01.Eye- 1

Les voies d'administration en ophtalmologie

P.L. Toutain

E.N.V.T.

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update 2005

01.Eye- 2

Les voies d'administration en ophtalmologie (1)

Généralités (1) :– Objectif pharmacocinétique

• Maintenir des concentrations efficaces dans la biophase pendant un temps approprié

– Particularités de l'oeil• Structure très protégée des xénobiotiques• Zones non irriguées pour laisser passer la lumière• Etude difficile car impossibilité de prélever

localement sans modifier les échanges

01.Eye- 3

Les voies d'administration en ophtalmologie (2)

Généralités (2):• Aspects stratégiques pour la sélection d'une voie

• Localiser le site d'action• Prise en compte des propriétés physico-

chimiques du médicament• Coût• Compliance

01.Eye- 5

V.sanguine

capsule de tenon

sclère

choroïde

rétine

V.sanguine

nerf optique

corps vitré

corps ciliaire

sous-conjonctivale

iris

Topique HA

cristallin

V.intravitréennesegment antérieur postérieur

Sites d'action et voies d'accès des médicaments

01.Eye- 6

Vascular Tunic (Uvea):

01.Eye- 8

Anatomie

01.Eye- 9

Les voies d'administration à l'œil

• Voie sanguine (générale)

• Voies locales• segment antérieur

• Topique• Périoculaire (sous ténonienne antérieure ou encore

appelée sous conjonctivale)

• Intra aqueuse

• segment postérieur• Périoculaire :

– sous-ténonienne postérieure, latérobulbaire, rétrobulbaire

• Intravitréenne

01.Eye- 10

Administration par voie générale

01.Eye- 11

Administration par voie sanguine

• L'irrigation sanguine a 2 particularités :– Impossibilité d'avoir du sang dans les

structures optiques (cornée, cristallin, vitré)• Ces structures sont irriguées par l'humeur

aqueuse produite par les procès ciliaires qui forment le système interne d'irrigation.

– La rétine appartient au système nerveux• doit être protégée par une barrière

hématorétinienne équivalente de la barrière hématoméningée.

01.Eye- 12

capsule de tenon sclère choroïde A.ciliaire ant.

rétine

A.ciliairepost.courte

A.rétiniennecentrale

nerf optique A.ophtalmique

A.ciliaire post.longue

cristallin

iris

Débit totaliris 1%rétine 4%Corps ciliaire 10%choroïde 85%

corps ciliaire

corps vitré

Irrigation de l'oeil

01.Eye- 15

Les barrières

- hématorétinienne - hémato-aqueuse

01.Eye- 16

La barrière hématorétinienne

• La rétine est formée de 2 zones en fonction de son irrigation– Zone interne nerveuse : capillaires

rétiniens– Le reste : couche choriopapillaire

• Pour ces deux secteurs, il y a des barrières à la diffusion des médicaments

01.Eye- 17

La rétine

01.Eye- 18

Irrigation de la rétine

sclère

Rétine

Choroide

Zones d'irrigation

A.uvéales

A.rétiniennes

couchechoriocapillaire

Neurones

Photorecepteurs

01.Eye- 19

La barrière hématorétinienne capillaires continus

Jonction serrée

Molécules liposolublesou

transport actif Pompe à efflux

01.Eye- 21

Barrière hémato-rétinienne

liquide uvéale

molécules- ions

Passage transmembranaire

Cellulespigmentéesde la rétine

Jonctionsserrées

Proteines/sens du passage des molécules

01.Eye- 23

La barrière hématocamérulaire (1)

• Contrôle le passage du sang vers l'humeur aqueuse– Iris : endothélium des capillaires sont à

jonctions serrées mais moins stables que ceux de la rétine

– Corps ciliaires• Endothélium non jointif• Barrière formée par les cellules ciliaires

claires qui possèdent des jonctions serrées (possibilité de pinocytose)

01.Eye- 24

La barrière hématocamérulaire

Liquide tissulaire3.2 mL.min-1

concentration en protéines : 75% du plasmaCellules pigmentées

Cellules claires

Jonctions serrées

Humeur aqueuse

Sécrétions: 3.4 L.min-1

Pinocytose:0.04 L.min-1

(grosses molécules)

