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UNIVERSITE PARIS-‐EST VAL DE MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2016 N°

THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : NEUROLOGIE

Présentée et soutenue publiquement le 28 Juin 2016 à Paris

Par

Camille TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Élève de l’école du Val-‐de-‐Grâce -‐ Paris

Ancienne élève de l’École du Service de Santé des Armées de Lyon-‐Bron

Née le 08/04/1988 à Toulon

SUIVI LONGITUDINAL ET DETECTION PRECOCE DES POLYNEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES (PNCI) EVALUEES PAR

LE SCORE CLINIQUE TNSc Jury :

Président : Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN

Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Damien RICARD

Assesseurs : Monsieur le Professeur Christian DENIER

Monsieur le Docteur Thierry MAISONOBE

Monsieur le Docteur Dimitri PSIMARAS

LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque Universitaire

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UNIVERSITE PARIS-‐EST VAL DE MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ANNEE 2016 N°

THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : NEUROLOGIE

Présentée et soutenue publiquement le 28 Juin 2016 à Paris

Par

Camille TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Élève de l’école du Val-‐de-‐Grâce -‐ Paris

Ancienne élève de l’École du Service de Santé des Armées de Lyon-‐Bron

Née le 08/04/1988 à Toulon

SUIVI LONGITUDINAL ET DETECTION PRECOCE DES POLYNEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES (PNCI) EVALUEES PAR

LE SCORE CLINIQUE TNSc Jury :

Président : Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN

Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Damien RICARD

Assesseurs : Monsieur le Professeur Christian DENIER



LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque Universitaire

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RESUME Introduction : Les polyneuropathies chimio-‐induites (PNCI) sont fréquentes et ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Le Total Neuropathy Score (TNSc) simple, spécifique et sensible semble adapté à leur évaluation clinique qui demeure un enjeu majeur en oncologie. Objectif : Décrire le taux de PNCI défini par un score TNSc>6 chez des patients recevant des chimiothérapies neurotoxiques. Patients et méthodes : Recueil prospectif des données cliniques et réalisation du score TNSc chez patients initialement indemnes de neuropathie et traités par sels de platine ou taxanes ou alcaloïdes de pervenche en bi-‐centrique (hôpital du Val de Grâce et l’hôpital Cochin), avant le début et à chaque cure de chimiothérapie. Résultats : 83 patients ont été inclus entre octobre 2013 et mars 2016. 54 patients ont reçu de l’oxaliplatine,et 19 des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Les taux de PNCI augmentaient progressivement 21%, 35%, 53% et 21%, 48%, 67% respectivement sous oxaliplatine et sous taxanes selon la dose cumulée de chimiothérapie reçue. Une hypoesthésie à la piqure, une hypopallesthésie, une hyporeflexie étaient dépistées par le score TNSc avant même que les patients ne se plaignent. Conclusion : Notre étude donne au TNSc toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-‐induite du nerf périphérique avant même la phase symptomatique et désigne des facteurs de risque de PNCI tels que le score TNSc initial, et le diabète. MOTS-‐CLES : neuropathies périphériques/ effets indésirables des médicaments/ protocoles poly chimiothérapie antinéoplasique/ évaluation des symptômes TITLE : Early detection of chemotherapy induced neuropathy with the clinical score TNSc by longitudinal follow-‐up SUMMARY Introduction: Chemotherapy induced polyneuropathy (CIPN) is a frequent and serious complication, having an impact on quality of life. The Total Neuropathy Score (TNSc) simple, sensitive and specific appears to be appropriate to assess CIPN, which remains one of the key issues in oncology. Objective: Describe PNCI rate, defined by a TNSc score >6 in neurotoxic chemotherapy treated patients with cancer. Patients and methods: Prospective bi center (Val de Grâce and Cochin hospital) analysis of the clinical data patients with no pre existing neuropathy, using TNSc before initiation of neurotoxic chemotherapy (platinum drugs, taxanes, vinca alkaloids) and at each chemotherapy cycle. Results: 83 patients were included between october 2013 and march 2016. 54 patients received oxaliplatin and 19 patients received taxans. PNCI increased gradually with cumulative dose of chemotherapy, 21%, 35%, 53% and 21%, 48%, 67% respectively with oxaliplatin and taxanes. Reduced pin sensibility, vibration sensibility and deep tendon reflexes were early identified with TNSc, before patient complaining of symptoms. Conclusion: The TNSc is a reliable method to assess changes in CIPN even before patients complaining of symptoms and to identify early predictors of PNCI as TNSc at baseline and diabetes. KEYWORDS : peripheral neuropathy/ drugs side effetcts/ antineoplasic combined chemotherapy protocols/ symptom assessment

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A NOTRE DIRECTEUR DE THESE

Monsieur le Professeur Damien RICARD

Professeur agrégé de l’École du Val-‐de-‐Grâce

Service de neurologie, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce

Sans votre disponibilité, votre soutien et votre aide précieuse, cette thèse n’existerait

pas. Nous vous remercions infiniment d’avoir inspiré le sujet de cette thèse et d’avoir accepté

de la diriger. Nous espérons que celui-‐ci est à la hauteur de votre investissement. Qu’il soit

l’expression de notre profonde gratitude.

A NOTRE PRESIDENT DE THESE

Monsieur le Professeur Khê HOANG-‐XUAN

Professeur des Université-‐Praticien Hospitalier

Service de neurologie Mazarin, Hôpital de la Pitié Salpêtrière

Vous nous avez fait le grand honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse.

Nous vous remercions de votre disponibilité et de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à

notre travail. Nous vous prions d’accepter l’assurance de nos sentiments respectueux et

dévoués.

6

A NOS JUGES

Monsieur le Professeur Christian DENIER

Professeur des Universités-‐Praticien Hospitalier

Service de neurologie, Hôpital du Kremlin-‐Bicêtre

Vous avez été à l’origine de notre intérêt pour la pathologie neuro-‐musculaire lors de

notre semestre d’interne au sein de votre service. Vous avez accepté de juger notre travail et

de nous accompagner pour ce moment important. Puissiez-‐vous trouver ici l’expression de nos

sincères remerciements.


Praticien Hospitalier

Département de neurophysiologie, Hôpital de la Pitié Salpêtrière

Vous nous avez tant appris dans le domaine de la pathologie neuro-‐musculaire lors de

notre semestre d’interne au sein de votre service. Votre patience et clairvoyance au près des

patients sont un modèle pour nous. Nous vous remercions d’avoir accepté de participer à

notre jury de thèse. Soyez assuré de notre gratitude.


Praticien Hospitalier

Service de neurologie Mazarin, Hôpital de la Pitié Salpêtrière

Vous nous avez accompagné lors de nos premiers pas en électrophysiologie. Vous nous

faites l’honneur de juger ce travail. Nous vous témoignons toute notre reconnaissance et notre

estime. Recevez ici nos plus sincères remerciements.

