Post on 09-Jul-2018
FiFiFiFièèèèvre mvre mvre mvre mééééditerranditerranditerranditerranééééenne enne enne enne familialefamilialefamilialefamiliale
ActualitActualitActualitActualitééééssss
Pr Isabelle KonPr Isabelle KonPr Isabelle KonPr Isabelle Konéééé----PautPautPautPaut
Centre de REférence des Maladies Auto-Inflammatoires
Service de Pédiatrie générale
Rhumatologie pédiatrique
CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
http://asso.orpha.net/CEREMAI/index.html
Un nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau concept
Des maladies Des maladies Des maladies Des maladies «««« autoautoautoauto »»»»----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires
• Une prédisposition génétique à produire de l’inflammation sans raison apparente
• Des manifestations intermittentes, se ressemblant entre les différentes maladies
• Un même circuit de déclenchement de l’inflammation semble impliqué à des étapes différentes
• Met en jeu les monocytes et les leucocytes
• Pas d’auto-anticorps (immunité innée)
Les maladies Les maladies Les maladies Les maladies autoautoautoauto----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires
• Début dans l’enfance
• Manifestations inflammatoires, articulaires, digestives et cutanées
• Les tissus touchés sont infiltrés de globules blancs [polynucléaires neutrophiles]
• Crises « limitées »
• Histoire familiale
• Evolution possible vers l’amylose
Inflammation détectable dans le sang
pendant les crises
Molecules recognized :
Pathogen- and Damage Associated Molecular Patterns
(PAMPs and DAMPs)
First line of defense
Innate immunity Acquired immunity
AutoAuto--Inflammatory diseasesInflammatory diseasesImmune systemImmune system
Action after 3 daysImmediate response
Specific - AntigenNon-specific
by Pattern Recognition Receptors (PRRs)
In macrophages, neutrophils and dendritic cells
PAMPs
PRRs
IL-1ββββ
IL-1βInflammation
Fever
AutoAuto--Inflammatory Inflammatory diseasesdiseasesImmune systemImmune system
Innate immunity(eg :LPS (bacteria)
NLR
Caspase-1
InflammasomeNF- κB
Pro-IL-1β
Acquired immunity
Macrophages
TLR
TLR : Toll-like receptor
NLR : NOD-like receptor
DAMPs(eg : ATP
NodNodNodNod----Like Like Like Like ReceptorsReceptorsReceptorsReceptors
NLR FAMILY
NOD 5 types
NALPs 14 types
IPAF IL1-β converting
enzyme protease
activating factor
NAIPS Neuronal apoptosis
inhibiting factor
CIITAMHC classII
transactivator
N terminal
Activation de lActivation de lActivation de lActivation de l’’’’inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3
Fonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de l’’’’interleukineinterleukineinterleukineinterleukine----1111
• Médiateur puissant de l’inflammation
• Produit surtout dans les monocytes
– Réponse de phase aiguë
• Fièvre, hypotension, sécrétion d’ACTH, production d’IL-6
• Synthèse hépatique de CRP et de protéine SAA
• Inflammation aiguë Infiltration de neutrophiles et de macrophages dans les tissus
Les syndromes CAPS
• Un spectre clinique de gravité croissante
– Urticaire familiale au froid
– Syndrome de Mückle et Wells
– Syndrome CINCA/NOMID
Syndromes liés au déficit en Cryopyrine
CIAS1, NALP3, NLR3
Signes neurologiques des CAPS
• Céphalées
• Surdité de perception
• Méningite aseptique
• Œdème papillaire, névrite optique
• Retard psychomoteur
Autres?
SMW, CINCA
CINCA
SMW-CINCA/Anakinra
•Hawkins P et al: Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.
