V1.0 Abiraterone et cancers de la prostate I er MACA Société Française de Cancérologie Privé...

V1.0

Abiraterone et cancers de la prostate

Ier MACA

Société Française de Cancérologie Privé

Stéphane OUDARD, Oncologie MédicaleHôpital Georges Pompidou Georges, ParisUniversité René Descartes, Paris 5, France

V1.0

Evolution des nouveaux traitements dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Mitoxantrone

Zoledronic Acid

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Docetaxel Cabazitaxel

Denosumab

Abiraterone Acetate

Radium-223

MDV-3100

Sipuleucel-T

Symptom benefit

SRE benefit

Overall survival benefit +/- symptom/SRE benefit

V1.0

Prostate: un cancer hormono-dépendant

Vis et Schröder. B J U International 2009; 104: 438-48

Dans le cancer de la prostate

Les cellules du cancer de la prostate

ont besoin des ANDROGÈNES et de L’ACTIVATION DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES ANDROGÈNES pour proliférer et se développer.

V1.0

Les besoins non satisfaits dans le cancer de la prostate avancé hormono-résistant

Vol

ume

tum

oral

et a

ctiv

ité

REMARQUE : Ce diagramme représente une progression typique de la maladie. Certains patients présentent des métastases lors du diagnostic, et leur maladie est hormono-sensible.

Chemotherapy

acétate d’abiratérone

V1.0

Ext

ratu

mo

ral

Intr

atu

mo

ral

Traitement à visée hormonale du cancer de la prostate

Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

V1.0 Mohler et al., Clin Cancer Res 2004; 10(2):440-448

Analyse quantitative de l’expression des récepteurs des Androgènes dans les cancers de la Prostate récidivants (■) et dans l’hypertrophie bénigne de la Prostate (■)

Taux d’Androgènes tissulaires dans les cancers de la Prostate récidivants(■) et dans l’hypertrophie bénigne de la Prostate (■)

LA RÉSISTANCE À LA CASTRATION EST DONC UN PHÉNOMÈNE INTRACELLULAIRE TUMORAL

Maintien, dans la cellule tumorale, d’une voie de signalisation

A-AR fonctionnelle

Maintien d’une très grande sensibilité de la cellule tumorale aux taux

d’Androgènes résiduels intra-tissulaires

Mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate

V1.0

Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration

1. Surexpression des AR

2. Modifications des AR (mutations…)

3. Augmentation du co-activateur (GTF)

4. Activation parallèle du complexe ligand/AR/co-activateur

5. Augmentation des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES

Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

Concept et mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate

V1.0

L’acétate d’abiraterone

Inhibiteur oral et irréversible de CYP17 (P450c17)

• 17–hydroxylase

• C17,20-lyase

Bloque la production de testostérone dans les testicules, les glandes surrénaliennes et la tumeur3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-

5,16-dieneMW = 391.55

Barrie SE et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 1994

V1.0

Abiraterone : Inhibition irréversible de CYP17

Cholesterol

Pregnenolone

17α-OH-Pregnenolone

DHEA

Inhibits testosterone production in testis, adrenal glands and prostate

Attard et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26: 4563-71

Progesterone Deoxy-corticosterone

Corticosterone Aldosterone

17-Deoxy-corticol

Cortisol17α-OH-Progesterone

ACTH x6reducedby low-dosesteroids

Androstenedione Testosterone DHT

Estradiol

CYP19: aromatase

5α-reductase

CYP1717αhydroxilase

CYP17C17, 20-lyase

Desmolase

Low-dose steroid replacement decreases ACTHand minimizes mineralocorticoid-related toxicity

V1.0

Schéma de l’étude COU-AA-301

Acétate d’abiratérone1 000 mg une fois par jour

Placebo une fois par jour

Étude multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase 3 (147 sites dans 13 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada)

Survie globale (OS) (amélioration de 25 % ; RR : 0,8) Critère principal :