Sang125 µL.mn-1

01.Eye- 25

La barrière hématocamérulaire (2)

• Possibilité de rupture– Inflammation

– Provocation d'une humeur aqueuse secondaire• ex: passage de la dicloxacilline dans

l'HA II alors quelle est incapable de passer dans l'HA I

01.Eye- 27

Application de la voie générale :

Antibiothérapie

01.Eye- 28

Antibiothérapie par voie générale

• Justification de la voie générale– Biophase incertaine et changeante

– Faible toxicité systémique des AB

– Exigences PK

01.Eye- 29

Ampicilline 50 mg / kg IV

Plasma

conjonctivecornée

humeur aqueuseiris - corps ciliaire - rétine- choroide

Vitré

0 30 60 90 120 150 180

100

50

10

5

1

0.5

0.1

01.Eye- 30

Lipophilie et passage des tétracyclines dans les liquides oculaires

Principes actifs

Minocycline

Doxycycline

Tétracycline

Oxytétracycline

Lipo- solubilité

+++

++

±

-

[ ]Plasmamg/mL

4

5.3

5.6

6.8

[ ]H.A.

mg/mL

0.7

1.34

<0.3

<0.06

[ ]Vitré

mg/mL

0.7

1.9

<0.3

<0.06

Dose(perfusion)

1 mg/kg/h

1 mg/kg/h

1 mg/kg/h

1 mg/kg/h

01.Eye- 31

Spiramycine

serum

lacrimal fluid

5

1

0.5

0.1

0.05

0.01

24 48 72

Temps (h après injection)

µg/mL

01.Eye- 32

Administration par voie générale des antibiotiques (1)

• Pénicilline – choisir les plus lipophiles : ex. amoxicilline

• Céphalosporine• 1er et 2ème génération: ne pénètrent pas la BHM

même en cas d'inflammation• 3ème génération : peuvent pénétrer

• Aminoglycosides• ne passent pas

• Les tétracyclines• Doxycycline et minocycline > 1ère génération

01.Eye- 33

Administration par voie générale des antibiotiques (2)

• Les macrolides– érythromycine : mauvaise pénétration– Spiramycine : passage

• Les quinolones– passage adéquat pour la pefloxacine et l‘

ofloxacine– la ciprofloxacine peut atteindre 3 à 25% des

concentrations sériques– Marbofloxacine:

01.Eye- 34

Marbofloxacine

• Voie IV– Cmax dans l’HA à 3h( 0.40µg/mL)

– OK pour Pasteurella, St Intermedius, enterbacteriaceae,

– Non pour Pseudomonas, S. aureus, et Streptocoques

01.Eye- 35

Administration topique

01.Eye- 36

Administrations topiques• Objectifs

– Traitement local du segment antérieur• paupières, cornée, conjonctive• uvée antérieure

• Avantages– concentration plus élevées que par voie générale– limitation des effets systèmiques– simplicité d'administration

• Inconvénients– rémanence /compliance

01.Eye- 37

Les formes topiques

• Solution

• Suspension

• Emulsion

• Spray

• Pommade

• Lentille hydrophile

• Insert

01.Eye- 38

Les collyres

01.Eye- 39

Les collyres

• Aspects galéniques

– pH = 6.4 - 7.8

– Pression Osmotique = 6 à 15%o

01.Eye- 40

Collyre (1)

• Administration

– gouttes : fornix inférieur (cul-de-sac)

– irrigation oculaire (grands animaux)

01.Eye- 41

Collyre (2)

• Disposition du principe actif

• Elimination par voie lacrymale

• Absorption transcornéenne

• Diffusion vers la conjonctive

01.Eye- 42

Circuit des larmes

• Les glandes lacrymales libèrent le liquide lacrymal

• Les muscles associés au clignement des paupières répartissent la larme sur l'oeil et compriment les sacs lacrymaux

• Lorsque les muscles se relâchent, les sacs lacrymaux se relachent et aspirent le liquide dans le coin de l'oeil puis dans le canal lacrymal