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ÉCOLE DU VAL-‐DE-‐GRÂCE

A Monsieur le médecin général inspecteur François PONS

Directeur de l’École du Val-‐de-‐Grâce

Professeur agrégé du Val-‐de-‐Grâce

Officier de la Légion d’honneur

Commandeur de l’Ordre National du Mérite

A Monsieur le médecin général Jean-‐Bertrand NOTTET

Directeur adjoint de l’École du Val-‐de-‐Grâce


Chevalier de la Légion d’honneur

Officier de l’Ordre National du Mérite

Chevalier des Palmes académiques

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HOPITAL D’INSTRUCTION DES ARMEES DU VAL-‐DE-‐GRÂCE

A Monsieur le médecin général Inspecteur CONESSA

Médecin-‐Chef de l’Hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐de-‐Grâce


Chevalier de la Légion d’honneur

Chevalier de l’Ordre National du Mérite.

A Monsieur le médecin en Chef Thierry de GRESLAN

Chef du service de neurologie de l’hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐de-‐Grâce

Chevalier de l’Ordre National du Mérite.

Nous vous remercions pour votre présence bienveillante, vos précieux conseils tout au

long de notre internat. Nous sommes très fiers de vous présenter ce travail, et de pouvoir

travailler au sein de votre service.

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SERMENT D’HIPPOCRATE Traduction d’Emile Littré :

Ὄμνυμι Ἀπόλλωνα ἰητρὸν, καὶ Ἀσκληπιὸν, καὶ Ὑγείαν, καὶ Πανάκειαν, καὶ θεοὺς πάντας τε καὶ πάσας, ἵστορας ποιεύμενος, ἐπιτελέα ποιήσειν κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν ὅρκον τόνδε καὶ ξυγγραφὴν τήνδε. Ἡγήσασθαι μὲν τὸν διδάξαντά με τὴν τέχνην ταύτην ἴσα γενέτῃσιν ἐμοῖσι, καὶ βίου κοινώσασθαι, καὶ χρεῶν χρηίζοντι μετάδοσιν ποιήσασθαι, καὶ γένος τὸ ἐξ ωὐτέου δελφοῖς ἴσον ἐπικρινέειν ἄῤῥεσι, καὶ διδάξειν τὴν τέχνην ταύτην, ἢν χρηίζωσι μανθάνειν, ἄνευ μισθοῦ καὶ ξυγγραφῆς, παραγγελίης τε καὶ κροήσιος καὶ τῆς λοιπῆς ἁπάσης μαθήσιος μετάδοσιν ποιήσασθαι υἱοῖσί τε ἐμοῖσι, καὶ τοῖσι τοῦ ἐμὲ διδάξαντος, καὶ μαθηταῖσι συγγεγραμμένοισί τε καὶ ὡρκισμένοις νόμῳ ἰητρικῷ, ἄλλῳ δὲ οὐδενί. Διαιτήμασί τε χρήσομαι ἐπ' ὠφελείῃ καμνόντων κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν, ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ δικίῃ εἴρξειν. Οὐ δώσω δὲ οὐδὲ φάρμακον οὐδενὶ αἰτηθεὶς θανάσιμον, οὐδὲ ὑφηγήσομαι ξυμβουλίην τοιήνδε. […]. Ἁγνῶς δὲ καὶ ὁσίως διατηρήσω βίον τὸν ἐμὸν καὶ τέχνην τὴν ἐμήν. Οὐ τεμέω δὲ οὐδὲ μὴν λιθιῶντας, ἐκχωρήσω δὲ ἐργάτῃσιν νδράσι πρήξιος τῆσδε. Ἐς οἰκίας δὲ ὁκόσας ἂν ἐσίω, ἐσελεύσομαι ἐπ' ὠφελείῃ καμνόντων, ἐκτὸς ἐὼν πάσης δικίης ἑκουσίης καὶ φθορίης, τῆς τε ἄλλης καὶ φροδισίων ἔργων ἐπί τε γυναικείων σωμάτων καὶ νδρῴων, ἐλευθέρων τε καὶ δούλων. Ἃ δ' ἂν ἐν θεραπείῃ ἢ ἴδω, ἢ κούσω, ἢ καὶ ἄνευ θεραπηίης κατὰ βίον νθρώπων, ἃ μὴ χρή ποτε ἐκλαλέεσθαι ἔξω, σιγήσομαι, ἄρρητα ἡγεύμενος εἶναι τὰ τοιαῦτα. Ὅρκον μὲν οὖν μοι τόνδε ἐπιτελέα ποιέοντι, καὶ μὴ ξυγχέοντι, εἴη ἐπαύρασθαι καὶ βίου καὶ τέχνης δοξαζομένῳ παρὰ πᾶσιν νθρώποις ἐς τὸν αἰεὶ χρόνον · παραβαίνοντι δὲ καὶ ἐπιορκοῦντι, τ ναντία τουτέων. « Je jure par Apollon médecin, par Esculape, Hygie et Panacée, par tous les dieux et toutes les déesses, et je les prends à témoin que, dans la mesure de mes forces et de mes connaissances, je respecterai le serment et l’engagement écrit suivant : mon Maître en médecine, je le mettrai au même rang que mes parents. Je partagerai mon avoir avec lui, et s’il le faut je pourvoirai à ses besoins. Je considérerai ses enfants comme mes frères et s’ils veulent étudier la médecine, je la leur enseignerai sans salaire ni engagement. Je transmettrai les préceptes, les explications et les autre parties de l’enseignement à mes enfants, à ceux de mon Maître, aux élèves inscrits et ayant prêtés serment suivant la loi médicale, mais à nul autre. Dans toute la mesure de mes forces et de mes connaissances, je conseillerai aux malades le régime de vie capable de les soulager et j’écarterai d’eux tout ce qui peut leur être contraire ou nuisible. Jamais je ne remettrai du poison, même si on me le demande, et je ne conseillerai pas d’y recourir. […]. Je passerai ma vie et j’exercerai mon art dans la pureté et le respect des lois Je ne taillerai pas les calculeux, mais laisserai cette opération aux praticiens qui s’en occupent. Dans toute maison où je serai appelé, je n’entrerai que pour le bien des malades. Je m’interdirai d’être volontairement une cause de tort ou de corruption, ainsi que toute entreprise voluptueuse à l’égard des femmes ou des hommes, libres ou esclaves. Tout ce que je verrai ou entendrai autour de moi, dans l’exercice de mon art ou hors de mon ministère, et qui ne devra pas être divulgué, je le tairai et le considérerai comme un secret. Si je respecte mon serment sans jamais l’enfreindre, puissè-‐je jouir de la vie et de ma profession, et être honoré à jamais parmi les hommes. Mais si je viole et deviens parjure, qu’un sort contraire m’arrive !»

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REMERCIEMENTS PERSONNELS A Nicolas mon mari, Clotilde notre fille et aux enfants qui suivront, pour votre indéfectible soutien et votre amour. Vous êtes ma force et ma raison d’être.

