Déficit des composants de l’immunité innée

1. Déficit des composants du système du complément

2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes.

3. Déficit en TLR

4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes

Déficit des composants de l’immunité innée

1 . Déficit des composants du système du complément

Déficit des composants de l’immunité innée

1. Déficit des composants du système du complément:

Déficit des protéines de la voie classique >> MAI +++, infections

Déficit des protéines de la voie alterne >> susceptibilité aux infections à des germes pyogènes , bactéries du genre Neisseria

Déficit des protéines de la voie des lectines >> infection à Neisseria

Déficit des protéines de la voie commune >> méningite

Déficit des protéines de régulation >> consommation des fractions , défcit en C1inh >> angio-œdème héréditaire

Déficit des composants de l’immunité innée

2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes:

- Neutropénie congénitale

- Déficit de mobilité

- Défaut de formation et fonction des granules des PNN

Déficit des composants de l’immunité innée

2. Déficit en nombre et en fonction des phagocytes:

a) Neutropénie congénitale:

Si le taux est < 1000/mm3 de 2-12 mois et < 1500/mm3 après 1 an.

Infection bactérienne (staphylocoque, streptocoque) et mycotique

On distingue :>> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman)>> La neutropénie cyclique

Déficit des composants de l’immunité innée

>> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman):

Transmission ARNeutropénie < 200/mm3Développement de syndrome myélodysplasique et de

leucémie myéloïde

Déficit des composants de l’immunité innée

>> La neutropénie cyclique: Déficit des PNN durant 3-6 j tous les 21 j avec un tx de

PNN à la limite inférieur de la normale voire nul Infection seulement au cours de la période de la

neutropéniePas de développement de syndrome

myélodysplasique et de leucémie myéloïde

Déficit des composants de l’immunité innée

b) Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 1(LAD1) Déficit en LFA-1 (CD11a/CD18): molécule exprimées sur les LT, NK, et

les phagocytes résultat d’un déficit en la molécule CD18 (chaîne β)

Transmission AR Déficit de mobilité d’adhérence et d’endocytoseInfections cutanées, gingivite, fistules intestinales et périanales :

infection sans pusForme sévère: omphalite, chute du cordon ombilical retardée,

septicémieHyperleucocytose > 100000/mm3 typique

Déficit des composants de l’immunité innée

b) Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 2(LAD2) Décrit chez des enfants d’origine palestinienne Périodontite, un retard mental et une petite taille Absence de production de la molécule sialyl-Lewis: ligand des

sélectinesDiagnostic: défaut d’expression de la molécule CD15.

Leucocyte Adhesion Deficiency 3(LAD3) : Phénotype de LAD-1 + hémorragie Défaut d’avidité des intégrines Transmission AR

Déficit des composants de l’immunité innée

c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:

Déficit en myélopéroxydase (MPO): MPO: constituants des granules azurophiles

H2O2 HOCL- CI2 MPO, CITransmission AR Ce déficit n’est pas toujours associé à des signes cliniques

Déficit des composants de l’immunité innée

c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:Syndrome de Chediak Higashi (CHS) :Gène de CHS : rôle dans le trafic des endosomes aux lysosomes Transmission ARGranules géantes dans les cellules nucléées (absence des granules

qui fusionnent) L’anomalie atteint: PNN, LTCD8+, NK, mélanocytes, cellules de

Schwann (neuropathie périphérique)Albinisme partiel (anomalie de la maturation des mélanosomes) ,

adénopathie, SPM, pancytopénie, retard mental Neutropénie

Déficit des composants de l’immunité innée

c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:

Syndrome de Griselli: Rare , AR, albinisme partiel Problème de migration des granules (cytotoxique, mélanosome)≠ CHS: absence de granules géantes , Infections fongiques, virales et bactériennes Tx diminué des IgAnomalie de la cytotoxicité des NK et des LT

Déficit des composants de l’immunité innée

c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:

Granulomatose septique chronique (GSC):

• Déficit de la (NADPH) oxydase

• Lié à l’X ou autosomique récessive

Déficits fonctionnelsGranulomatose septique

chronique

CYBB gp91phoxCYBA p22phoxNCF1 p47phoxNCF2 p67phox

Déficit des composants de l’immunité innée

c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN:

Granulomatose septique chronique (GSC):

La NADPH oxydase est constituée de 4 S/U La GSC est causée par un déficit en l’une des 4 S/U:>> Mutation de gp 91phox forme liée au sexe (≈65% des cas) >> 35% des cas forme AR

Déficit des composants de l’immunité innée

3. Déficit en TLR:Les toll like receptor sont une famille de récepteurs de

motifs communs à plusieurs microorganismes (PAMPS) , il jouent un rôle dans l’activation de la réponse innée ainsi que dans sa régulation

Le famille des TLR compte environ 15 membres, dont plusieurs déficit ont été décrits.