• Par gravité le liquide gagne ensuite le canal nasolacrymal

01.Eye- 44

Administration indirecte buccale et sublinguale

01.Eye- 45

Collyre (3)

• Drainage naso-lacrymal

– volume des larmes : 7 L dont 1 L pour le film précornéen et 3 L pour chaque ménisque

– volume constant avec un taux de renouvellement de 16% par min soit un temps moyen de résidence de 6 min

– arrivée d'une goutte de collyre (50 L) augmente le turn-over à 30%/min soit 3 min de temps de résidence

01.Eye- 46

Collyre (4)

• Drainage naso-lacrymal– La majeure partie de la goutte de

collyre est perdue en 15-30 sec• Effets locaux

– Atropine et ptyalisme

• Effets systémiques– La muqueuse nasale est très irriguée

(équivalence à IV)

01.Eye- 47

Collyre (5)

• Drainage naso-lacrymal : effet systèmique– Le cas des bêta-bloquants

• Voie orale : effet de premier passage avec une faible biodisponibilité (35%),

• Voie nasale : pas d'effet de premier passage hépatique et équivalence à une administration IV

– ex: Timolol peut réduire une tachycardie liée à l'exercice

01.Eye- 48

Timolol :Fréquence cardiaque post-effort

0 1 5 10 15 20

Placebo drops0.5% Timolol 1 hour after drop

120

110

100

90

80

70

60 min after exercice

mea

n p

uls

e ra

te ±

SE

bea

ts/m

in

01.Eye- 49

Disposition précornéenne de la pilocarpine

• Après la mise en place d'une goutte (50 L) la majeure partie est drainée en 5 min dans le canal nasolacrymal (80% de perte)

• Après l'élimination de l'excès de volume par drainage les concentrations diminuent par dilution progressive avec le flux de liquide lacrymal (0.66 L/min)

01.Eye- 50

Collyre (6)

• Drainage naso-lacrymal : effet toxique

– Chloramphenicol et anémie aplastique

– Suppression en MV du chloramphenicol chez les animaux de rente

01.Eye- 51

Effets secondaires du drainage naso-lacrymal

– Vomissement et apomorphine

– mortalité avec des anti- cholinesterases pour un glaucome

– Cushing iatrogène

– ralentissement de la motricité digestive et atropine

01.Eye- 52

Collyre (7)

• Drainage naso-lacrymal : recommandations pratiques– Goutte de taille < à 50 L

– Pas de relation entre le volume administré et la dose

– Relation concentration/dose• ex: Pilocarpine 5 L à 2x10-2M = 25 L à 1x10-2M

– Intervalle minimal de 5-10 min entre deux instillations

01.Eye- 54

Concentrations dans l'HA de pilocarpine après 1 goutte (25 mL à 10-2 M) ou plusieurs gouttes (toutes

les 30 min pendant 5 h)

Co

nc

entr

ati

on

hu

me

ur

aqu

eu

se

Temps après première instillation (min)

0.01

0.10

1.00

Multiple doses(25L/0.5h)

Single dose

dosings

0 200 400 600 800

01.Eye- 55

Dia

mèt

re p

up

illa

ire

(mm

)

Temps (min)

Témoin2 min30 sec

Influence sur le diamètre pupillaire d'une goutte de sérum physiologique administrée 30 sec ou 2 min après une goutte d'atropine

01.Eye- 56

Relation entre le volume administré (L) et la concentration relative dans le film précornéen en fonction du temps

On notera l'absence de relation volume administré / concentrations obtenues

Time (min)

50 L25 L10 L5 L

1.00

0.75

0.50

0.25Fra

ctio

n o

f in

still

ed

dru

g c

on

cen

tra

tio

n

1 62 3 4 5

01.Eye- 57

Collyre (8)

• Drainage naso-lacrymal : problème du larmoiement– Fréquence d'utilisation des alcaloïdes et bases

faibles– Ils sont instables en sol neutre ou alcaline– Formulation en sel d'où l'acidité des solutions