« Aime et fais ce que tu veux ! » Saint Augustin A mes parents et grands-‐parents pour leur amour depuis toujours. Merci de croire en moi. A mes beaux-‐parents, pour leur présence rassurante et leur soutien. A mes frères et sœurs, beaux-‐frères et belles-‐sœurs ; Jérôme, Camille, Pauline, Louis, Constance et Mathilde pour notre complicité de chaque jour. A toute l’équipe du service de neurologie du Val de Grâce pour leur soutien, leur bonne humeur ; plus particulièrement merci aux médecins, Monsieur Renard, Magali, Marie, Flavie, Madani, Eve, aux infirmiers Sébastien, Christine, Pierre, Elodie, aux orthophonistes et psychomotricienne Marie, Virginie, Mathilde, Julie, Hélène, Anne-‐Emmanuelle. A Mehdi, pour son merveilleux travail de chef de projet et le recueil de données, pour son soutien tout au long de la rédaction de cette thèse, et pour ses précieux conseils de statistiques, cela n’était pas gagné d’avance. Sans toi cette thèse n’aurait pas vu le jour. A mes co-‐internes militaires des premiers jours plus particulièrement Jessica, Anzyme, Emilie, Eliott, Marie. A mes co-‐internes civils Maeva, Bastien, Nicolas, Sarah, Anne-‐Laure, Majo, Nadia et plus particulièrement à Clothilde et Ophélie qui ont su m’entourée à mon retour de congé maternité. A toute l’équipe du service de médecine interne du Val de Grâce où j’ai fait mes premiers pas d’interne, plus particulièrement au Pr Carmoi et au Dr Lecoules pour leur patience et enseignement. A mes supers chefs rencontrés au Kremlin-‐Bicêtre, à la fondation Rothschild, à la Pitié Salpêtrière et plus particulièrement aux docteurs; Cécile Cauquil, Céline Labeyrie, Claire Dussaule, Adeline Not, Guillemette Beaudonnet, Jennifer Aboab, Laure Grosliere, Michael Obadia, Romain Deschamps, Antoine Gueguen, Agusti Alentorn, Ludovic Nguyen, qui m’ont appris tant de choses et toujours dans la bonne humeur. Au service de neurophysiologie de la Pitié Salpêtrière et plus particulièrement aux docteurs Emmanuel Fournier, Thierry Maisonobe, Dimitri Psimaras, Karine Viala, Timothée Lenglet, Rabab Debs, Marie Annick Toulouse, Tania Stojkovic pour leur enseignement riche et leurs staffs animés. A mes copines de toujours Clémence, Elise, Coline et Fanfan rencontrées au gré de mes déménagements. A mes amis de la boâte ; Audrey (présente depuis le premier jour, matricule oblige) et Victor, Violaine (ma bizuthe adorée) et Fred, Eliott et Julia, Pierre et Chrystelle, Emilie et James (et Clémence), Louise et Mathieu, Julie, Mariette et Louis, Anais et Nicolas, Laurys et Lauriane, JB et Charlotte, Romain, PA et Béa, Mathieu et Sophie, Nath et Damien, Popo et Petit, Marielle, Virginie, Anne-‐Sophie et Damien

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SOMMAIRE

LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................................... 14

LISTE DES FIGURES ............................................................................................................................ 15 LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................... 17

1. INTRODUCTION ........................................................................................................................... 18 1.1 EPIDEMIOLOGIE ET INDICATION DES CHIMIOTHERAPIES NEUROTOXIQUES ............................................ 19 1.1.1. Epidémiologie ......................................................................................................................................... 19 1.1.2 Indication des chimiothérapies neurotoxiques ......................................................................... 20

1.2 DIFFERENTS TYPES DE NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................... 20 1.2.1. Sels de platines (Oxaliplatine, Cisplatine, Carboplatine) ..................................................... 21 1.2.2. Vinca alcaloïdes (Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine) ...................................................... 24 1.2.3. Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel) ...................................................................................................... 26 1.2.4. Epothilones ............................................................................................................................................... 27 1.2.5. Bortezomib ............................................................................................................................................... 28

1.3. IMPORTANCE DES POLY NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................... 29 1.4 PHYSIO-‐ANATOMIE DU SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE ...................................................................... 29 1.4.1. Anatomie ................................................................................................................................................... 29 1.4.2. Physiologie ............................................................................................................................................... 32

1.5. PHYSIOPATHOLOGIE DES NEUROPATHIES CHIMIO-‐INDUITES .................................................................. 34 1.5.1. Pathogénèse des neuropathies induites par les sels de platine ......................................... 36 1.5.2. Pathogénèse des neuropathies induites par les vinca alcaloïdes ..................................... 37 1.5.3. Pathogénèse des neuropathies induites par les taxanes ...................................................... 37 1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par les épothilones .............................................. 38 1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par le bortezomib ................................................ 38

1.6 PREVENTION/TRAITEMENT DES POLY NEUROPATHIES CHIMIO INDUITES ............................................. 39 1.6.1. Prévention ................................................................................................................................................ 39 1.6.2. Traitements symptomatiques .......................................................................................................... 41

1.7. DETECTION DES POLYNEUROPATHIES ET DE L’ETAT PRE-‐MORBIDE DES NERFS PERIPHERIQUES SOUS CHIMIOTHERAPIE. .................................................................................................................................................. 42 1.7.1. Questionnaires ........................................................................................................................................ 42 1.7.2. Examen clinique ..................................................................................................................................... 44 1.7.3. Score composite ..................................................................................................................................... 44 1.7.3. Test neurophysiologique et autres méthodes de détection ................................................. 45

2. OBJECTIFS ........................................................................................................................................ 49 2.1 PRIMAIRE : ....................................................................................................................................................... 49 2.2 SECONDAIRES : ................................................................................................................................................ 49

3. MATERIEL ET METHODES ........................................................................................................... 50 3.1. PATIENTS ........................................................................................................................................................ 50 3.1.1 Critères d’inclusion ................................................................................................................................ 50 3.1.2 Critères de non-‐inclusion .................................................................................................................... 50

3.2 PRISE EN CHARGE A L’INCLUSION ................................................................................................................. 51 3.2.1. Le recueil des données anamnestiques ........................................................................................ 51 3.2.2 L’évaluation clinique ............................................................................................................................. 52 3.2.3. Réalisation du TNSc ............................................................................................................................. 52

3.3. LE SUIVI AU COURS DE LA CHIMIOTHERAPIE .............................................................................................. 53 3.4. LE SUIVI A DISTANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE (AU DELA DE 6 MOIS) .................................................... 53

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3.5. ESTIMATION DES INTERVALLES DE DOSES CUMULEES DE CHIMIOTHERAPIE ......................................... 54 3.6 DEFINITION DE LA PERIODE PRE-‐SYMPTOMATIQUE .................................................................................. 55 3.7. ANALYSE STATISTIQUE .................................................................................................................................. 55

4. RESULTATS ...................................................................................................................................... 57 4. 1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION .................................................................................. 57 4.1.1 Répartition en âge et sexe ................................................................................................................. 58 4.1.2 Comorbidités hors diabète ................................................................................................................. 59 4.1.3 Tumeur à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique ....................................................... 60

