisée des Produits pour Essais Cliniques (ou UT, pour Unités de Traitement)

� Courbes de consommation

� Systèmes d'alertes automatiques en cas de péremption

� Demandes de réapprovisionnements automatiques…

� Possibilité de recueil de données par les patients eux-mêmes pour les questionnaires

� Gestion multilingue (on peut réaliser une même étude simultanément en français et anglais)

� Impression de documents (tels que des ordonnances),pré-remplis avec des données de l'eCRF

E-CRF : Les

inconvénients

� Formation des utilisateurs

� Problèmes de connexion

� Droits d'installation réduits (pour les logiciels qui s'installent sur le poste)

� Non-adéquation avec la typologie de l'étude (Urgences...)

� Ordinateur non accessible le jour de la visite

� Bugs logiciel

A retenir

� Parallèle à maintenir entre le protocole et le CRF

� Pas de surenchère sur le nombre de données à recueillir

�La qualité de l’analyse statistique dépendra

de la qualité des données recueillies

Le carnet Patient : exemples

Le carnet Patient

Fin du monitoring

Saisie des données Data management

Analyse Statistique

Préparation de l’archivage

réglementaire

Publication

Archivage officiel

promoteur

Clôture des

centres

ARC - ARC Manager–

Chef de projet - URC ARC – ARC Manager –

Chef de projet URC et DRCI –Méthodologiste - Investigateur

coordonnateur

Queries

Data manager

Statisticien –Méthodologiste –

Investigateur coordonnateur

TEC - Investigateur

Gel debase &Blindreview

Le cycle de fin de

recherche

Fin du monitoring

Saisie des données Data management

Queries

Data manager

ARC – ARC Manager –Chef de projet URC

TEC - Investigateur

La gestion desqueries

Définition

Datamanagement : terme désignant l’ensemble des processus qui permettent la production d’une base de données informatique fiable, cohérente, exploitable par les statisticiens, afin de répondre aux objectifs de l'étude

�Il s’agit des données cliniques des sujets, mais aussi des méta-données qui leur sont liées, c’est à-dire les données qui les décrivent (taille des champs, bornes), l’Audit-trail, les queries... Le Data Manager met en place les bases de données des essais cliniques et en assure la cohérence

�CRF annoté : Document indiquant les différentes consignes (format desdonnées, contrôles des données, valeurs aberrantes, contrôle decohérences, bornes, contraintes, messages...) à mettre en place afin deréaliser la base de données

�Dictionnaire de données :première étape de la conception d’un masquede saisie, on y définit les variables de l’étude utilisées dans la BDD

CRF annoté

Définition : Queries

7010/12/201

� Queries : C’est une requête qui permet de vérifier et validerles données pour avoir une base sans incohérences et laplus complète possible.

� Elles peuvent émaner du data manager ou directement de l’ARC

� Un des rôles du data manager est de vérifier et de valider les données saisies.

Différentes «queries»

� ARC :

� Il est responsable de la validité des donnéesrapportées sur le CRF par rapport aux documentssources

� Il peut émettre des queries lorsqu’il s’aperçoit quedes erreurs récurrentes sont faites sur les CRFs. Ace moment là il émet des queries sur les CRFspapier (post it) ou via l’e-CRF (post-it ou queries)

� Data Manager :

� Responsable des données recueillies

� Rédige un plan de validation des données

� Gestionnaire de la base de données

� Assure la qualité des données stockées

�Il doit remettre au statisticien une base propre et dequalité

� Queries :

� Données manquantes

� Données incohérentes

� Contrôle des données saisies

� Erreur de programmation

� Les demandes de corrections passent parl’ARC� 1er tri pour ne conserver que les « vraies » queries

Comment répondre à une « query »

� L’ARC remplit le document de demande de corrections :

� le fait remplir par l’investigateur lors de la visite de monitoring suivante ou la visite de clôture

� l’envoie par mail à l’investigateur et suit le délai de réponse

Dans tous les cas, les queries doivent être tracées

sur papier ou via l’audit trail

Document remplir lors d’une demande

de « queries »

Base de données

� La base de données doit être conforme au CRF

� Toutes les modifications apportées doivent être documentées(tracées) � Fichier de queries signés par l’investigateur dans le casd’un CRF papier et Audit Trail dans l’e-CRF

� La base est gelée quand toutes les données ont été saisies et qu’il n’ya plus de queries

� corrections intégrées dans la BDD, contrôle de cohérence pasd’anomalies, codification validée, consolidation avec lapharmacovigilance, réunion de blind-review, plan d’analysestatistique validé

� Après le gel de la base, l’aveugle est levé le cas échéant et l’analysestatistique peut commencer

Conclusion

CRF bien pensé

CRF bien complété

étude bien menée !

Le CRF : optimisation du recueil de données · 2019. 11. 18. · l’analyse des résultats Chaque...

Documents

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