•Kicker P et al, abstract ACR, Boston 2007
•Kuemmele-Deschner B et al, ACR abstract, Boston 2007
•Gattorno et al: Arthritis Rheum 2007
Petites séries de patients, Anakinra: 1-2mg/kg/j
Efficacité spectaculaire sur les signes cliniques y
compris les atteintes articulaires du CINCA
Arrêt de la perte auditive (1 cas de régression totale),
régression d’amylose
Efficacité biologique: CRP, SAA, VS
Amélioration de la qualité de vie (PEDsQoL)
Diminution nette de la sécrétion d’IL-1β induite par le
LPS dans les cellules des patients
Rilonacept/ CAPS
• 44 patients inclus, Rilonacept [IL-1 Trap]
160mg/semaine, 24 semaines double
aveugle puis ouverte suivi 24 semaines
• Efficacité soutenue, clinique et biologique
• Douleur injection, infections respiratoires
• Un DC par méningite à pneumocoque
H Hoffmann, abstract ACR, Boston 2007, Rome 2008
Agrément obtenu par la FDA pour le traitement des CAPS
FromFromFromFrom innateinnateinnateinnate to adaptative to adaptative to adaptative to adaptative immunityimmunityimmunityimmunity
Inflammatory cytokines
TLRs INFγ
IL-4
TL
TH1
TH2
Innate immunity Acquired immunity
Antigen
presentation
Dendritic cell
Phagocytose
Mc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFPlosPlosPlosPlos Med 2006Med 2006Med 2006Med 2006
La FiLa FiLa FiLa Fièèèèvre Mvre Mvre Mvre Mééééditerranditerranditerranditerranééééenne familiale enne familiale enne familiale enne familiale [FMF][FMF][FMF][FMF]
Un peu d’histoire…..
• Apparue depuis plus de 2000 ans … et probablement
aux temps prébibliques
• Une description précise…Siegal 1945 (sérosite
héréditaire, épanalepsie)
• Une maladie héréditaire….Mamou, Cattan, Benhamou
• Un traitement……Goldfinger
• Un gène………2 consortiums
• Une nouvelle protéine au cœur de l’inflammation et de
l’apoptose…..La pyrine
La FMF au Japon!
Clinical study of 7 cases of familial Mediterranean fever with MEFV gene mutation
Intern Med. 2007;46(5):221-5. Epub 2007 Mar 1.
KIM S et al
Department of General Medicine, Chiba University, Chiba,
Japan. kim-shinho@mx4.ttcn.ne.jp
Le gène
Identifié en 1997
MEFV
Localisation 16p13.3
Consortium français
Pr Delpech PARIS
Pr Demaille MONTPELLIER
Pr Goossens CRETEIL
Pr Weissenbach EVRY
La protLa protLa protLa protééééineineineine
• Pyrine/ Marenostrine (781 aa)
• Présente dans les globules blancs: neutrophiles et monocytes activés
• Intervient à plusieurs niveaux
• Le traffic à l’intérieur de la cellule
• L’inflammation médiée par les cytokines, l’interleukine 1++
• Le processus de mort cellulaire programmée (apoptose)
Gènes et protéines impliqués dans les maladies auto-inflammatoires
From Stojanov S, Cur Opinion Rheumatol 2005
Effet des mutations• Elles sont surtout situées dans un domaine terminal de la protéine (B30.2)
• Autour d’un site d’interaction avec une autre protéine, la caspase 1
Chae JJ, PNAS, 2006
La protéine « sauvage », atténue la sécrétion d’IL1-β
Une histoire typique. Une histoire typique. Une histoire typique. Une histoire typique. 1111
• Bettina, 6 ans
• Poussées de fièvre 40°C durée 2 jours, 1/15 jours avec frissons
• Douleurs épigastriques et FID violentes
• Gène respiratoire
• Myalgies
• 1 arthrite fugace du genou droit
Origine Afrique du Nord
Le père a les mêmes symptômes
Une image caractUne image caractUne image caractUne image caractééééristiqueristiqueristiqueristique
Plaque érysipélatoïde
Sièges les plus
fréquents
– Cheville
– Dos du pied
– Région prétibiale
Une histoire typique.Une histoire typique.Une histoire typique.Une histoire typique.