4. 2. TYPE DE CHIMIOTHERAPIE NEUROTOXIQUE REÇUE AU COURS DE L’ETUDE .......................................... 61 4.3. TNSC INITIAL ................................................................................................................................................. 62 4.4. ANALYSE EN SOUS-‐GROUPE, PAR TYPE DE CHIMIOTHERAPIE NEUROTOXIQUE REÇUE ......................... 63 4.4.1 Patients sous oxaliplatine ................................................................................................................... 63 4.4.2 Patients sous taxanes (carboplatine-‐paclitaxel ou docetaxel) ........................................... 72 4.4.3 Patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine ....................................................................................... 82

4.5 ENSEMBLE DES PATIENTS SUIVIS A DISTANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE .................................................. 91 4.5.1. Délai moyen de réalisation de l’évaluation à distance de la dernière cure chimiothérapie ................................................................................................................................................... 91 4.5.2. Caractéristiques des patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de la chimiothérapie ................................................................................................................................................... 92 4.5.3. Caractéristiques des patients suivis à distance pendant la chimiothérapie ................ 94

4.6. ANALYSE DU SOUS-‐GROUPE DES PATIENTS DIABETIQUES ........................................................................ 94 4.6.1. Avant le début de la chimiothérapie .............................................................................................. 94 4.6.2. Pendant la chimiothérapie neurotoxique ..................................................................................... 95 4.6.3. Evaluation à distance de la chimiothérapie ................................................................................ 96

5. DISCUSSION ..................................................................................................................................... 98 5.1. LE TNSC, UN BON SCORE DE SUIVI DES NERFS CHEZ LES PATIENTS RECEVANT UNE CHIMIOTHERAPIE Y COMPRIS AVANT LA PHASE SYMPTOMATIQUE ..................................................................................................... 98 5.2. TNSC > 6, CRITERE PERTINENT DISTINGUANT LES PATIENTS AVEC SOUS SANS PNCI ? .................. 101 5.3. LE TNSC AVANT LE DEBUT DE LA CHIMIOTHERAPIE, SEUL FACTEUR PREDICTIF DE SYMPTOMES A LONG TERME ......................................................................................................................................................... 102 5.3.1 Rôle du diabète dans la survenue de PNCI ............................................................................... 103 5.3.2. Rôle des statines dans la survenue de PNCI ............................................................................ 104 5.3.3. Le TNSc était plus élevé initialement chez les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐vinorelbine, rôle des comorbidités ? .................................................................. 104

5.4. LE DELTA TNSC MOYEN AU COURS DE LA CHIMIOTHERAPIE IDENTIQUE SELON LE TYPE DE CHIMIOTHERAPIE REÇUE, MAIS UN SCORE TNSC >6 EN COURS DE CHIMIOTHERAPIE PREDICTIF D’UNE SYMPTOMATOLOGIE PERSISTANTE ? ................................................................................................................. 105 5.5. PERTINENCE DES ITEMS DU TNSC ............................................................................................................ 106 5.6. CAS PARTICULIER DE L’OXALIPLATINE ; LE TNSC NE DISTINGUE PAS LA TOXICITE AIGUE TRANSITOIRE ET TOXICITE CHRONIQUE ..................................................................................................................................... 107 5.7. COMMENT POURSUIVRE LES ETUDES POUR LA COMPREHENSION DU DEVELOPPEMENT, LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES PNCI ? ................................................................................................. 107 5.8. IMPLICATIONS PRATIQUES ......................................................................................................................... 108

7. CONCLUSION ................................................................................................................................. 110

8. BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................................... 111 9. ANNEXES ........................................................................................................................................ 122 ANNEXE 1 : NCI-‐CTC V 3.0 .............................................................................................................................. 122 ANNEXE 2: NEUROPATHIC PAIN SCALE (NPS) .............................................................................................. 123

13

ANNEXE 3: DOULEUR NEUROPATHIQUE 4 (DN4) ......................................................................................... 125 ANNEXE 4: FACT/GOG-‐NTX (THE FUNCTIONAL ASSESSMENT OF CANCER THERAPY/GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP-‐NEUROTOXICITY) 4ÈME VERSION. .................................................................................. 126 ANNEXE 5: NUMERIC RATING SCALE FOR PAIN ............................................................................................... 129 ANNEXE 6: EORTC QOL-‐CIPN20 (EUROPEAN ORGANISATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER QUALITY OF LIFE QUESTIONNAIRE CHEMOTHERAPY INDUCED PERIPHERA NEUROPATHY 20) 130 ANNEXE 7: CIPN-‐R-‐ODS .................................................................................................................................. 132 ANNEXE 8: MISS .................................................................................................................................................. 135 ANNEXE 9: TOTAL NEUROPATHY SCORE CLINICAL VERSION (TNSC) ....................................................... 136 ANNEXE 10: TOTAL NEUROPATHY SCORE (TNS) ........................................................................................ 140

14

LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 Types classifications, caractéristiques et fonctions des fibres nerveuses (82) ........ 31

Tableau 2 Récents essais évaluant l'efficacité dans le prévention et le traitement de PNCI

(130) ....................................................................................................................................................................... 41

Tableau 3 Différentes méthodes de détection des neuropathies chimio induites (130) ........... 47

Tableau 4 Caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion ...................................................... 58

Tableau 5 Type de chimiothérapie reçue au cours de l'étude ............................................................... 62

Tableau 6 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous oxaliplatine ........................................... 64

Tableau 7 Caractéristiques pendant le suivi des patients sous oxaliplatine ................................... 65

Tableau 8 Evolution des différents items au stade pré-‐symptomatique sous oxaliplatine ...... 65

Tableau 9 Facteurs de risque de PNCI plus de 6 mois après l’arrêt du traitement par

oxaliplatine ........................................................................................................................................................... 72

Tableau 10 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous taxanes ................................................. 73

Tableau 11 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous taxanes ......................................... 74

Tableau 12 Evolution des différents items du TNSc au stade pré-‐symptomatique sous

taxanes ................................................................................................................................................................... 75


taxanes ................................................................................................................................................................... 82

Tableau 14 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous carboplatine-‐vinorelbine ............. 83

Tableau 15 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous carboplatine-‐vinorelbine ..... 84


carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................................................... 85


carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................................................... 91

Tableau 18 Caractéristiques initiales de la population d’étude suivie à distance de la

chimiothérapie ................................................................................................................................................... 93

Tableau 19 Caractéristiques pendant le suivi des patients ayant bénéficié d'une évaluation

à distance de la chimiothérapie ................................................................................................................... 94

Tableau 20 Utilisation du score TNSc lors d'études de cohorte prospective dans la

littérature .............................................................................................................................................................. 99

Tableau 21 Valeurs normales de pallesthésie en population générale avec le diapason de

Rydel-‐Seiffer (170) ......................................................................................................................................... 102

15

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schéma du nerf périphérique (79) ................................................................................................ 30

Figure 2 : Stades successifs des relations entre cellules de Schwann et axone pendant le

développement (81). ........................................................................................................................................ 31

