Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires
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Déficit en 1-antitrypsineManifestations vasculaires
Bruno TRIBOUT
Médecine Vasculaire
CHU AMIENS
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Vascularites avec auto-anticorps
anti-cytoplasme des PNN
Déficit en 1-antitrypsine
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ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN
C-ANCA
P-ANCA
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Vascularites à C-ANCA anti-protéinase 3Phénotypes 1-antitrypsine
Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle Zpatients contrôles
France 37 317,6% 1,9%
Suède 105 1 9,0% 2,4%
Autriche 32 210,9% 1,4%
Australie 31 1 6,5% 0,9%
UK 9915,6% 1,8%
Danemark 44 09,1% 2,4%
Allemagne* 79 18,9% 2,5%ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900
*Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248
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Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com Seo P Am J Med 2004;117:39-50
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Vascularite C-ANCA Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA Allèle S 1-AT
C-ANCA (n= 99) P-ANCA (n= 99)
Diagnostic spécifique 70 32
Wegener 46 5
micropolyangéite 16 13
Churg-Strauss 4 5
PAN 1 1
GN rapidement progressive 3 8
ANCA anti-PR3 72/97 anti-MPO + : 72
anti-MPO - : 27
Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443
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Granulomatose de Wegener
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Vascularite C-ANCA Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA Allèle S 1-AT
Londres C-ANCA P-ANCA Contrôles
(n= 99) (n= 99) (n= 2310)
Allèle Z 5,5%1,8%
RR= 3 p= 0,004 NS
Allèle S anti-MPO + anti-MPO –
9,4% 9,1%9,3% 4,6%
NS RR=2 p= 0,004
Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443
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Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire
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Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z 1-AT : facteur pronostique
Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n= 99)
PiZ positif (n= 18) PiZ négatif
(n= 81)
Dissémination maladie : nombre organes atteints
p< 0,01
Risque récidive NS
Mortalité globale 7/18 39% p< 0,05 13/81 16%
RecommandationPhenotypage 1-AT en cas vascularite à C-ANCA anti-PR3
Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:543-548Segelmark M Kidney Int 1995;48:844-850
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Vascularites à ANCA
www.vascularite.com Seo P Am J Med 2004;117:39-50
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AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en 1-antitrypsine PiZZ homozygotes
Patients PiZZ (n= 191) Contrôles PiMM (n= 272)
IFI C-ANCA 15 p< 0,005 5P-ANCA 6 p< 0,05 1
ELISA anti- granules 35 p< 0,0001 8ELISA anti-PR3 0/35 NS 1/8
ELISA anti-MPO 2 NS 3
Anti-HLE 11 p< 0,05 5
ANCA 45 23,6% 186,6%
Vascularite 2/45 non MPO, PR3 1/18anti-PR3 vascularite non classéeWegener
GN rapidement progressive
Déficit 1-antitrypsine ne peut induire vascularite ANCA : Amplification
Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 2001;16:39-44
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Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite
Rapidement progressive
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Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch 14q32.1Granulomatose de Wegener
Bloc gènes des SERPINES 1-antitrypsine (1PI)situé chromosome 14q32.1 1-antichymotrypsine inhibiteur protéine C (PCI)
corticosteroid-binding globulin (CBG)
1-antitrypsine like pseudogène
Risque génétique de granulomatose de Wegener GWSimple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)
79 GW versus 128 contrôles
Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques
du bloc des Serpines
Déséquilibre liaison entre 3 gènes : 1PI, PCI, CBG
Haplotype SERPINES impliqué GW
Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248
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Dysplasie Anévrysme
Dissection
Déficit en 1-antitrypsine
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Dysplasie fibro-musculaire artère rénaleGénotypes 1-antitrypsine : PiM1, PiZ, PiS
Paris essai Cas Contrôles
Cas (n= 161 consécutifs)
♀= 85%, caucasiens, âge moyen= 44 ± 14 ans
HTA réno-vasculaire : aspect en chapelet de perles
Contrôles (n= 1085)
HTA n= 353 ; normoTA n= 288 ; ♀ normoTA n= 444
PiM1 NS
PiZ NS puissance détection essai 67-88%
PiS NS modification 10% fréquences 3 allèles
Perdu J J Hypertens 2006;24:705-710
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Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T Verma S, Lindsay T New Engl J MedNew Engl J Med 2006; 354: 2067-2068 2006; 354: 2067-2068
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Anévrysme aorte abdominaleDéficit 1-antitrypsine ou Allèles déficitaires
Essais Cas Contrôles Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:587-591
30 cas consécutifs déficit sévère 1-AT appariés à 120 contrôles
