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Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques

P.L. TOUTAIN

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update mai 2013

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Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de l’efficacité et de

la sécurité des antibiotiques

•Puissance limitée des essais cliniques

•Nécessité de prédire une guérison bactériologique

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Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution,

surrogates, indices) in vivo de l'efficacité

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Que demande-t-on aux indices PK/PD?

• D’être mixte (hybrides) c’est à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de l’antibiotique

• De prédire l’issue thérapeutique et les risques d’émergence de résistance

• De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD

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La vitesse de bactéricidie

• La reconnaissance de deux grands types

d'antibiotiques a conduit à proposer des

indicateurs in vivo de l'efficacité des

antibiotiques prenant en compte la

concentration et le temps.

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Les indicateurs in vivo d'efficacité

1. Indicateur faisant intervenir les concentrations – rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI

2. Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI

– T > CMI

3. Indicateur mixte (temps et concentration)– AUC24h / CMI

– avec AUC 24h =AUC calculée sur 24h à l’état d’équilibre

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Les critères PK/PD

– AUC/CMI : quinolones, tétracyclines,macrolides– T>CMI : pénicillines, céphalosporines– Cmax/CMI: aminoglycosides

T>CMI

CMI

Cmax

Co

nce

ntr

atio

ns

24hTemps

Cmax/CMI

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AUC24h/MIC : definition

• AUC = exposition interne

• Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique)

MIC

Co

nce

ntr

atio

ns

Time (h)24

AUC

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Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

PK: capacité à éliminer l’antibiotique

PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique

adaptation posologique mixte PK et PD (mixte)

AUC

CMI

Dose / Clairance

CMI50(90)

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Cmax / MIC

• Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants

– Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances– Le meilleur indice pour les aminoglycosides

Cmax

MIC90

PK (à l’état d’équilibre)

PD

• Biodisponibilité (%)• clairance• Vitesse d’absorption• Vitesse d’élimination

(clairance et VD)• Facteur d’accumulation qui

dépend du temps de demi-vie

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T > MICTemps au dessus de la CMI

• T>MIC entre t2 - t1• les déterminants PK de cet indice sont la

clairance , le temps de demi-vie…• Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à

l’état d’équilibre

Application:Bêtalactamines

CMI

Demi-vie

con

cen

trat

ion

s

Temps (h)24t1 t2

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Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques

libres et non tissulaires

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Localisation des pathogènes

Liquide Extra Cellulaire

La plupart des bactéries d’intérêt médical

- Infection respiratoire -Infection digestive-Etc.

Cellule(en généraml un phagocyte)• Legionnella spp• mycoplasme (some)• chlamydiae• Brucella• Cryptosporidies• Listeria monocytogene• Salmonella• Mycobactérie• Rhodococcus equi

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Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsqu’il n’y a pas d’abcès, les concentrations libres

d’antibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les

concentrations libres de l’antibiotique dans la biophase

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Universalité des critères PK/PD

• Probable (car ils sont PK et PD)

• Extrapolation interspécifique facile

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Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir l’efficacité et la

sécurité des antibiotiques

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Comment détermine-t-on les valeurs critiques

1. In vitro

2. ex vivo

3. in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques)

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Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une

efficacité

• AUC/CMI : 125 h (5 x CMI)• Cmax / CMI : 10-12• T>CMI :

– 40 à 50% pour les Gram+ – 60 à 80% pour les Gram -

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Pour en savoir plus sur la signification des unités de l’indice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125h

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Détermination de la dose à partir de la valeur critique de

l’indice PK/PD

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Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose

– Dose = x x Clairance (24h)AUC/CMI

24h

CMI

fu x F%

Fraction libre biodisponibilité

PD (mesuré)Valeur critique à atteindre

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Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs

critiques

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Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines

Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une

guérison bactériologique chez 80% des patients

Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne

S. pneumoniaePénicillineCéphalosporines

H. influenzaePénicillineCéphalosporines

T>CMI (%)

Gu

éris

on

bac

téri

olo

giq

ue 100

50

00 50 100

(from Craig and Andes 1996)

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Validation clinique des indices PK/PD:Les aminoglycosides

2 4 6 8 10 12

60

80

100

Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un

aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine)

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Maximum peak/MIC ratio

Re

sp

on

se

rate

(%

)

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Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones

Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale

Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h

100

50

04 8 12

Jours après l’initiation du traitement

% p

atie

nts

ave

c u

ne

cult

ure

po

siti

ve

Schentag Symposium, 1999

AUIC < 125

AUIC 125-250

AUIC > 250

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We conclude that exposures to ceftazidime predict microbiological as well as clinical outcome, and the %fT.MIC that is required to result in likely favourable outcome is .45%.

This value is similar to that observed in animal models and underscores that adequate dosing regimens can be predicted and are beneficial to patient care.

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Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones

Maladies sévères & Ciprofloxacine

24-Hr AUC/MIC0

20

40

60

80

100

0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500

Eff

icac

y

Clinical

Microbiologic

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• Standardized PK/PD terminology for anti-infective drugs: an update by Mouton et al. 2005 Int. J. Antimicrobial Agents, 55, 601-607