Figure 3 Courbe du potentiel d'action .............................................................................................................. 34

Figure 4 Pathogénèse de la neuropathie chimio-‐induite et changements morphologiques

associés (89) ........................................................................................................................................................ 35

Figure 5 Effet neurotoxique des différentes chimiothérapies (90) ..................................................... 36

Figure 6 Schéma de l'étude .................................................................................................................................... 54

Figure 7 Inclusion des patients ............................................................................................................................ 57

Figure 8 Pyramide des âges de la population d'étude à l'inclusion ..................................................... 59

Figure 9 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) chez les patients consommant

ou non au moins 1 verre d'alcool par jour .............................................................................................. 60

Figure 10 TNSc initial chez les patients ayant comme traitement une statine ou non ............... 60

Figure 11 TNSc à l'inclusion pour groupe de chimiothérapie ................................................................ 63

Figure 12 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) sous oxaliplatine par

intervalle de dose cumulée ........................................................................................................................... 66

Figure 13 Evolution du TNSc au cours du traitement par oxaliplatine .............................................. 67

Figure 14 Evolution de chaque item du TNSc sous oxaliplatine ........................................................... 69

Figure 15 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2 TNSc =

0) à chaque visite et évolution TNSc à chaque visite sous oxaliplatine ..................................... 70

Figure 16 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose

cumulée sous taxanes ...................................................................................................................................... 76

Figure 17 Evolution du TNSc au cours du taitement par taxanes ........................................................ 77

Figure 18 Evolution de chaque item du TNSc sous taxanes .................................................................... 79


0) à chaque visite et évolution du TNSc à chaque visite sous taxanes ....................................... 80

Figure 20 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose de

vinorelbine sous carboplatine-‐vinorelbine ............................................................................................ 86

Figure 21 Evolution du TNSc au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine selon la

dose de vinorelbine .......................................................................................................................................... 87

16


dose de carboplatine ........................................................................................................................................ 87

Figure 23 Evolution de chaque item du TNSc sous carboplatine-‐vinorelbine selon la dose

de vinorelbine ..................................................................................................................................................... 89

Figure 24 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2

TNsc=0) et évolution du TNSc à chaque visite sous carboplatine-‐vinorelbine ...................... 90

Figure 25 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) dans la population diabétique

et non diabétique ............................................................................................................................................... 95

Figure 26 Taux de neuropathie clinique (TNSc>6) au cours de la chimiothérapie dans la

population diabétique et non diabétique ................................................................................................ 96

Figure 29 Taux de patients symptomatiques plus de 6 mois après la fin de la

chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique ............................................... 97

17

LISTE DES ABREVIATIONS

Cx Cure numero x

EMG Electromyogramme

EMG Electromyogramme

ET Ecart-‐type

FGS Functional Grading Scale

NDS Neurological disability score

NSS Neurological symptom score

ONT Onco-‐Neuro-‐Tox

PNCI Polyneuropathie chimio-‐induite

Q question

ROT Réflexe ostéo-‐tendineux

SNA Système nerveux autonome

TNSc Total Neuropathy Score clinical version

18

1. INTRODUCTION

De nombreux progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement des cancers, en

conséquence il y a maintenant environ 28 millions de patients ayant survécus au cancer, les

« cancer survivors », à travers le monde (31). La qualité de vie à long terme des patients est

une préoccupation croissante, avec, en France en 2008, 3 millions de personnes ayant eu

un cancer au cours de leur vie.

La chimiothérapie constitue une des modalités thérapeutiques dans le traitement de

nombreuses pathologies tumorales ; notamment le cancer du poumon, le cancer du sein, le

cancer colorectal, le cancer des testicules et les hémopathies. L’intensification des

traitements et l’amélioration de la durée de la survie des patients atteints de tumeurs ces

dernières années ont fait apparaître certaines complications de ces traitements

cytotoxiques, notamment sur le nerf périphérique. Il s’agit d’une complication fréquente et

potentiellement sévère ; en effet, c’est le deuxième facteur limitant après les complications

hématologiques. Les PNCI peuvent avoir un impact sur la qualité de vie des patients, avec

une symptomatologie persistante à distance de la chimiothérapie. Il est donc primordial

d’être attentif aux complications des chimiothérapies sur le système nerveux périphérique

et de mieux connaître les poly neuropathies chimio induites, leur physiopathologie,

d’optimiser leur évaluation clinique et de développer des traitements neuroprotecteurs. Il

s’agit d’un problème majeur pour l’oncologie à ce stade des avancées thérapeutiques.

Le centre OncoNeuroTox (ONT) – établi sur deux sites spécialisés : le service de

neurologie Mazarin du groupe hospitalier de la Pitié Salpêtrière (dédié aux complications

neurologiques périphériques) et le service de neurologie de l’hôpital d’instruction des

armées du Val de Grâce (dédié aux complications centrales)-‐ a pour objectif la prise en

charge des patients atteints de complications neurologiques des traitements anticancéreux.

Ce centre réalise des actions concrètes pour la prise en charge des patients. On peut citer

l’organisation d’une réunion de concertation multidisciplinaire dédiée à la discussion des

dossiers des patients atteints de complications neurologiques des traitements

anticancéreux, mais aussi l’organisation de la filière de soins et de la formation médicale

continue ; la participation à la recherche, aux essais cliniques, à la rédaction de

recommandations de bonnes pratiques et des documents d’information des patients. Un de

ses objectifs est la caractérisation clinique et la quantification des poly neuropathies

19

chimio-‐induites qui constitue l’objet de ce travail. Il s’agit d’un préliminaire à la

compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-‐tendent cette complication

de la chimiothérapie nécessaire pour le développement de traitements préventifs ou

curatifs.

1.1 Epidémiologie et indication des chimiothérapies neurotoxiques

1.1.1. Epidémiologie

1.1.1.1. Le cancer

Selon l’organisation mondiale de la santé, en 2012, le fardeau mondial du cancer

s’élève à 14,1 millions de nouveaux cas et 8,2 millions de décès par cancer (70). En France

chaque année le nombre de nouveaux diagnostics de cancer est estimé à 355 000 (200 000

hommes et 155 000 femmes) et le nombre de décès par cancer, à 148 000 (85 000 hommes

et 63 000 femmes) (92). Ces chiffres ont considérablement augmenté entre 1980 et 2012

(+110% en France). Les cancers les plus fréquents sont le cancer de la prostate, le cancer

du poumon et le cancer du côlon chez l’homme et le cancer du sein, le cancer colorectal et

le cancer du poumon chez la femme.

Le cancer représente la première cause de mortalité en France. Le nombre de décès

par cancer est en augmentation. Cette augmentation est attribuable à l’évolution

démographique (augmentation et vieillissement), alors que le risque de décéder par cancer

a notablement diminué. La réduction de la mortalité est la résultante de plusieurs facteurs,

dont le principal est un meilleur accès global aux diagnostics précoces via les dépistages.