(pilocarpine, adrénaline)– Stimulation lacrymale jusqu'au retour à un pH

normal (larme = 7.4) ce qui augmente le drainage – Ne pas tamponner les collyres

01.Eye- 58

Stratégie pour augmenter le temps de résidence des collyres

• Diminuer le drainage

• Moduler ou contrôler la libération

01.Eye- 59

Collyre (9)

• Stratégie pour augmenter le temps de contact (1)– Diminuer le drainage

• Polymères / viscosifiants– non mucoadhésifs– muco-adhésifs / bioadhésifs– gélifiant in situ

• Système colloïdaux– liposomes– nanoparticules

01.Eye- 60

Collyre (10)

• Stratégie pour augmenter le temps de contact (2)

– Moduler le relargage

• Pommade

– Contrôler le relargage

• Insert

01.Eye- 61

Collyre (11)• Agents viscosifiants pour retarder le drainage

– Former un gel– Qualités : hydrosolubles, transparents,

tolérés, compatibles, indice de réfraction identique aux larmes, stérilisable

– Naturels : alginate, gomme pectine– Synthétiques :

• methylcellulose• hydroxyethylcellulose• hydroxypropylcellulose

01.Eye- 62

Collyre (12)

Bioadhésion à la couche de mucine du film précornéen pour retarder le drainage

01.Eye- 63

Polymères mucoadhésifs

Hydrosoluble

Polymère mucoadhésif

DrugNon covalent bondsMucin layerCorneal epithelium

Polymère mucoadhésif

DrugNon covalent bonds

Mucin layerCorneal epithelium

Non-hydrosoluble

01.Eye- 64

Collyre (12)

• La bioadhésion pour retarder le drainage– la couche de mucine du film précornéen

– Polymères interpénétrant et se collant avec les glycoprotéines de la mucine

– Polymères non-hydrosolubles sont renouvelés avec la mucine (15-20h)

– Ex: Ac. hyaluronique, hydrogels d'acide polyacrylique ou carbopol, carboxymethylcellulose

01.Eye- 65

Collyre (13)

• Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage– Système colloïdaux = pseudosolution (particules

solides dans une phase liquide)– Liposomes

• vésicules formées par des couches phospholipidiques concentriques

• taille de 10 nm à 10 m• paroi externe chargée (+, - ou neutre)• véhicule biocompatible et bioérodable• ex: Dexamethasone valerate, idoxuridine (herpès simplex)

01.Eye- 66

Collyre (14)

• Les systèmes colloïdaux pour retarder le drainage

– les nanoparticules• nanosphère

– matrice sphérique avec un réseau incluant le principe actif

• nanocapsules– présence d'un cavité centrale (gouttelette d'huile)

entourée par une membrane polymérique.

01.Eye- 67

Suspension aqueuse

• Fine suspension avec un agent dispersant

• Particules retenues dans le cul-de-sac ce qui prolonge le temps de contact

• Nécessite de secouer le flacon

– non secoué : récupération = 29%

– secoué 10 fois : récupération = 53%

– secoué 40 fois : récupération = 100%

01.Eye- 68

Crème / pommade

• Temps de contact plus long

• Pas de dilution avec les larmes

• Le MRT est de 200 min

• Interfère avec la vision

• Esthétique douteuse

• Ne pas utiliser en pré-opératoire (risque d'inclusion)

01.Eye- 69

Tétracycline

10

1

10-1

concentration de formulations

0.1 2%1

10-2

10-3

pommade

sérum physiologique

Co

nc

entr

ati

on

(g

/mL

) d

an

s H

A à

30

min

01.Eye- 70

Tétracycline 1/1000 5L

g/mL

heures

sol.aqueusemethylcellulosepommade10-2

10-3

10-4

0 1 2 3 4 5 6 7 8

01.Eye- 71

Lentilles de contact

• Trempage d'une lentille dans une solution

• Peut apporter 10 fois plus qu'un collyre

• Libération non-contrôlée

• Diminution de l'oxygénation

01.Eye- 72

Lentille de contact

• Inconvénient – Risque de métabolisme anaérobie

de la cornée (absence d'échange avec l'atmosphère ou interférence avec les capillaires de limbe)