• Biologie « en crise »
• Leucocytes 15 000, neutrophiles 90%
• CRP 60 mg/l
• Explorations urinaires normales
• Mise sous Colchicine 0,5 mg/J, disparition des crises
Génétique: 2 mutations fondatrices M694V/ M694V
FMF clinique et génétique
• Anxiété, irritabilité
• Vertiges
• Frissons sans fièvre
• Diarrhée
• Constipation• Boulimie
• Gène respiratoire
Les ProdromesLes Prodromes
50% des patients ont des signes, jusqu’à 24h avant la crise.
• Goût anormal
• Sensation de brûlure cutanée
• Pharyngite
• Douleurs dorsales• Douleurs des avant-bras
• Jambes lourdes• Myalgies d’effort
Lidar, et al. J Rheumatol 2006
Les douleurs abdominales
• Epigastriques
• Fosse iliaque droite
• Tout l’abdomen
• Le ventre est tendu++
• Troubles digestifs
Ressemble à une appendicite ou une péritonite++
Une histoire atypique. 1 …..
• Abdel. 9 ans, ATCD =0
• Appendicectomie il y a 3 semaines, orchite, fièvre
élevée depuis, purpura vasculaire
• Myalgies insoutenables
• Polynucléose, PCR: 100, VS 120/h
• CK, LDH normales
Quels diagnostics?
• Biopsie musculaire: pas de myosite, pas de vascularite
Une histoire atypique. 2 …..
Corticothérapie: 60 mg/j, apyrexie en 24 h
Génétique: 2 mutations M694IParents composites M694I, E148Q
Asymptomatiques
FMF clinique et génétique « myalgies fébriles prolongées »
Des myalgies…
• D’effort, provoquées par l’endurance ++ (fréquentes)
• Accompagnant les crises, disparaissant avec elles
• Oedèmes épisodiques (mollets)
• Myalgies fébriles prolongées (rares) Langevitz et al
• Pseudo PAN
• Biopsie musculaire normale
• Corticothérapie
Signes cliniques chez 91 patients avec FM
FK
oné-Paut et al, R
heumatology 2000
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
fièvre
doul.abd
doul.thor
cut.muq
arthrites
arthralgies
appendicetomie
splénomégalie
myalgies
protéinurie
diarrhée/constip
N°patien
ts
FMF et vascularitesFMF et vascularitesFMF et vascularitesFMF et vascularites
Purpura rhumatoïde Vasculitis in familial Mediterranean fever.
J Rheumatol. 1997. H Ozdogan et al
PANMaladie de Behçet MEFV mutations in Behcet's disease.
Hum Mutat. 2000 . I touitou et al
MICI
La FMF aggrave les manifestations des vascularites et
de l’AJI
Inflammatory bowel disease in non-Ashkenazi Jews with familial
Mediterranean fever.
Lancet 2000, D Cattan et al
Colchicine• Introduite en 1972
• Inhibe le chimiotactisme des neutrophiles
– Microtubules
– Inhibe l’expression des molécules d’adhésion leucocytaire
• In vitro: effet tératogène potentiel: polyploïdie
– Non prouvé in vivo (par analyses cytogénétiques chez les patients)
– Grossesses normales, enfants normaux
– Fertilité féminine et masculine non affectée
– Passe dans le lait maternel: 1/3 de la dose thérapeutique est retrouvée chez le BB
no responders
doubt
partial
partial/good
good
very good
D’après une communication de R Manna, Rome
PTS EFFET OPTIMAL EFFET MODERE DOUTEUX PAS DE RESPONSE
Colchicine 155 74,02% 11,69% 11,04% 3,25%
Réponse à la ColchicineRéponse à la Colchicine
Et si cela résiste?
• Colchicine IV: 1mg/semaine en association avec dose orale quotidienne
• Intravenous colchicine for treatment of patients with familial Mediterranean feverunresponsive to oral colchicine.J Rheumatol. 2003
• Interféron alpha: au tout début de la crise ou en préventif ?