Mais les progrès réalisés dans les soins apportés aux personnes, dont la chimiothérapie, et

la prolongation des traitements par élargissement des possibilités thérapeutiques

constituent un facteur majeur de réduction de la mortalité En conséquence le nombre de

patients survivants au cancer est en augmentation. En France, le nombre de personnes de

15 ans et plus en vie en 2008 et ayant eu un cancer au cours de leur vie est de l'ordre de

3 millions. En 2008, toutes localisations confondues, la prévalence partielle à 5 ans, c’est à

dire le nombre de personnes de 15 ans et plus ayant eu un diagnostic au cours des 5 années

précédentes et toujours en vie, est estimée à prés de 1,1 million en France (93).

20

1.1.1.2. La chimiothérapie

A l’heure actuelle, la chimiothérapie fait partie du traitement de référence de

nombreux cancers, et ce de façon croissante. En France 292 407 patients ont été traités par

chimiothérapie dans les établissements de santé en 2013 (+ 2 % chaque année depuis

2010) dont près de 80 % pour l'une des cinq localisations suivantes : appareil digestif, sein,

sang, respiratoire et thorax. L’âge moyen des patients traités par chimiothérapie est de

63,7 ans chez l’homme et de 61 ans chez la femme (94).

1.1.2 Indication des chimiothérapies neurotoxiques

Les chimiothérapies neurotoxiques sont largement prescrites avec des indications

dans un grand nombre de cancers.

Les indications thérapeutiques retenues dans le Vidal des sels de platines sont les

cancers épidermoïdes, du testicule, de l’ovaire, du col de l’utérus, de la sphère O.R.L, de

l’œsophage, de la vessie, bronchiques et de l’estomac pour le cisplatine, le cancer colorectal

stade III en traitement adjuvant ou au stade métastatique pour l’oxaliplatine, le cancer de

l’ovaire, le cancer bronchique à petites cellules et le cancer des voies aéro-‐digestives

supérieures pour le carboplatine.

Les taxanes (paclitaxel, docetaxel) sont prescrits en association aux sels de platines

dans les cancers du poumon, du sein, des ovaires, également dans les cancers gastriques,

des voies aérodigestives supérieures pour le docetaxel.

Les alcaloïdes de pervenche (vincristine, vinblastine, vinorelbine), sont largement

utilisés dans les hémopathies (leucémies aigues, myélomes, lymphomes) et les tumeurs

solides y compris le cancer du sein, le cancer du poumon.

Le bortezomib est un des traitements de choix du myélome.

Quant aux épothilones A et B ils n’ont pas actuellement d’AMM (autorisation de mise

sur le marché) en France, ils sont commercialisés aux Etats-‐Unis notamment dans le

traitement du cancer du sein.

1.2 Différents types de neuropathies chimio-‐induites

Le système nerveux périphérique est sensible à l’effet de certains traitements

notamment les chimiothérapies cytotoxiques utilisées en cancérologie. La neurotoxicité de

21

ces chimiothérapies représente en effet l’un des premiers facteurs limitant leur utilisation.

Les manifestations cliniques d’une telle neurotoxicité dépendent de la chimiothérapie

utilisée selon différentes présentations cliniques possibles, avec des signes d’atteinte

motrice, sensitivomotrice ou principalement sensitive, associée ou non à une

dysautonomie. Ces atteintes peuvent altérer la qualité de vie des patients pendant le

traitement et peuvent s’installer de manière définitive avec des séquelles et parfois une

aggravation possible, bien après l’arrêt de la chimiothérapie. Nous proposons une revue

des tableaux cliniques liés à l’atteinte du système nerveux périphérique par type de

chimiothérapies neurotoxiques.

1.2.1. Sels de platines (Oxaliplatine, Cisplatine, Carboplatine)

Les sels de platines sont des agents antinéoplasiques utilisés depuis les années 1970

et les neuropathies périphériques induites par ces agents sont bien connues en oncologie

(8).

Le tableau clinique assez stéréotypé est celui d’une neuropathie sensitive non

longueur dépendante dont l’atteinte prédomine sur les grosses fibres nerveuses. La

sensibilité thermo-‐algique et la force musculaire sont relativement bien préservées, en

général. Les résultats sont contradictoires concernant l’atteinte dysautonomique associée.

Dans l’étude de Boogerd en 1990 (28) 2 patients sur 11 traités par du Cisplatine avaient

des signes dysautonomiques, alors qu’aucun patient sur 29 patients traités par cette même

molécule n’avait de dysautonomie dans l’étude de Earl en 1998 (66).

Les premiers signes de neuropathie périphérique induite par les sels de platines

sont une diminution de la pallesthésie au niveau des orteils et des chevilles, des

paresthésies à type de picotements, et d’engourdissement au niveau des orteils et des

doigts pouvant être rapidement douloureuses. Une exposition prolongée à l’agent de

chimiothérapie peut induire une aggravation des symptômes avec une perte des réflexes

ostéo-‐tendineux, une hypopallesthésie plus proximale et des troubles de l’équilibre avec

ataxie à la marche, parfois très invalidante (8). L’existence d’un signe de Lhermitte dans les

formes sévères ou d’une atteinte cochléaire peut orienter le diagnostic (68, 97). Ce

phénomène constitue une caractéristique de la PNCI au cisplatine. À terme, il existe une

amélioration clinique à l’arrêt du traitement dans deux tiers des cas, mais le plus souvent

partielle (8) Les PNCI aux sels de platines sont liées à la dose cumulée de l’agent de

22

chimiothérapie (76, 80, 162, 166) ainsi qu’à leur dose intensité (50, 128). Les neuropathies

périphériques induites par des sels de platine se développent généralement pendant le

traitement et les symptômes peuvent persister dans les 2 à 6 mois après arrêt de la

chimiothérapie avec une récupération qui reste partielle (118). Plusieurs facteurs de

risque, tels que l’âge, la consommation d’alcool, le diabète, le tabagisme peuvent induire

une exacerbation des neuropathies induites par les sels de platine (128, 166).

1.2.1.1. Cisplatine

L’apparition de symptômes sous cisplatine survient dans 30-‐40% des cas chez les

patients recevant du cisplatine lorsqu’une dose cumulée de 500-‐600 mg/m² est atteinte

(144), il s’agit d’une neuropathie sévère chez 10% des patients (166). L’utilisation de

cisplatine liposomale semble permettre la réduction des neuropathies périphériques (30,

156). Une neuropathie au cisplatine reste détectable chez 20% des patients évalués entre

23 et 33 ans après la fin du traitement, 10% d’entre eux restent symptomatiques (76). La

dose cumulée de cisplatine reste le premier facteur de risque de la persistance de ces

neuropathies (entre 250 et 350 mg/m²). Cette neuropathie peut apparaître après l’arrêt du

traitement ou continuer à progresser pendant plusieurs mois après l’arrêt des sels de

platine, phénomène appelé « coasting » ou roue libre (8).

1.2.1.2. Oxaliplatine

C’est le plus récent des dérivés de platine. Il induit deux tableaux neuropathiques

différents:

-‐ Une neuropathie aigue, caractéristique chez 80% des patients recevant cette

chimiothérapie dès les premières cures, dans les heures suivant l’injection. Elle se

manifeste par l’apparition de paresthésies des extrémités, de la région péri-‐orale et

de contractions musculaires, plus particulièrement lors de l’exposition au froid.