4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes: axe IL-12/IFNg

Autres déficits immunitaires

1. Syndrome de Di-George:Absence de thymus ou d’une partie du thymus Déficit cellulaire pur , lymphopénie inconstante surtout au cours

des 1ers de la vie (les LT sont en nombre réduit, les LB sont en nombre normal)

La réponse aux antigène T-dépendant est nul, les facteurs thymiques circulants sont nul aussi

Les formes partielle sont plus fréquentes Le pronostic immédiat est conditionné par l’atteinte cardiaque

Autres déficits immunitaires

2. Syndrome de Wiskott Aldrich:Rare , s’exprime tardivement et de façon progressive Transmission liée au sexe Mutation de WASP (Wiskott Aldrich syndrome protein): exprimée sur

toutes les cellules hématopoïtiques): rôle dans la transduction de signal membranaire

Infections bactériennes et fongiques ThrombopénieEczéma Manifestations AI fréquentes Incidence élevée de pathologies malignes chez les patients les plus

âgés.

Autres déficits immunitaires

2. Syndrome de Wiskott Aldrich:Lymphopénie inconstante variable selon le patient touchant

surtout les LTCD4+. Le pronostic est sévère, l’évolution est fatale (infection,

hémorragie, cancer ……..)

Autres déficits immunitaires

3. Ataxie-télangiectasie:Mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutations)Télangiectasie oculaire et cutanée Ataxie cérébelleuse due à une dégénérescence des cellules de Purkinje Lymphome +++Infection bronchopulmonaire et ORLRetard de croissance et hypogonadisme Vaccination contre-indiquée Décès: 3 ou 4 décennie

Autres déficits immunitaires

3. Ataxie-télangiectasie:La région touchée par la mutation correspond aux loci des gènes

du TCR et du BCR Altération progressive des fonctions lymphocytaires Déficit de l’immunité humorale avec un tx élevé des IgMLymphopénie (LT++)Thymus atrophié Tx élevé de l’αFP dans 95% des cas

Autres déficits immunitaires

4. Syndrome d’hyper-IgE: (S de Job et Buckley)Abcès récurrent à staphylocoque, localisation cutanée+++,

pneumonieHyper éosinophilieHyper IgE > 2000UI/mlParmi les mutations décrites: STAT3Transmission AR, AD ou sporadique

Autres déficits immunitaires

5. IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome):

Diarrhée profuses à début précoce Lésions cutnées Absence de LT régulateurs Transmission liée au sexe Mutation du FOXP3(forhead box P3)

6. Autres: déficit en gène AIRE ( )…….

Exploration des déficits immunitaires primitifs

Premiers mois

-Germes intracellulaires:

(mycobactéries, candida……)

Localisations: Multiples

>6 mois Germes pyogènes

extra-cellulaire: (pneumocoque Haemophilus)

Localisations: ORL, poumon

Les 1er Mois Germes pyogènes et

fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations: peau,

poumon,os

1 – Infections sévères récidivantes:

Déficit ImmunitaireCombiné.

Déficit Immunitaire Humoral

Déficit de la Phagocytose.

2 - Signes spécifiques d’autres déficits:

Infections sans pus, gingivites, fistules périanales, omphalite LAD

Ataxie , télangiectasie Syndrome Ataxie-Télangiectasie

Hypoplasie thymique, malformation cardiaque et faciale Di George

Abcès , granulomes, pyodermite Granulomatose septique chronique

Thrombopénie, eczéma Wiscott-Aldrich

II – Exploration immunologique des DIP :

Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:

Etape 1 : Interrogatoire /examen clinique

Interrogatoire: Age de début……..Histoire familiale : cas similaires dans la fratrie , consanguinité parentale,Décés Accident vaccinal: BCGite, autres.

Examen clinique: Adénopathie, splénomégalie ……………….

