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Pharmacodynamie d'efficacité- in vitro- (in vivo)

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update mars 2012

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Indicateur de l'effet des antibiotiques

• In vitro– Statiques

• CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur

– Dynamiques

• vitesse bactéricide• In vivo

– PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores ...

– PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI

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• La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide

car :

– elles ne mesurent pas la réduction de la

population bactérienne

– elles ne prennent pas en compte le temps

Limites de la CMI & de la CMB

Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie

• mesure la réduction de la population bactérienne

• prend en compte le temps:

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La vitesse de bactericidie

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La bactéricidie

• Activité d'un antibiotique qui entraîne la

mort accélérée des bactéries

• Elle est fonction de la concentration de

l'antibiotique et de sa durée d'activité

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• Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction

du temps et des concentrations en antibiotique

Log C.F.U. / ml (105)

latence

phase debactéricidie

phase derecroissance

0 2 6 temps (h)

La bactéricidie: courbe de bactérididie

Observation de 2 phases

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Bac

téri

es s

urv

ivan

tes

Concentration dépendant

Bactéries

survivantes

Temps dépendant

Temps6 hTemps6 h

Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie

Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose

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Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa

Craig and Gudmundsson 1996

Impact of increasing doses of azithromycin and telithromycin on killing of Streptococcus

pneumoniae

18.8 mg/kg 4.7 mg/kg1.17 mg/kg

40 mg/kg10 mg/kg2.5 mg/kg

Telithromycin Azithromycin

Time (hours)0 2 4 6 0 2 4 6

2

4

6

8

Lo

g1

0 C

FU

per

Th

igh

Graig

• Antibiotiques concentration-dépendants– leur activité augmente avec la concentration de

l'antibiotique

• Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants)– dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants

agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)

Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie

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Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "

" Dose- dépendants ” Effet bactéricide rapide Effet fonction de la dose, effet "pic” Peu d'importance des concentrations minimalesPeu d'importance de la durée d'exposition Effet post-antibiotique dose- dépendant

" Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent

• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI)

• Importance des concentrations minimales

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Antibiotiques "concentration - dépendants"

• -lactam sur gram négatif

•Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli

• Quinolones sur gram négatif

• Aminosides

Antibiotiques "temps - dépendants"

• Quinolones sur les gram positifs

• Céphalosporines : la plupart des germes

• Tous les antibiotiques sur Pseudomonas

• Macrolides : la plupart des germes

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Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques

• Concentration-dépendant– Importance des niveaux d’exposition

• Temps-dépendant & sans rémanence– Importance des durée d’exposition

• Co-dépendant– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité

(EPA concentration-dépendant)

Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide

Pattern de la bactéricidie

Antibiotiques Objectifs

therapeutiques

Paramètre

PKPD

Type I

Concentration dépendant & effets prolongés

Aminoglycosides

Quinolones

Optimiser les concentrations

Cmax/MIC

24h-AUC/MIC

Type II

Temps dépendant & pas de rémanence

Pénicillines

Céphalosporines

Optimiser la durée d’exposition

T>MIC

Type III

Temps dépendant & effets rémanents dose-dépendant

Macrolides

Tétracyclines

Optimiser les quantités (doses)

24h-AUC/MIC

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type I: quinolones

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques

concentrattion-dépendants

Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations

plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI

Antibiotique de type I: aminoglycosides

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Objectifs thérapeutiques: maximiser les

concentrationsIndices: Cmax/CMI=10

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type II

Profils plasmatiques à obtenir avec des

antibiotiques temps-dépendants

Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas

d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI

CMI

Dose Dose

Co

nce

ntr

atio

n

Temps

Antibiotique de type III

Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-

dépendants

Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant

(macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI