Relations pharmacocinétique/pharmacodynamieIntroduction

Alain Bousquet-Mélou

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Septembre 2009

La pharmacologie

Pharmacologie (pharmacology)Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison.

Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.

Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voirces termes).

http://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/LEXIQUE_PARTIE_I.pdf

La pharmacologie

Pharmacodynamie

Actiondu médicament sur

l’organisme

Pharmacocinétique

Actionde l’organisme sur

le médicament

InteractionsCibles

pharmacologiques

ABSORPTION

PHARMACODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet

ELIMINATION

DISTRIBUTION

Réponsefonctionnelle

PHARMACOCINETIQUE

ConcentrationsBiophase

BactériesInsectesParasites

ConcentrationsPlasma

Actioncellulaire

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie

Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

closed open

Ions flow = signal transduction

A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)

ligandBinding site

Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);

Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)

Anionic channel(Cl-): Inhibitory

(e.g. GabaA)

Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)

C1:INACTIVE

C2:ACTIVE

C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor

Inactive protein

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

Tyr

TK region of protein(catalytic site)

TKR proteins (inactive monomers)

Activated TKR(phosphorylated dimer)

Binding site

Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)

ATP ADP

PPP

PPP

Activated protein Cellular response

DNARegulation of transcription

Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)

Transport to nucleus

D: Nuclear (gene) linked receptor

Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)

Transcription-activating domain

DNA binding domain“response element”

Slow response (hours)

B1:INACTIVE

B2:ACTIVE

GPCR unliganted(inactive form)

Inactive GPGDP

enzyme

B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)

1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape

and activates GP

GDP

2-Activation of GP

3-Activated GPG-GTP

3-G-GTP

GPGDP

4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)

5-G-GTP

Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors

Ion channel

effectors

or

or

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie

Aspects mécanistiques

Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Physiologie, biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de

passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...

Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie

Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)

associée à un effet

Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux

concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une

exposition donnée

Aspects quantitatifs

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

Profil deconcentration

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Relations dose-exposition-effet

Dose RéponseBoite noire

DoseRéponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Profil deconcentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité pharmacodynamique

Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chien Chèvre

Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)

5035

12035

Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)

11010

75010

Différences interspécifiques d’originepharmacocinétique

variabilité pharmacocinétique

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

Exposition

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

SeuilMinimal

SeuilMaximal

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

FENETRED’INTERET

PHARMACODYNAMIE

Exposition Effets

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE

Posologie 1

Posologie Exposition Effets

FENETRED’INTERET

Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées

0 10 20 14.4 14.4

300 10 20 14.4 14.4

0

5

10

15

20

25

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336

Temps (h)

Co

nc

en

tra

tio

n (

mg

/L)

PARAMETRES D’EXPOSITION

Concentrationmoyenne

Aire sous la courbe des concentrations = AUC

Notions

1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum

Paramètres PD

Paramètres pharmacodynamiques

2 - Puissance

3 - Sélectivité/sécurité

2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum

3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmacocinétiques

2 -

Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

http://www.icp.org.nz/

Paramètres pharmacocinétiques

click

click

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose = X Exposition cible

Clairance

BiodisponibilitéDose = X AUC

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

La modélisation en pharmacocinétique

25

Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles pharmacocinétiques/

pharmacodynamiques Pharmacocinétique de population

Les différentes approches

Les modèles compartimentaux

26

1

3 1 2

1 2

Observations

Temps

Co

nce

ntr

atio

ns

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

27

K10

Central1

poumon

coeur

rein

foie

Compartiment central

K12

K21

Périphérique2

Compartiment périphérique

tissusorganes

tissusorganes

28

Modèles mamillaires

3 1 2

Circulations capillaires moins perméablesmuscle

Circulations capillaires moins perméablesmuscle

Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques

Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques

SangPoumons

FoieReins

Organisation anatomique

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

Modèles caténaires

1 2 3

PLASMAeau

extracellulaire

CELLULEeau

intracellulaire

Espaces hydriques

Bases physiologiques des modèles compartimentaux

29

Les modèles physiologiques

Injection bolus

Injection siteVIS CIS

FatVFat CFat

MuscleVMuscle CMuscle

KidneyVkidney CKidney

LiverVLiver CLiver

Other tissuesVot Cot

Blood

(plasma)

VBlood

CBlood

QTOT

QIS

Cvenous

QFat

Cvenous

QMuscle

Cvenous

QKidney

Cvenous

QLiver

Cvenous

QOT

Cvenous

ClKidney

Cblood

(arterial)

Craigmill 2003