II – Exploration immunologique des DIP :

Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:

Etape 2 :Examens de première intention:

•Eliminer un déficit immunitaire acquis :sérologie HIV+++

•FNS: PNN:- Neutropénie Kostman, ou cyclique -Hyperleucocytose LAD Lymphocytes: - Lymphopénie chez un nourrisson SCID - Thrombopénie Syndrome de Wiskott-Aldrich • EPS, Dosage des Immunoglobulines (G,A,M)

• Sérologies vaccinales: voire si le patient arrive à produire des Ac

•CH50: déficit du complément

• Autres

II – Exploration immunologique des DIP :

Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:

Etape 3: Examens de 2 ème intention :

Immunophénotypage lymphocytaire (LT,LB,NK)

Test de transformation lymphoblastique (TTL) : PHA, Antigène spécifique.

Dosage des sous-classes d’IgG

Dosage spécifiques des fractions du complément

Autres

sérologies post-vaccinales

Sérologies post-infectieuses ou post-vaccinales (avant vaccination

et 3 semaines après)

Ac dirigés contre les antigènes protéiques (anatoxine tétanique,

toxine diphtérique): après 1 an

Ac dirigés contre les antigènes polysaccharidiques

(pneumocoque, haemophilus): après 2 ans

II – Exploration immunologique des DIP :

Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP:

Etape 4 : Examens spécifiques :

•Test au NBT , mesure de l’activité de l’ADA , dosage de cytokines , test de cytotoxicité.

•Caractérisation génétique: Identification des mutations.

survenant dès les premiers mois de la vie

Germes intracellulaires:

mycobactéries, candida, Pneumocystis

carinii;

>6 mois

Germes pyogènes:

pneumocoque Haemophilus

Localisations: ORL, poumon

survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque

pyocyanique, mycobactéries, candida

aspergillus Localisation:peau, poumons,os

Déficits ImmunitairesCellulaires.

Déficits de la Phagocytose.Déficit Immunitaire

Humoral.

III-Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral.

III– Exploration immunologique devant une suspicion d’un DIP humoral:

Démarche diagnostique:

a - Dosage pondéral des Ig sériques: Ig G,A,M

b - Immunophénotypage lymphocytaire par CMF:

CD19,CD20, CD27 , LB naïfs, mémoires

CD3, CD4, CD8, CD16, CD56 déficit combiné ?

Interprétation en % et en VA, selon l’âge

c- Ac naturels : isohémagglutinines A et B (après 2 ans)

d -Sérologies post-vaccinales : tétanos, poliomyélite, diphtérie, pneumocoque

e -Dosage des sous-classes IgG

Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

LB mémoires

Phénotypage lymphocytaire B : CD19, CD20

Lymphocytes B naifs : CD27- ,IgM+, IgD+

Lymphocytes B mémoires : CD27+, IgM+

Démarche diagnostique pour un déficit humoral

IgGIgAIgM

00

N ou↑

LyB N

↓ou N↓ou N↓ ou N

NNN

N↓N

IgG1IgG2IgG3IgG4

N N N N

déficit IgG2/4déficit en

IgG1/3

N ou ↓>2%

↓N↓N

N↓N↓

NNNN

N↓N↓

Clinique évocatrice d’un DI humoral

Dosage d’Ig

CVIDSdhyperIgM

déficit IgAisolé

↓NN

Déficit IgA+ IgG2/4

<2% (↓↓)

agamma-globulinémie

0 (↓↓)0 (↓↓)0 (↓↓)

Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

Patient

Agammaglobulinémie

Clinical Immunology 116 (2005)

CVID

Premiers mois

Germes intracellulaires:

(mycobactéries, candida)

Localisations: Multiples

survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte,

Germes pyogènes:

pneumocoque Haemophilus;

Localisation sphère ORL,poumons

survenant chez l’enfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque

pyocyanique, mycobactéries, candida

aspergillus Localisation:peau, poumons,os

IV- Exploration immunologique devant une suspicion d‘un DIP combiné:

Déficit ImmunitaireCombiné

Déficits Immunitaires Humoraux.

Déficits de la Phagocytose.

IV-Explorations immunologiques lors d’une suspicion d’un DIP combiné:

• FNS: lymphopénie ?

• Phénotypage lymphocytaire :

T (CD3+CD4+ ; CD3+CD8+)

NK (CD3-CD16+CD56+)

B (CD19+)

• Etude fonctionnel des LT

TTL :

- vis-à-vis de mitogènes ( PHA…) Ac anti-CD3

- vis-à-vis d’Ag spécifiques selon sensibilisation antérieure

(anatoxine tétanique, candidine, tuberculine ± CMV, HSV, VZV)

marqueurs d’activation: CD25, CD40L, CMH II……….