• Anti-TNF?
• Anti-IL-1
Et l’amylose?
• Complication ou maladie associée évoluant en parallèle?
Probablement 2 gènes différents (amylose de type II)
• De type AA déposée dans tous les vaisseaux sauf cérébraux
• Surtout rénale: protéinurie, syndrome néphrotique plus
rarement cardiaque
• Diagnostic histologique: rouge Congo (biréfringence des
dépôts)
• Prévention par colchicine+++
• Traitement: immunosuppresseurs, transplantation rénale
FMF et fertilité ?
• Fertilité: FMF, colchicine et amylose
• Femmes: inflammation péritonéale, insuffisance ovarienne, pertes fœtales liées aux crises (plus rares pendant la grossesse)
• Hommes: oligoazoospermies très rares, motilité des spermatozoïdes affectée pour des taux plasmatiques de colchicine >10 ng/ml (nl:3 ng/ml)
• FMF et menstruation: effet protecteur des oestrogènes sur les crises
– Effet colchicine like
– Oestrogènes et colchicine, substrats du même cytochrome au niveau hépatique
Le diagnostic de FMFLivneh, arthritis and rheumatism
Critères majeursPéritonite (généralisée)
Pleurite (unilatérale) ou péricarditeMonoarthrite (hanche, genou, cheville)
Fièvre isolée
Critères mineursAttaque incomplètes sur 1 ou plusieurs sites
AbdomenPoumon
ArticulationDouleur des jambes induite par effort
Réponse à la colchicine
Diagnostic
Au moins 1 critère majeur, ou au moins 2 critères mineurs
Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008
15 laboratoires en Europe, différentes stratégies,
développement de tests standardisés
Tableau typique: nombre limité de mutations fondatrices:
M649V, V726A, M680I, M694I, E148Q >70%
+ A744S et I692del (arabes), R761H (arméniens), F479L
(grecs)
Diagnostic génétique: 2 mutations (1/chromosome)
1 seul allèle muté ou pas de mutation: FMF non exclue
Tester la colchicine
Rechercher les autres fièvres périodiques
Dr Séverine Guillaume
Rhumatologie pédiatriqueseverine.guillaume@bct.aphp.fr
CHU Bicêtre
Les Les DDééficitsficits en en MMéévalonatevalonate KinaseKinase
(MKD)(MKD)
Mutations d’un seul gène, MVK
?Ensemble de maladies RARES
Acidurie Mévalonique(MVA)
Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610
Syndrome Hyper-IgD(HIDS ou Dutch-type
periodic fever)Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087
MKD
Registre international des HIDSplus de 300 cas
60% des HIDS du registre sont hollandais ou français
Acidurie Mévalonique(MVA)
Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610
Syndrome Hyper-IgD(HIDS ou Dutch-type
periodic fever)Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087
Crises fébrilesrécurrentes Crises fébriles récurrentes
Retard mental, Ataxiecérebelleuse Cataracte, Dystrophie rétinienne
Dysmorphie facialeRetard de croissance
staturaleADP, HSM, Cholestase,
Crises fébrilesrécurrentes
Troubles neuro. et opht. variés
Spectre clinique continu
A quoi A quoi ressemblentressemblent les crises les crises fféébrilesbriles??• HIDS décrit en 1983/84
(variant de maladie de Still) et MVA en 1986 (1er déficit ds la voie de biosynthèse du cholestérol)
• Attaques récurrentes+/- régulières de fièvre
- avant l’âge d’1 an (75%)
- avant 3 ans (90%)
- début brutal, pic à 40°C, frissons
- durée = 2 à 8 jrs
• Récurrences variables toutes les 2 à 12 sem
• Facteurs déclenchants++(vaccination, infections VAS, traumatismemineur, chirurgie, stress) Drenth J.
NEJM 2001
SymptômesSymptômes associassociééss aux crises aux crises fféébrilesbriles??