• 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif

• Échec d’une ou deux chimiothérapies, dont l’une à base de docétaxel

• Randomisation 2:1• Stratification par :

• Statut de performance ECOG (0-1 contre 2)

• Douleur maximale au cours des 24 heures précédentes (BPI abrégé ; 0-3 [absente] contre 4-10 [présente])

• Chimiothérapie antérieure (1 contre 2)• Type de progression (PSA

uniquement contre progression radiographique avec ou sans progression du PSA)

TRAITER

JUSQU’À PROGRESSION

Prednisone 5 mg deux fois par jour


de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)De Bono N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005

V1.0

Caractéristiques démographiques initiales COUGAR 301

AA+Pred (n = 797)

Placebo+Pred (n = 398)

Total (n = 1195)

Âge médian, ans (intervalle)

69.0 (42-95)

69.0 (39-90)

69.0(39-95)

Race

Blanche 93.3% 92.7% 93.1%

Noire 3.5% 3.8% 3.6%

Asiatique 1.4% 2.3% 1.7%

IP ECOG 2 10.7% 11.1% 10.8%

Douleur significative présente 44.3% 44.0% 44.2%

Deux chimiothérapies antérieures

28.2% 28.4% 28.3%

Progression radiographique 70.1% 68.6% 69.6%

de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

V1.0

COUGAR 301 : Survie globale analyse finale

Durée médiane du suivi : 20,2 mois Durée médiane traitement : 8 mois avec AA+P vs 4 mois avec placebo+P

HR (CI 95% CI) : 0,74 (0,64-0,86) p < 0,0001

OS médiane AA + Pred (95% CI) :15,8 mois (14,8-17,0)

OS médiane placebo + Pred (95% CI) : 11,2 mois (10,4-13,1)

100

80

60

40

20

00

Su

rvie

(%

)

6 12 18 24

797398

657306

473183

273100

156

Délai avant décès (mois)

30

00

AAPlacebo

AA+PPlacebo+P


V1.0

Le bénéfice de survie observé avec l’AA est constant pour la majorité des sous-groupes

0,5 0,75 1 1,5

Région

ALK-P initiale supérieure à médiane

LDH initial supérieur à médiane

PSA initial supérieur à médiane

Pathologie viscérale à l’entrée

Age, ans

Type de progression

Nbre de chimio précédentes

BPI initial

ECOG initial

Tous les sujets

Autre

N.A.NONOUI

NONOUI

NONOUINON

OUI

≥ 75

≥ 65

< 65

Radiographique

PSA seulement

2

1

≥ 4

< 4

2

0-1

TOUS

15,1

16,4

19,5

12,4

20,8

10,4

18,2

13,6

17,1

12,9

15,6

16,2

15

14,8

18,3

14,2

17,1

13,3

18,4

7,3

17

15,8

11,5

11,1

18

8,1

18

8

15,3

8,8

12,3

8,3

9,3

11,1

11,2

10,5

13,6

10,4

11,7

9,3

13,9

7

12,3

11,2

0,80

0,68

0,88

0,60

0,75

0,77

0,79

0,65

0,69

0,79

0,64

0,76

0,69

0,78

0,63

0,80

0,71

0,78

0,69

0,77

0,74

0,74

(0,64-1,00)

(0,56-0,83)

(0,69-1,12)

(0,50-0,74)

(0,59-0,96)

(0,63-0,93)

(0,63-0,99)

(0,53-0,79)

(0,58-0,82)

(0,59-1,05)

(0,48-0,85)

(0,63-0,90)

(0,53-0,91)

(0,65-0,93)

(0,47-0,84)

(0,61-1,03)

(0,59-0,85)

(0,63-0,96)

(0,56-0,85)

(0,50-1,17)

(0,63-0,86)

(0,64-0,86)

Variable Sous-groupe

Médiane (mois)

AA+P Placebo+P HR 95% CI

En faveur deAA

En faveur duplacebo


V1.0

Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size

Median OS – AA vs. Placebo ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86)

ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17)

ECOG 0-1

20

00 6 12 18 24

715353

608281

452174

26397

146

AAPlacebo

Time to Death (Months)

Su

rviv

al

(%)

30

00

ECOG 2 (10% of patients)100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

8245

4925

219

103

10

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

Abiraterone:7.3 months

Abiraterone:17 months

Placebo:7 months

Placebo:12.3 months

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

V1.0

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Pain at Study Entry

Median OS – AA vs. PlaceboPain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85)Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96)

Pain(0-3 [absent])100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

440219

382181

293118

18665

93

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

357179

275125

18065

8735

63

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Pain(4-10 [present])


Placebo:13.9 months


Placebo:9.3 months


V1.0

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo 1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85)2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03)

1 Prior Line of Chemotherapy100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

557275

467214

348130

21072

95

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

2 Prior Lines of Chemotherapy100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

240123

19092

12553

6328

61

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Abiraterone:17.1 monthsPlacebo:

11.7 months


Placebo:10.4 months


V1.0

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Visceral Disease at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)

With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)

With Visceral Disease100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

544299

466242

345146

20278

155

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

25399

19164

12837

7122

01

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

Without Visceral Disease


Placebo:12.3 months


Placebo:8.3 months


V1.0

Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry

Median OS – AA vs. Placebo: PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84)

Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93)

Radiographic100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

238125

205100

15566

9639

53

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

559273

452206

318117

17761

103

AAPlacebo


Su

rviv

al

(%)

30

00

PSA Only


Placebo:13.6 months


Placebo:10.5 months


V1.0

Bénéfice de survie observé avec l’AA dans tous les groupes d’âge

OS médiane – AA+P contre Placebo+P : < 65 ans : 15,0 contre 11,2 mois (HR=0,69 ; 95% CI : 0,53-0,91)≥ 65 ans : 16,2 contre 11,1 mois (HR=0,76 ; 95% CI : 0,63-0,90)≥ 75 ans : 15,6 contre 9,3 mois (HR=0,64 ; 95% CI : 0,48-0,85)

Placebo+P :11,2 mois

Placebo+P :11,1 mois

Placebo+P :9,3 mois

< 65 ans ≥ 65 ans ≥ 75 ans

0

232119

18388

13755

7522

20

AA+PPlacebo+P


Su

rvie

(%

)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

565278

474218

336128

19878

136

AA+PPlacebo+P


Su

rvie

(%

)

06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

0

220111

18082

13144

7627

64

AA+PPlacebo+P


06 12 18 24 30

00

20

40

60

80

100

Su

rvie

(%

)

Abiratérone +P:15,0 mois

Abiratérone+P :16,2 mois

Abiratérone+P :15,6 mois

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (présentation orale)

V1.0

COUGAR 301 : Réponse PSA confirmée

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

AA+Pred Placebo+Pred

Total

Confirmed38,5

29,5

10,1

5,5

p < 0,0001

p < 0,0001

Tau

x d

e ré

po

nse

du

PS

A

(%)


V1.0

COUGAR 301 : Tolérance Abiraterone

AA+Pred (n = 791)

Placebo+Pred (n = 394)

Tous les grades

Grades 3/4Tous les grades

Grades 3/4

Rétention hydrique 30.5% 2.3% 22.3% 1.0%

Hypokaliémie 17.1% 3.8% 8.4% 0.8%

Anomalies des TFH 10.4% 3.5% 8.1% 3.0%

Hypertension 9.7% 1.3% 7.9% 0.3%

Troubles cardiaques 13.3% 4.1% 10.4% 2.3%


V1.0

AA-301: Abiraterone Plus Prednisone améliore les symptômes osseux

• Evaluation des symptômes osseux parmi les patients traités par abiraterone plus prednisone comparé à prednisone plus placebo.

• Questionnaire BPI à baseline, J.15 du cycle 1 puis J.1 des cycles suivants.