D’autres manifestations, telles que des troubles visuels, des troubles laryngés, ainsi

que des crampes aux mollets persistantes induites par la marche, peuvent

apparaitre chez certains patients recevant de l’oxaliplatine (136, 175). Ce tableau,

reflet d’une hyperexcitabilité des fibres nerveuses périphériques par blocage des

canaux sodiques persiste pendant quelques jours suite à la perfusion, mais reste

réversible (8). Le degré de la toxicité aigüe pourrait prédire la sévérité de la toxicité

chronique, notamment si la sensibilité au froid perdure pendant toute l’inter-‐cure

23

(19, 135). La prévention est essentielle ; celle-‐ci repose sur des mesures d’isolement

vis à vis du froid pendant la séance de cure et dans les heures qui suivent.

-‐ Une polyneuropathie sensitive chronique apparaissant à partir de six cycles le plus

souvent (pour une dose cumulée de 510 mg/m²), mais avec une moindre fréquence

et une moindre sévérité que celle secondaire au cisplatine (8). La neuropathie

chronique induite à l’oxaliplatine persiste pendant l’inter-‐cure et s’amplifie avec

l’augmentation de la dose cumulée (16, 77, 137). Une neuropathie périphérique

sévère induite à l’oxaliplatine (telle que décrite ci-‐dessus) a été observée chez 10%

des patients ayant reçu des doses cumulées de 510 à 765 mg/m². Cette neuropathie

sévère peut être retrouvée chez 50% des patients ayant reçu une dose cumulée de

1000mg/m² ou plus (60, 155). La neuropathie à l’oxaliplatine reste partiellement

réversible chez 80% des patients et totalement réversible chez 40% des patients 6 à

8 mois après la fin du traitement (15). Cependant les neuropathies induites par

l’oxaliplatine peuvent persister jusqu’à 6 ans après la fin du traitement chez plus de

35% des patients (34, 140) et elles peuvent être exacerbées par une chirurgie du

fait de l’hémolyse chirurgicale libérant l’oxaliplatine accumulé dans les érythrocytes

(78). Il a été montré que les techniques d’excitabilité sensorielle pouvaient prédire

une atteinte chronique induite par l’oxaliplatine (137).

De nombreuses études ont montré que certains polymorphismes de gènes

permettraient d’identifier les patients à haut risque de PNCI chronique : le polymorphisme

de la glutathion S-‐transférase P1 (Ile105Val), celui de la sous unité alpha 1 du canal sodium

SCN1A (T1067A T/T) peuvent avoir un rôle dans l’augmentation du risque d’apparition

d’une neuropathie induite à l’oxaliplatine (24, 77, 91, 99, 107, 108, 111, 113, 124, 125, 146,

157, 177). Le polymorphisme du résidu 33 de l’intégrine Beta-‐3 (IGTB3) pourrait être un

bio marqueur de prédiction de l’incidence et de la sévérité d’une neuropathie chronique

induite à l’oxaliplatine (7)

1.2.1.3 Carboplatine

Les neuropathies périphériques induites par le carboplatine (utilisé aux doses

conventionnelles) sont, quant à elles, beaucoup moins fréquentes et moins invalidantes que

les neuropathies au cisplatine ou à l’oxaliplatine (87, 166). Elles n’affectent que 6% des

patients traités à des doses de 300 mg/m². Il n’existe pas de dose toxique connue dans la

littérature.

24

Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les sels de platine

Les études de conductions nerveuses montrent une atteinte principalement

sensitive chez les patients présentant une neuropathie périphérique induite par des sels de

platines avec une réduction des amplitudes des potentiels sensitifs (14, 16, 50, 59, 137,

162). Les vitesses de conductions des nerfs moteurs restent normales pendant le

traitement.

1.2.2. Vinca alcaloïdes (Vincristine, Vinblastine, Vinorelbine)

Ce groupe d’agents de chimiothérapie comporte des alcaloïdes d’origine naturelle

(Vincristine et Vinblastine) et d’autres alcaloïdes semi-‐synthétiques (vinorelbine,

vindesine, vinflunine) (8). Les 3 agents les plus communément utilisés en oncologie sont la

vincristine, la vinblastine et la vinorelbine.

1.2.2.1. Vincristine

La toxicité à la Vincristine, molécule la plus ancienne et la plus neurotoxique de cette

classe médicamenteuse, est une poly neuropathie axonale sensitivomotrice dose

dépendante. L’incidence exacte des neuropathies induite par la Vincristine reste peu claire,

du fait de l’hétérogénéité des protocoles de chimiothérapie prescrits pour les différents

types de tumeurs. L’incidence en est estimée jusqu’à 57% selon les séries pour des doses

allant de 2 à 6 mg/m² voire même 8 mg/m² (40, 148) (8). Elle entraine, dans un premier

temps, une diminution voire une abolition des réflexes ostéo-‐tendineux ainsi que des

paresthésies (40, 148), et des dysesthésies distales (au niveau des doigts et orteils) (61, 64)

pouvant entrainer une gêne fonctionnelle dans la vie quotidienne (lâchage d’objets,

écriture difficile…). Cette atteinte est lente à récupérer et précède généralement de peu la

survenue d’une atteinte motrice avec faiblesse musculaire, le plus souvent irréversible. Une

hypopallesthésie est rarement retrouvée (40, 61, 148), mais peut être diagnostiquée chez

20% des patients alors que la perception de la position des articulations reste inchangée

(169). D’autres symptômes à type de dysautonomie peuvent apparaître tels que

constipations, jusqu’à l’iléus paralytique (148), hypotension orthostatique ou des troubles

sphinctériens (102). La neuropathie induite par la Vincristine (ou les alcaloïdes de

pervenche en général) est dose-‐dépendante, et son administration à hautes doses peut

induire des douleurs neuropathiques. Les patients ayant reçu une dose d’au moins 4mg/m²

ont une réduction ou une abolition des réflexes achilléens, ceux ayant reçu une dose totale

25

entre 2 et 6 mg/m² présentent des paresthésies distales d’intensité modérée (148). Les

patients ayant reçu une dose de 8 mg/m² développent une faiblesse musculaire et des

troubles de la marche (148). La neuropathie à la Vincristine est généralement réversible à

l’arrêt du traitement dans 66% des cas, avec une durée moyenne de persistance des

symptômes de 3 mois (8) et un rétablissement des réflexes ostéo-‐tendineux en dehors des

réflexes achilléens (141). Cependant, une majoration des symptômes peut également

survenir après l’arrêt du traitement à hautes doses de Vincristine chez 30% des patients,

phénomène appelé « coasting » ou roue libre (169).

Dans certains cas rapportés dans la littérature, l’administration de Vincristine peut

occasionner des tableaux sévères déficitaires sensitivomoteurs à type de syndrome de

Guillain Barré (21). L'administration intrathécale de Vincristine peut provoquer une grave

radiculomyeloencephalopathie ascendante, mortelle dans la plupart des cas (142).

