Actualités sur les anticoagulants oraux: Les anciens et ... · FII FXa a Initiation Thrombus FVIIa...
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Actualités sur les anticoagulants oraux: Les anciens et les nouveaux Delphine Borgel Hôpital Necker ‐ Paris Université Paris Sud – INSERM 1176 67 ème JPIP 25 Décembre 2016
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Actualités sur les anticoagulants oraux:Les anciens et les nouveaux
Delphine Borgel
Hôpital Necker ‐ ParisUniversité Paris Sud – INSERM 1176
67ème JPIP25 Décembre 2016
La coagulation
FII
FXa
a
Initiation Amplification
Thrombus
FII
FXa
a
Initiation Amplification
Thrombus
FIX a
FVIIIa
FVa
X 200 000
La coagulation
FVII a FT
FII
FXa
a
Thrombus
FIX a
FVIIIa
FVa
AT
AT
PSPCaX 200 000
La régulation de la coagulation
3‐ Les inhibiteurs physiologiques
2‐ L’endothélium
FVII a FTTFPI
1‐ Le flux sanguin
DysfonctionnementRisque thrombotiqueTraitement anticoagulant
Les Héparines1916Héparine
(Mac Lean et Howell)
P
1980
Héparine en thérapeutique
1935 PHNF
Origine animale
Polysaccharides linéairessulfatés de MM élevée
Héparines, les cibles
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
AT
AT
Anti‐Xa = anti‐IIaAnti‐Xa = anti‐IIa
X1000X1000
PHNF
PHNF
Les Héparines1916Héparine
(Mac Lean et Howell)
Héparine en thérapeutique
1935 PHNF
Dépolymérisation ménagée des HNF
HNFHBPM
Nom
bre de
molécules
2 64 10 128 14Masse moléculaire (kD)
16 18 20
HBPM 1985 PHBPM
Amélioration des paramètres PK
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
AT
AT
PHBPM
PHBPM
X600X600
Anti‐Xa > anti‐IIaAnti‐Xa > anti‐IIa
Héparines, les cibles
Les Héparines1916Héparine
(Mac Lean et Howell)
Héparine en thérapeutique
HBPM
1935
1985
PHNF
PHBPM
HNFHBPM
Nom
bre de
molécules
2 64 10 128 14Masse moléculaire (kD)
Obtention par synthèse chimique
1728 DaPentasaccharide
16 18 20
Fondaparinux 2002 PArixtra®
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
AT
AT
PArixtra®X300X300
Anti‐XaAnti‐Xa
Héparines, les cibles
Héparines, les limites
Les points forts
EfficacitéAction rapide
Les limites
Voie parentéraleRisque hémorragiquePK peu prédictible pour les HNF Surveillance BiologiqueElimination par voie rénale pour HBPM/fondaparinuxEffet indirect (dépendant de l’AT)Produit d’origine animale (sauf fondaparinux)
1921
1941 AVKen thérapeutique
Hémorragieschez la vache
Les Anti‐Vitamine K1916Héparine
(Mac Lean et Howell)
Héparine en thérapeutique
HBPM
1935
1985Fondaparinux (Arixtra®) 2002
1er AnticoagulantsVoie Orale
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
Les AVK: les cibles
Domaine Gla
Ca++Ca++
Phospho‐Lipides anioniquesR-CO-NH-CO-R
CH2
CH2
COOH COOH
Carboxylase
VIT K
Glu Gla
R-CO-NH-CO-R
COOH
CH2
CH2
GLA
PSPCa
GLA GLA
AVK
AVK
Les AVK, les limites
Les points forts
Voie OraleEfficacité
Les limites
Risque hémorragiquePeu prédictible Surveillance biologiqueInterférences (alimentaires, médicamenteuses)Multiplicité des cibles (dont PC et PS)Délai d’action
1921
1941 AVKen thérapeutique
Hémorragieschez la vache
Les Anticoagulants oraux directs1916Héparine
(Mac Lean et Howell)
Héparine en thérapeutique
HBPM
1935
1985Fondaparinux (Arixtra®) 2002
2008‐2009 Rivaroxaban‐Dabigatran2013 Apixaban2016 Edoxaban…..
Les AOD
AOD, les cibles
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
Rivaroxaban
N Engl J Med 2011
Rivaroxaban (Arixtra®)Apixaban (Eliquis®)Edoxaban (Lixiana®)
Dabigatran
Boehringer‐Ingelheim
Dabigatran (Pradaxa®)
AOD, les cibles
Y-a-t-il une meilleure cible?
1 FXa 1000 FIIa
Intervention précocedans la coagulation / 2 voies
Effecteur finalAction sur les plaquettesAntifibrinolytique (TAFI)
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
AOD, les limites
Les points forts
Voie OraleEfficacitéAction rapidePK prédictible Pas de Surveillance biologique
Les limites
Risque hémorragique
Accompagnement des patients
De nouvelles pistes
Enjeu majeur: maitriser le risque hémorragique
Chez l’homme‐ Pas d’hémorragies spontanées dans les déficits en FXI‐ Taux de FXI élevé = facteur de risque de thrombose
Chez la souris KO FXI‐/‐‐ Temps de saignement normal‐ Protection contre la thrombose
Schumacher W et al, ATVB 2010
FXI?
Trouver de nouvelles cibles
FII
FXa
a
Initiation
Thrombus
FVII a FIX a
FVIIIa
FVa
Place du FXI dans la coagulation
FXI a
Inhibition du FXIa‐siRNA‐Ac anti‐FXI‐Peptides‐Molécules chimiques
Schumacher W et al, ATVB 2010
Conclusion
HNF AVK HBPM AOD
De nombreuses améliorations
Le risque hémorragique persiste
Besoin d’accompagner les patients
Place pour de nouvelles approches