01.Eye- 73

Lentille de contact

• Limites– adaptation à la forme du globe

– présence d'une 3ème paupière (tarsoraphie)

01.Eye- 74

Insert

• Forme galénique solide placée dans un cul-de-sac

• Objectif : libération d'ordre 0 sur plusieurs jours

• Intérêt : glaucome qui nécessite des traitements prolongés d'où le problème de compliance

01.Eye- 75

Insert

• Hydrosoluble– Polymère hydrosoluble contenant dans

sa trame le principe actif

– Libération avec la dissolution

– Trame : gélatine, alginate, dérivés de la cellulose

– Plaque découpée en petits morceaux

– On peut ajouter des agents plastifiants

01.Eye- 76

• Alza (Ciba)– Pilo - 20 : 20 g/h– Pilo - 40 : 40 g/h

• membrane d'éthylène / vinyl acétate qui contrôle la libération; un bord blanc (anneau de titane) permet de repérer l'ocusert dans l'oeil

• se place sous la paupière

Ocusert

Pilo

13.4 mm

5.7 mm

01.Eye- 77

Ocusert

• Problème lié au collyre– Nécessité de faire des administrations

répétées

– Pic (toxicité) et vallées (terme d'inefficacité)

– Insuffisance des viscosifiants, suspension, etc.

– Compliance : 30 à 60% des patients ne suivent pas les recommandations pour un traitement de glaucome avec un collyre

01.Eye- 78

Collyre vs ocusert

• Ex: traitement d'un glaucome avec une solution de pilocarpine– 1 goutte toutes les 5 min pendant 30 min, puis– 1 goutte toues les 15 min pendant 90 min– Total 17 doses = 40-80 mg de pilocarpine

rem.: F% = 2-3%

le reste drainage

01.Eye- 80

libération in vivo de la pilocarpine à partir du système ocusert pilo-20

60

40

20

01 2 3 4 5 6 7 8 9

Lib

éra

tio

n d

e p

iloc

arp

ine

(g

/h)

Temps (jours)

01.Eye- 82

Efficacité clinique du système ocusert (Pilo-20)Effet hypotenseur de la pilocarpine

Long acting hypotensive

effect of ocusert Pilo-20

device on the management

of intraocular pressure of

14 patients. P, pretreatment

phase; T; treatment phase

(4 days) with one Ocusert

Pilo-20 device in situ; R,

recovery phase.

0 2 4 6 8 10 12 Jours

32

30

28

2624

22

20

18

16

P T R

01.Eye- 84

Efficacité clinique du système ocusert

Comparative hypotensive activity of Ocusert Pilo-20 and 2% pilocarpine eyedrops on the reduction of intraocular pressure in 20 patients. Treatment schedule is instillation of 2 drops per dose at 8 am, 1 pm, 7 pm and 11pm for 2 days; or insertion of one nex Ocusert Pilo-20 at 8 am for 2 days

ocusert

eyedrop

27

25

23

21

19

17

5

prétraitement traitement

0 1 2 3 4 jours

pre

ssio

n in

tra

oc

ula

ire

(m

mH

g)

01.Eye- 85

Efficacité du système ocusert

Comparative miotic activity

of Ocusert Pilo-20 and 2%

pilocarpine eyedrops on the

reduction of pupil diameter in

20 patients. Treatment

schedule is instillation of 2

drops per dose at 8 am, 1 pm,

7 pm and 11pm for 2 days; or

insertion of one nex Ocusert

Pilo-20 at 8 am for 2 days

ocusert

eyedrop

3.4

3.2

3.0

2.82.6

2.42.2

2.01.8

0 1 2 3 4 5 Jours

prétraitement traitement

Dia

me

tre

pu

pill

air

e (m

m)

01.Eye- 86

Disposition du médicament sur la cornée

01.Eye- 87

Instilled drug solution

Instilled solution drainage

Conjunctival absorption

Tear turnover

Drug protein binding

Drug metabolism (especially drugs degraded by hydrolytic cleavage rather than those degraded by oxidation or reduction

Precorneal area

CorneaAqueousHumour

AnteriorsegmentDisposition

Kabs Kelim

Kabs

Kloss

01.Eye- 88

Devenir de la fraction non-drainée

• Fixation aux protéines des larmes

• Absorption

01.Eye- 89

Collyre:Devenir de la fraction non drainée

• fixation aux protéines des larmes

0.6% à 1.2% (albumine, globuline...)

