Actualités sur les anticoagulants oraux:Les anciens et les nouveaux

Delphine Borgel

Hôpital Necker ‐  ParisUniversité Paris Sud – INSERM 1176

67ème JPIP25 Décembre 2016

La coagulation

FII

FXa

a

Initiation Amplification

Thrombus

FII

FXa

a

Initiation Amplification

Thrombus

FIX a

FVIIIa

FVa

X 200 000

La coagulation

FVII a FT

FII

FXa

a

Thrombus

FIX a

FVIIIa

FVa

AT

AT

PSPCaX 200 000

La régulation de la coagulation

3‐ Les inhibiteurs     physiologiques

2‐ L’endothélium

FVII a FTTFPI

1‐ Le flux sanguin

DysfonctionnementRisque thrombotiqueTraitement anticoagulant

Les Héparines1916Héparine 

(Mac Lean et Howell)

P

1980

Héparine en thérapeutique

1935 PHNF

Origine animale

Polysaccharides linéairessulfatés de MM élevée

Héparines, les cibles

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

AT

AT

Anti‐Xa = anti‐IIaAnti‐Xa = anti‐IIa

X1000X1000

PHNF

PHNF

Les Héparines1916Héparine 

(Mac Lean et Howell)

Héparine en thérapeutique

1935 PHNF

Dépolymérisation ménagée des HNF

HNFHBPM

Nom

bre de

 molécules

2 64 10 128 14Masse moléculaire (kD)

16 18 20

HBPM 1985 PHBPM

Amélioration des paramètres PK

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

AT

AT

PHBPM

PHBPM

X600X600

Anti‐Xa > anti‐IIaAnti‐Xa > anti‐IIa

Héparines, les cibles

Les Héparines1916Héparine 

(Mac Lean et Howell)

Héparine en thérapeutique

HBPM

1935

1985

PHNF

PHBPM

HNFHBPM

Nom

bre de

 molécules

2 64 10 128 14Masse moléculaire (kD)

Obtention par synthèse chimique

1728 DaPentasaccharide

16 18 20

Fondaparinux 2002 PArixtra®

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

AT

AT

PArixtra®X300X300

Anti‐XaAnti‐Xa

Héparines, les cibles

Héparines, les limites

Les points forts

EfficacitéAction rapide

Les limites

Voie parentéraleRisque hémorragiquePK peu prédictible pour les HNF Surveillance BiologiqueElimination par voie rénale pour HBPM/fondaparinuxEffet indirect (dépendant de l’AT)Produit d’origine animale (sauf fondaparinux)

1921

1941 AVKen thérapeutique 

Hémorragieschez la vache

Les Anti‐Vitamine K1916Héparine 

(Mac Lean et Howell)

Héparine en thérapeutique

HBPM

1935

1985Fondaparinux (Arixtra®) 2002

1er AnticoagulantsVoie Orale

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

Les AVK: les cibles

Domaine Gla

Ca++Ca++

Phospho‐Lipides anioniquesR-CO-NH-CO-R

CH2

CH2

COOH COOH

Carboxylase

VIT K

Glu Gla

R-CO-NH-CO-R

COOH

CH2

CH2

GLA

PSPCa

GLA GLA

AVK

AVK

Les AVK, les limites

Les points forts

Voie OraleEfficacité

Les limites

Risque hémorragiquePeu prédictible Surveillance biologiqueInterférences (alimentaires, médicamenteuses)Multiplicité des cibles (dont PC et PS)Délai d’action

1921

1941 AVKen thérapeutique 

Hémorragieschez la vache

Les Anticoagulants oraux directs1916Héparine 

(Mac Lean et Howell)

Héparine en thérapeutique

HBPM

1935

1985Fondaparinux (Arixtra®) 2002

2008‐2009 Rivaroxaban‐Dabigatran2013 Apixaban2016 Edoxaban…..

Les AOD

AOD, les cibles

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

Rivaroxaban

N Engl J Med 2011

Rivaroxaban (Arixtra®)Apixaban (Eliquis®)Edoxaban (Lixiana®)

Dabigatran

Boehringer‐Ingelheim

Dabigatran (Pradaxa®)

AOD, les cibles

Y-a-t-il une meilleure cible?

1 FXa 1000 FIIa

Intervention précocedans la coagulation / 2 voies

Effecteur finalAction sur les plaquettesAntifibrinolytique (TAFI)

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

AOD, les limites

Les points forts

Voie OraleEfficacitéAction rapidePK prédictible Pas de Surveillance biologique

Les limites

Risque hémorragique

Accompagnement des patients

De nouvelles pistes

Enjeu majeur: maitriser le risque hémorragique

Chez l’homme‐ Pas d’hémorragies spontanées dans les déficits en FXI‐ Taux de FXI élevé = facteur de risque de thrombose

Chez la souris KO FXI‐/‐‐ Temps de saignement normal‐ Protection contre la thrombose

Schumacher W et al, ATVB 2010 

FXI?

Trouver de nouvelles cibles

FII

FXa

a

Initiation

Thrombus

FVII a FIX a

FVIIIa

FVa

Place du FXI dans la coagulation

FXI a

Inhibition du FXIa‐siRNA‐Ac anti‐FXI‐Peptides‐Molécules chimiques

Schumacher W et al, ATVB 2010 

Conclusion

HNF AVK HBPM AOD

De nombreuses améliorations

Le risque hémorragique persiste

Besoin d’accompagner les patients

Place pour de nouvelles approches