Exploration systématique de l’immunité humorale (Ig+sérologie)

Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

Démarche d’exploration des DIC

Clinique évocatrice d’un DIC

Histoire familiale

ouinon

DI secondaire

Cas sporadique

B-(CD19+) B+(CD19+)

NK-(CD56+CD16+)

SCIDT-B-NK-

NK+(CD56+CD16+)

SCIDT-B+NK+

NK-(CD56+CD16+)

SCIDT-B+NK-

•Déficit chaine Rα IL7•Déficit CD45•Déficits CD3γ,ε ,ζ

•Déficit en RAG1 /2•ARTEMIS•Déficit en DNA-PKcs

•Déficit en ADA •Dysgénésie réticulaire

Pas de lymphopénie ou Modérée DIC/T+

Lymphopénie profondeSCID/T-

FNS

CD8- CD4-

NK+(CD56+CD16+)

SCIDT-B-NK+

S/pop par CMF

T+(CD3+)

•X1-SCID en chaine γ•SCID(AR)JAK3

CMF γc

Séquençage

CMF:HLAI ZAP70Séquençage

S/pop par CMF

T-(CD3+)

Dosage ADA

Séquençage

Séquençage CMF LI7RαSéquençage

Déficit en HLA II

Déficit idiopathique

en CD4

Déficit ZAP70

Déficit TAP1/2

CMF HLA IISéquençage

survenant dès les premiers mois de la vie

Germes intracellulaires:

mycobactéries, candida, Pneumocystis

carinii;

survenant après le 6èmemois rarement chez l’adulte,

Germes pyogènes:

pneumocoque Haemophilus;

Localisation sphère ORL,poumons

Les 1er mois

Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque

aspergillus)

Localisations:peau, poumon,os

V- Exploration immunologique devant une suspicion d’un déficit en phagocytes:

Déficits ImmunitairesCellulaires.

Déficits Immunitaires Humoraux.

Déficit en phagocytes.

Stratégie d’exploration des déficits en phagocytes

Evoquer, explorer et diagnostiquer un déficit immunitaire primitif. Revue Marocaine des Maladies de l’enfant. 2005;

myélogramme

N. CentraleDysgénésie réticulaireKostman

N auto immune ?

FNS

neutropénieNormale/polynucléose

Répéter FNS1/semaine

N.périphérique N. cyclique

tests fonctionnels

• bactéricidie

• Expression des molécules d’adhésion

• Chimiotactisme

• Dosage IgE

LAD

GCS Syndrome d’hyperIgE

Clinique

évocatrice

la granulomatose septique chronique : test au NBT

Test au nitrobleu de tétrazolium (NBT)

O2 O2 ˉ

NADPH NADPtoxydase

NBT jaune

Stimulant PMA(phorbol myristate acétate )

précipité violet

Sang + LPS/PMA + NBT Frottis sanguin (LH) Précipité noir de formazan PNN

Réduction normale : Test + Absence de réduction : Test -

Déficits CD18

DIP Transmission Anomalies génétique

Signes associés Ig LB LT

Syndrome de DiGeorge

Sporadique Microdélétion dans la région 22q11-ter

hypoplasie thymique, hypoparathyroïdie, malformation cardio-vasculaire et faciale.

N ou

N N OU

Syndrome de Wilskott-Aldrich

XL Mutation du gène WASP (Xp 11.22-11.3)

trombopénie (micro-plaquettes), eczéma, autoimmunité, lymphoprolifération

M-G N N

Ataxie- télangiectasie

AR Mutation du gène A.T.M = MRE 11 (11q22.3)

ataxie-télangiectasie, kératoconjonctivite, lymphoprolifération, néoplasie

G,A

N TCD4

Syndrome de Nijmegen

AR Mutation du gène NBF1 (Nibrin)

pas d’ataxie (télangiectasies, microcéphalie, retard psychomoteur

G,A N TCD4

Syndrome d’ Hyper-IgE

ADAR

STAT3TYK2

Abcès staph "froide", dermatose, dysmorphie faciale et dentaires, ostéopathie fragilisante, hyperlaxité, éosinophilie

E N N

VI - DIP complexes :

Primary immunodeficiencies : 2009 update

Traitement :

SymptomatiquePerfusion des Ig

Antibiothérapie

Greffe de moelle osseuse, thérapie génique +++++++