• augmentation en cas de larmoiement et d'inflammation

• adjonction de cethylpyrimidium qui est très affine pour les protéines

01.Eye- 92

Instilled drug solution

Precorneal area

CorneaAqueousHumour

AnteriorsegmentDisposition

Kabs Kelim

Kabs

KlossAbsorption

01.Eye- 93

Collyre: Devenir de la fraction non drainée

Absorption

• Passage de la cornée

• Les ions (Na+) passent de façon active

• Les médicaments passent de façon passive en fonction de leur propriétés physicochimiques

01.Eye- 94

Le passage transcornéen

01.Eye- 95

Structure de la cornée

• Film précornéen

• Cornée:3 couches – 2 couches lipophiles entourant 1

couche hydrophile• épithélium• stroma• endothélium

01.Eye- 96

Le film précornéen

Air

Couche lipidiquesuperficielle

Couche aqueuse

Couche de mucine

épithélium

01.Eye- 97

Cornea:structure

corneal epithelium

Bowman’s membrane

stroma

epithelium=barrière

endothelium

Descemet’s membrane

01.Eye- 98

Structure de la cornée

• Film précornéen : 10 m = 1 L de larme

– Couche superficielle de 500 à 5000 A huileuse (glande tarsale, mebonius) protège de la déssiccation. Elle est détruite par des instillations répétées

– Couche aqueuse : 98% de 6 à 7 m (larme), s'évapore rapidement en l'absence de la précédente

– Couche mucoïde : adhérente à l'épithélium : assure le mouillage de la cornée par la larme

01.Eye- 99

Structure de la cornée

• Epithélium cornéen– 5 à 6 couches de cellules (50-100 m)– principale barrière ; nécessite de la lipophilie

car présence de jonctions serrées– joue pour les produits lipophiles le rôle de

réservoir contrôlant la libération dans le stroma en fonction du caractère hydrophile

– suppression en cas d'ulcère et passage de la fluorescéine dans l'humeur aqueuse (la fluorescéine est intégralement ionisée)

01.Eye- 100

Structure de la cornée

• Epithélium cornéen– Passage transcellulaire

– Passage paracellulaire• Certaines molécules (notamment les chargées)

passent entre les cellules (ex: cromoglycate sodique)

• Le passage paracellulaire est augmenté par l'EDTA (produit fréquemment utilisé en ophtalmologique)

01.Eye- 101

Rôle de barrière et de réservoir de l'épithélium

• La vitesse d'élimination de la pilocarpine de l'HA et de la cornée est identique (MRT=60 min) et c'est l'épithélium qui la contrôle

• Si on enlève l'épithélium de la cornée, la concentration dans l'HA est X par 8 et le pic des concentrations dans l'HA est obtenu en 5 min (rôle de barrière)

• La pilocarpine s'accumule dans l'épithélium et 2 h après l'instillation, l'épithélium contient la majeure partie de la pilocarpine (rôle de réservoir)

01.Eye- 104

Le passage transcornéen

01.Eye- 105

Le passage transcornéen (1)

• Les médicaments doivent être liposolubles et hydrosolubles– 2 catégories de principes actifs

• solubilité fixée : stéroïdes, alcool• solubilité pH-dépendante (acides

faibles, bases faibles) • la forme NI est la plus liposoluble

01.Eye- 108

Le passage transcornéen (4)

Cas des acides faibles

Larmes Epithélium

pH = 7.7 pH = 6.5

NI NI

I I

Aspirine : pKa=3.5

1 1

15848 1000

SulfanilamidepKa = 10.4

1 1

0.002 0.00012

Conclusion : le passage d'un acide faible nécessite un pKa >6.5;exclusion des AINS et possibilité de passage de certains sulfamides

01.Eye- 109

Le passage transcornéen (5)