Logothetis ASCO 2011 abstract 4520, présentation orale

Amélioration des symptômesAbiraterone

+ Prednisone(n=797)

Placebo+ Prednisone

(n=398)p

Intensité de la douleur

Atténuation, % 44,4 27,0 0,0002

Temps médian jusqu’à atténuation, mois 5,55 10,25 0,001

TTP (25è percentile), mois 7,39 4,67 0,0056

Interférence de la douleur

Atténuation, % 59,2 38,0 0,0004

Temps médian jusqu’à atténuation, mois 1,02 3,72 0,0009

TTP (25è percentile), mois 9,27 4,57 0,0019

Temps jusqu’à 1er événement osseux (SRE*) 301 jours 150 jours <0.0001

* SRE : fracture pathologique, compression médullaire, irradiation palliative, chirurgie

V1.0

Evaluation de la Qualité de vie FACT-P

* **

*p = 0,284 †

† *

70

40

30

10

0

Score

Tota

l

Pat

ien

ts a

vec

am

élio

rati

on

(%

)

20

60

50

* p < 0,001† p < 0,05

WB p

hysiq

ue

WB s

ocial

/fam

ilial

WB é

motio

nnel

WB fo

nctio

nnel

FACT-GPCS

Placebo + prednisone (n = 398)

TOI

AA + prednisone (n = 797)

48 32 46 28 54 48 54 39 41 28 58 40 46 2544 33

Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

V1.0

FACT-P : Les scores moyens ajustés au cours du temps sont en faveur du bras AA

p < 0.0001

AA+ prednisonePlacebo + prednisone

Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

V1.0

COU-AA-301 : Efficacité de l’Abiraterone en fonction du niveau de castration de la testosterone

Dichotomize Androgens by Median– High Hormones (HH) – Above Median

– Low Hormones (LH) - Below Median

Explore effects of these levels in Univariate and Multivariate Analysis

Determine the Hazard Ratio for Overall Survival based on HH vs LH

Ryan C et al Proc AACR 2012

V1.0

Cougar 301 : Distribution du taux d’Androgène en Baseline

Although eligibility criterion for serum testosterone levels was <50 ng/dL, most patients had <15 ng/dL

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 540

5

10

15

20

25

30

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 2250

5

10

15

20

25

30

35

Pa

tie

nts

(%

)

DHEA (µg/dL)

10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230 250 270 290 3100

10

20

30

40

50

Pa

tie

nts

(%

)

Androstenedione (ng/dL)Testosterone (ng/dL)

Pa

tie

nts

(%

)

Eligibility Cutoff


Median residual level of testosterone = 5 ngdL

V1.0

OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in AA + P and Placebo + P Arms: Testosterone

AA HH vs AA LH AA HH vs PL HH AA LH vs PL LH PL HH vs PL LH

HR (95% CI) 0.64 (0.53-0.77) 0.81 (0.64-1.03) 0.69 (0.56-0.85) 0.51 (0.39-0.67)

0.75

0.50

Su

rviv

al (

%)


0.25

1.00

0.000 5 10 15 20 25 30

AA + P; HHPL + P; HHAA + P; LHPL + P; LH

Median OS (mos)

17.8 15.8 13.6

9.3

HH, high hormone; LH, low hormone; PL, placebo. Ryan C et al Proc AACR 2012

V1.0

OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in Both AA + P and Placebo + P Arms: Greatest Benefit With AA in HH Group

Median OS(Months)

HR (95% CI)p Value

AAHH

AALH

PLHH

PLLH

AA HH vs AA LH

AA HH vs PL HH

AA LH vs PL LH

PL HH vs PL LH

T 17.8 13.6 15.8 9.30.64

(0.53-0.77)< 0.0001

0.81(0.64-1.03)

0.0834

0.69(0.56-0.85)

0.0003

0.51(0.39-0.67)

0.0004

A4 17.5 14.4 15.3 10.30.68

(0.56-0.82)< 0.0001

0.80(0.63-1.02)

0.0737

0.72(0.58-0.89)

0.0019

0.62(0.47-0.81)

0.0004

DHEA 17.9 14.2 15.1 8.80.67

(0.56-0.81)< 0.0001

0.78(0.62-0.98)

0.0343

0.72(0.58-0.88)

0.0015

0.62(0.48-0.80)

0.0002

T, testosterone; A4, androstenedione.