Anévrysmes AA 1/30 OR= 2,65 [0,5 – 15,0] 1/120
Pittsburg, London St Jean P Hum Hered 1996;46:92-97
Anévrysmes AA Pittsburg n= 77 allèles déficitaires 1-AT
London n= 96 NS versus contrôles
Munich Schardey HM J Cardiovasc Surg 1998;39:535-539
Anévrysmes AA opérés (n= 126) versus Contrôles (n= 300)
PiS 7,8% NS
PiZ 3,0% NS
Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17:149-154
Anévrysme AA (n= 102) versus Population générale
PiZ 7/102 6,8% NS 4,7%(200 000 NNés)
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Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T Verma S, Lindsay T New Engl J MedNew Engl J Med 2006; 354: 2067-2068 2006; 354: 2067-2068
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Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que AAA
Localisation Sites
Splénique 60%
Hépatique 20%
Mésentérique Sup 6%
Tronc coeliaque 4%
Autres 10%
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Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation hépatique pour Cirrhose
Déficit 1-antitrypsineNew Orleans, New York
Transplantation hépatique : série rétrospective 1989 → 1998
Rupture anévrysme art splénique : 4 cas/1767
après transplantation ¾ cirrhose par déficit 1-AT ¾
décès ¼ cirrhose biliaire primitive ¼
Anévrysme splénique déficit 1-AT + versus déficit 1-AT -
3/19 OR= 327 [32 – 3320] 1/1748
Enquête centres transplantations USA : 30 réponses/124 centres
Rupture anévrysme art splénique : 17 cas
après transplantation 12/17 70% cirrhose par déficit 1-AT 7/17 41%
décès 11/17 65% CBP/cholangite sclérosante 4/17 24%
Dépistage anévrysme artère splénique avant transplantation pour cirrhose sur déficit 1-antitrypsine
Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000;95:1531-1534
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Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240Anévrysme communicante antérieure
Coil endovasculaire
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Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine
Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie méningée
Japan Cas versus Contrôles Population générale (n= 195) (n= 195)
Allèle PiS 0 0 0,0004
Allèle PiZ 0 0 0,0002
Korean Cas versus Contrôles Population générale(n= 189) (n= 94)
Allèle PiS 0 0 0,0031
Allèle PiZ 0 0 0,0061
Puissance détection essai ?Yoneyama T Stroke 2004;35:e376-e378
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Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240
Anévrysme sommet tronc basilaireAnévrysme communicante post G
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Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine
Cincinnati
Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie méningée
Essai : Cas Contrôles 06/97 → 02/00
♀ : 70% ; négroïdes : 24%
Cas (n= 107) versus
Contrôles (n= 197)
Génotype S 6,5% NS 6,1%
Génotype Z 0,9% NS 1,0%
Génotype S ou Z 7,5% NS 6,6%
Kissela BM Stroke 2002;33:1321-1326
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AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine
Baladona Spain
Cas (n=32) versus
Contrôles
PiS 8/32 25% p< 0,01
6%
PiZ 0
Vila N Stroke 2003;34:e168-e169Vila N abstract P108
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AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine
Heidelberg, Basel
Cas (n= 74) versus Contrôles (n= 74)
allèle PiS 1NS 2
allèle PiZ 3NS 2
Grond-Ginsbach C Neurology 2004;62:1190-1192
Münster Essai : Cas Contrôles 1992 → 2002rétrospectif
Cas (n= 80) versus Contrôles (n= 80)
allèle PiS 2,7% NS 3,4%
allèle PiZ 4,0% NS 1,4%
Konrad C Stroke 2005;36:9-13
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Athérosclérose
Déficit en 1-antitrypsine
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Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine
Essais intervention : progression coronarographieLOCAT Lipid Coronary Angiography Trial
Finland
Gemfibrozil vs placebo : ♂ post-pontage aorto-coronaire (n= 395)
DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
Finland, Sweden, Canada
Fenofibrate vs placebo : ♂ ♀ diabète type II (n= 418)
1-antitrypsine fréquence
allèle M1
allèle S 0,7%
allèle Z 1,2%
3’UTR 11478G→A 5,1 à 7,8%
acute phase response : absence upregulation 1-AT
Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649
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Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine
LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial (n= 395)
Evolution coronarographie Gemfibrozil versus Placebo
1-antitrypsine
allèles S ou Z (n= 14) régression 3,0% p= 0,05 progression 11,5%
3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT
3’UTR11478GA (n= 24) progression 7,0% progression 14,5%p= 0,03 p= 0,003 p= 0,01
3’UTR11478GG progression 1,4% progression 4,0%DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (n= 418)
Evolution coronarographie Fénofibrate versus Placebo
3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT
3’UTR11478GA (n= 57) progression 7,5% progression 7,6%p= 0,03 NS
3’UTR11478GG progression 3,9% progression 6,3%
Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649