Cas des bases faibles

Larmes Epithélium

pH = 7.4 pH = 6.5

NI NI

I I

Lidocaïne : pKa=7.9

1 1

1.5 25

ProcaïnepKa = 8.9

1 1

15 251

Conclusion : les bases faibles passent mieux : macrolides, alcaloïdesRem: il faut que la forme NI soit lipophile ce qui n'est pas le cas des aminoglycosides et des polypeptides (colistine)

01.Eye- 111

Le passage transcornéen

• Stratégie pour favoriser le passage – Modification du pH

• acidifier pour un AF• alcaliniser pour un BF• limite : tolérance locale

– mauvaise pour les pH alcalin– mauvaise pour pH <5

• formulation des bases faibles sous forme d'acide (pour augmenter la stabilité)

• ne pas utiliser de tampon

01.Eye- 112

• Stratégie pour favoriser le passage– Utilisation de prodrogue

• on fabrique un dérivé lipophile qui va libérer le principe actif dans l'épithélium

• les dérivés peuvent aussi être justifiés pour des raisons de goût, solubilité, stabilité

• adrenaline estérifée en dipivalate d'adrenaline 10 à 20 fois plus lipophiles

– 0.1% de l'ester = 1% adrenaline

• nécessité d'estérases locales

Le passage transcornéen

01.Eye- 114

Le passage transcornéen

• Stratégie pour favoriser le passage– Utilisation d'excipient abrasif : le

benzalkonium Hcl• Préservatif• Abrasif de la cornée et facilite le passage• l'inuline voit son passage x 10-15• durée d'action de 5 jours après application

d'une solution de 0.01%

01.Eye- 115

Instilled drug solution

Precorneal area

CorneaAqueousHumour

AnteriorsegmentDisposition

Kabs Kelim

Kabs

KlossDisposition from AH

01.Eye- 116

Humeur aqueuse

• Volume : 300 L

• Taux de renouvellement 1%/min soit MRT = 100 min

– Tension oculaire = 25-30 mm Hg

– Une tension trop haute gène l'accommodation et peut entraîner un déficit nutritionnel de la rétine

01.Eye- 117

Disposition d'un principe actif arrivé dans l'œil

• Distribution rapide dans le segment antérieur mais pas dans le cristallin

• C'est la vitesse d'arrivée à partir de la cornée qui est l'étape limitante

01.Eye- 118

Segment antérieur

01.Eye- 119

Administration périoculaire

• Sous-ténonienne antérieure

– sous-conjonctivale

• Sous-ténonienne postérieure

• Retrobulbaire

01.Eye- 120

Gentamicine

40

20

10

5

2

1

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

sous conjonctivale

collyre 0.3%heures

g/mL

con

cen

trat

ion

HA

01.Eye- 121

La voie sous-conjonctivale : disposition

• Résorption sanguine– Effet systémique (ex: freination hypophysaire pour les

corticoïdes)

• Traversée directe de la sclère– La sclère est poreuse– Problème de la barrière hématocamérulaire– Passage facile des corticoïdes

• Reflux par le trou de ponction– voie la plus importante– pour un hydrosoluble il n'y a pas de différence avec un

collyre, pour une suspension : plus long

01.Eye- 122

La voie sous-conjonctivale

sous-conjonctivalecirculation générale

autre oeil

passagescléral

fuite vers le liquide lacrymal

Oeil traité

Dose

01.Eye- 123

La voie sous-conjonctivale

• Avantage– C'est par cette voie que l'on obtient les

meilleures concentrations dans le segment antérieur pour les antibiotiques

• Inconvénient– Execution

– Risque de granulome

01.Eye- 127

Cefazoline 22.5 mg sous-conjonctivale

4030

20

10

5

2

0 1 2 4 6 h

µg/mL

01.Eye- 129

Retrobulbaire

• Anesthésie– Traitement du nerf optique

01.Eye- 130

Intraoculaire

• Intracamérulaire– uvéite grave– atteinte de la face antérieure du cristallin

(orgotéine)

• Vitré (hydrogel à 98% d'eau)– Le débit vers l'HA vers le vitré =

0.3L/min soit 13% du débit total donc pas de passage dans ce sens

– Risque toxique local (SN)