Predictive Value Prognostic ValueTreatment Effects


V1.0

Conclusions COU-AA-301 (1) Avec un suivi prolongé, augmentation de la

SURVIE GLOBALE chez les patients avec mCRPC dont la maladie avait progressé après le docetaxel

– OS médiane a augmenté de 3,8 à 4,6 mois– Réduction du risque de décès de 26 % (HR = 0,74)

Le bénéfice de survie observé dans la plupart des sous-groupes de patients (sauf Gleason 8-10)

Le bénéfice clinique maintenu dans les sous-groupes difficiles à traiter

– Patients plus âgés et Patients avec maladie viscérale

V1.0

Conclusions COU-AA-301 (2)

Toxicité acceptable avec suivi plus prolongé AE les plus fréquents de l’AA ont été :

– la rétention liquidienne– l’hypokaliémie– les anomalies de LFT– l’hypertension

AE gérables même chez les patients âgés L’inhibition de la biosynthèse persistante des

androgènes et de la signalisation médiée par les AR obtenue avec l’AA améliore la survie et confirme à nouveau le bénéfice de l’AA chez les patients avec mCRPC

V1.0

Schéma de l’étude COU-AA-302

Acétate d’abiratérone1 000 mg une fois par jour

Placebo une fois par jour

Étude internationale, multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle de phase III

Amélioration de 50 % de la survie sans progression radiologique et amélioration de 25 % de la survie globale

Critère principal :

• 1 000 patients atteints de CPRC métastatique asymptomatiques ou légèrement symptomatiques

• Naïfs à la chimiothérapie

• Randomisation 2:1• Stratifiés par : statut

de performance ECOG (0 contre 1)

TRAITER

JUSQU’À

UNE

PROGRESSION



ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00887198

V1.0

Agent (trial, year)

Disease State ComparatorHazard Ratio

P value

Docetaxel/Taxotere1

(TAX327 2004)Chemo-naive CRPC

Mitoxantrone Prednisone

0.76 0.009

Cabazitaxel/Jevtana2

(TROPIC 2010)Post-docetaxel CRPC

Mitoxantrone Prednisone

0.70 <0.0001

Sipuleucel-T/Provenge3

(IMPACT 2010)

Chemo-naive CRPC

Placebo 0.775 0.032

Abiraterone/Zytiga4

(COU-AA-301 2010)Post-docetaxel CRPC

Placebo Prednisone

0.65 <0.001

Radium-223/Alpharadin5

(ALSYMPCA 2011)

Bonemetastases CRPC

Placebo + best standard of care

0.695 0.00185

1. Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351:1502. de Bono. Lancet. 2010;376:1147 3. Kantoff et al. N Engl J Med. 2010;363:411. 4. de Bono. N Engl J Med. 2011;364:1995. 5. Parker C ESMO 2011

De nouvelles molécules dans le cancer de la prostate pour nos patients

V1.0

Paysage thérapeutique dans le cancer de la prostate : Questions en suspens

Sipuleucel-T

Docetaxel Cabazitaxel

Abiraterone

Will other vaccines fit in this niche

(Prostvac)?

Could combinations supplant

docetaxel alone?

Could abiraterone and cabazitaxel

move earlier in the timeline?

Could biomarkers individualize therapy for the agents?

Will others agents complete in this space?

Alpharadine

Denosumab

Ac Zoledronique

Asymptomatic ptsAsymptomatic pts M+ 1st lineM+ 1st line M+ 2nd lineM+ 2nd line

V1.0 Abiraterone et cancers de la prostate I er MACA Société Française de Cancérologie Privé...

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