• De manière variable - Adénopathies cervicales douloureuses, ADP intra-
abdominales
- Douleurs abdominales, vomissement, diarrhée
- Céphalées
- Arthralgies, arthrites transitoires des grosses articulations d’apparition retardée par rapport au début de la maladie
- Éruption cutanée
- Hépatosplénomégalie
- Aphtose buccale, parfois bipolaire
- Éruption maculo-papuleuse érythémateuse, urticarienne, pétéchies, purpura, érythème noueux
- Évolution des crises fébriles spontanémentfavorable avec le temps
Drenth NEJM 2001
Takada A&R 2003
Frenkel Journées du CRI 2005
PhysiopathologiePhysiopathologie des des ddééficitsficits en en mméévalonatevalonate kinasekinase
• Déficit enzymatique partiel (activité MK résiduelle de 1 à 10%):
syndrome hyper-IgD
• Transmission autosomique récessive
• Mutations (faux-sens++, Ins, Del) sur les 2 allèles du gène
MVK, codant pour la mévalonate kinase (12q24)
• Déficit enzymatique complet (activité MK proche de 0%): aciduriemévalonique
A quoi A quoi sertsert la MK ?la MK ?
Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001
and MAUbiquitous
Accumulation d’Acide Mévaloniqueintra- et extracellulaire avec effet
possiblement toxique sur
certains organes (SNC, Oeil)
MaisMais aussiaussi……
Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001
and MAUbiquitous
La prénylation des protéines cytopl (GTPases),
effectuée par la Géranyl GéranylTransférase est l’élément défectueux clé
dans les MKD conduisant à l’hyper-secrétion d’IL-1ββββ par les monocytes
(IL-1β = pyrogène puissant, pro-
inflammatoire)
PeutPeut--on incriminer lon incriminer l’’ILIL--11ββββββββ dans les MVK?dans les MVK?
• Dérégulation de production d’IL-1ββββ par les cellules
mononucléées des pts HIDS, en
réponse à des stimuli non
spécifiques (antiCD2/antiCD28)
in vitro
Frenkel Arthritis Rheum 2002
IL-1β
secr
etio
n (
pg/m
l)
5000
0
2500
H. Controls(n=10)
HIDS(n=7)
• Quel est le mécanisme
d’hypersecrétion d’IL-1β?
Activation inappropriée de la caspase 1 + Export accru
IL-1ββββ
Pro-IL-1ββββ IL-1ββββ
inflammation
Pro-Caspase-1 Caspase-1(ICE)
Défaut de prénylation des protéines
?
DiagnosticDiagnostic
• Orientation clinique (+ origine?)– Déficit partiel (syndrome hyper-IgD)
– Déficit complet (acidurie mévalonique)
• Elevation des IgD sériques (ni constante, ni
spécifique)
• Acidurie mévalonique (en période fébrile pour les
formes modérées-HIDS)
• Activité mévalonate kinase basse ou effondrée
Recherche des mutations dans le gène MVK
Pas de mutation chez près de 50% des HIDS« variants HIDS » à début tardif
Quid des nouveaux traitements ?Quid des nouveaux traitements ?
• Biothérapies- Anti-TNFαααα : case reports, qq succès
- IL-1Ra : essais en cours en Hollande car efficacitérapportée en case reports dans les HIDS
• Traitement curatif : greffe de MO intrafamiliale(Neven B. et al NEJM 2007, Arkwright et al. NEJM 2007)
FiFiFiFièèèèvre rvre rvre rvre réééécurrente inexpliqucurrente inexpliqucurrente inexpliqucurrente inexpliquééééeeee
Identifier la fièvre, éliminer une infection
Suspicion de FR
Reconnaître le pFAPA(Diagnostic clinique)
Suspicion de FRH
Clinique typique et
ethnie à risque de FMF
Mutations dans MEFV
Tableau atypique
Autre ethnie
Avis d’expert