Une autre forme de la Vincristine, la Vincristine liposomale, a été développée dans le

but d’améliorer l’efficacité sans pour autant augmenter la neurotoxicité. Des résultats

contradictoires sont reportés, avec une survenue de neuropathies sensitivomotrices chez

12 à 55% des patients traités (149), avec des neuropathies jugées sévère chez 7 à 34% des

patients (149).

Une insuffisance hépatique (148), ou une neuropathie périphérique héréditaire type

Charcot Marie Tooth (79), peuvent représenter des facteurs de risque de survenue de

neuropathie à la Vincristine. L’âge et les carences nutritives quant à eux n’ont pas été

démontrés comme des facteurs de risque (161).

1.2.2.2. Vinblastine

La Vinblastine peut induire une neuropathie qui reste cependant moins sévère que

celle induite par la Vincristine se limitant à des paresthésies et une aréflexie sans déficit

moteur (8).

1.2.2.3. Vinorelbine

La vinorelbine quant à elle peut induire une légère neuropathie axonale

sensitivomotrice, impliquant une atteinte des grosses fibres nerveuses sans atteintes des

26

fibres C (8). Les symptômes les plus communs, sont une abolition des réflexes ostéo-‐

tendineux, des paresthésies et une hypopallesthésie. La neuropathie à la vinorelbine est

aussi dose-‐dépendante (même si la dose toxique reste mal décrite dans la littérature du fait

de la rareté des neuropathies induites par la vinorelbine) et reste réversible après arrêt du

traitement (133).

Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les vinca-‐alcaloides

A l’examen électro physiologique, une baisse d’amplitude des potentiels d’action des

nerfs sensitifs et moteurs est rapportée. Bien que les symptômes et les signes d’atteintes

sensitives s’améliorent après l’arrêt du traitement, la baisse de l’amplitude des potentiels

d’actions des nerfs sensitifs persiste chez la majorité des patients (40). Seule une légère

réduction de la vitesse de conduction nerveuse est démontrée dans les fibres soit

sensorielles ou motrices, même dans le cadre d'une PNCI sévère (61).

1.2.3. Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel)

Le paclitaxel et le docetaxel (les 2 taxanes les plus couramment utilisés) sont des

agents de stabilisation des microtubules et sont reconnus pour leur efficacité dans le

traitement d’un grand nombre de tumeurs solides. La neuropathie associée aux taxanes

constitue le premier effet secondaire non-‐hématologique induisant une modification de

doses voir le changement de ligne thérapeutique (176).

La neuropathie induite par les taxanes, s’exprime cliniquement par des paresthésies

distales symétriques longueur dépendantes accompagnées ou non de douleurs. Toutes les

modalités sensitives peuvent être atteintes. L’examen clinique met en évidence une

hypopallesthésie, une hypoesthésie au tact et à la piqure, ainsi qu’une abolition précoce des

réflexes ostéo-‐tendineux (13). Des anomalies cliniques motrices sont souvent associées,

mais elles restent discrètes.

Cette toxicité est plus prononcée et plus fréquente sous paclitaxel que sous

docetaxel (54). Cependant l’incidence des neuropathies induites par les deux agents de

chimiothérapie est liée à la dose cumulée reçue. Une neuropathie cliniquement prouvée est

observable chez les patients ayant reçu une dose cumulée de 1000mg/m² de paclitaxel et

de 400 mg/m² de docetaxel (112). L’utilisation en association de carboplatine ou de

27

cisplatine avec des taxanes induit une augmentation de l’incidence de neuropathie, même à

des doses inférieures, bien que plusieurs études restent contradictoires à ce sujet (8). Par

ailleurs le risque d’exacerbation des neuropathies induites par le paclitaxel semble être lié

au protocole d’administration (3 semaines vs perfusion hebdomadaire), l’incidence de

neuropathies étant plus faible chez les patients recevant du paclitaxel hebdomadaire (121).

Les patients âgés ne présentent pas de risque plus important de développer une

neuropathie induite par les taxanes, comparés à une population de patients plus jeunes

(17).

L’utilisation de paclitaxel lié à de l’albumine d’origine humaine (nab-‐paclitaxel)

permettrait une plus grande efficacité tout en diminuant la neurotoxicité. Un suivi à plus

long terme des patients sous nab-‐paclitaxel est nécessaire pour confirmer ces résultats (56,

116, 127).

De manière générale, les neuropathies induites par les taxanes restent le plus

souvent réversibles dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Des symptômes sensitifs

peu gênants peuvent persister et s’installer de manière plus au moins chronique dans un

minorité de cas (8).

Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par les taxanes

Des anomalies électro physiologiques sont retrouvées chez les patients souffrant de

neuropathies induites par les taxanes, telles que la diminution de l’amplitude des potentiels

sensitifs, voire leur abolition indiquant une atteinte axonale. A hautes doses, une atteinte

des potentiels moteurs peut s’installer (176).

1.2.4. Epothilones

Les épothilones font partie de la seconde génération d’agents de stabilisation des

microtubules. Ils furent décrits comme étant des macrolides fongicides, mais leur capacité

à induire une polymérisation des microtubules a été mise en évidence lors d’études in vitro.

Ces études ont montré que les épothilones ont un effet comparable à celui des taxanes sur

la tubuline, induisant un empaquetage des microtubules qui entraine l’arrêt de la mitose

(55).

28

Même si une neuropathie périphérique est un des effets secondaires potentiels liés

aux épothilones, les caractéristiques cliniques ainsi que l’impact réel de ces neuropathies et

leur détection et quantification restent encore mal définies (8). Les neuropathies induites

par les épothilones sont généralement sensitives, peu sévères et réversibles, et donc un

suivi à plus long terme des patients traités par des épothilones est nécessaire pour évaluer

leur impact à distance du traitement (8).

Etude électrophysiologique des poly neuropathies induites par les épothilones

A ce jour aucune étude électro physiologique n’a été réalisée chez les patients traités

par épothilones.

1.2.5. Bortezomib

Le bortezomib est un inhibiteur du protéasome 20S (contenu dans le protéasome 26S)

perturbant plusieurs voies de signalisations cellulaires. Il induit une neuropathie dose

dépendante sensitive plus que motrice avec des sensations douloureuses, des brûlures, des

dysesthésies, des engourdissements distaux associés à une hypoesthésie en

gant/chaussette, troubles de la proprioception et diminution, voire abolition, des réflexes

ostéotendineux (20). Le QST (Quantitative Sensory Test) a permis de révéler que la

neuropathie douloureuse est due à une atteinte des 3 types de fibres nerveuses : les fibres

Aβ, Aδ et C (41). Une faiblesse musculaire d’intensité légère à sévère aux membres

inférieurs peut survenir chez 10% des patients à une dose cumulée de 35.6 mg/m² (8). Elle

peut être invalidante, avec plus de la moitié des patients traités atteints, nécessitant une

modification de dose, ce qui peut diminuer l’efficacité du traitement chez ces patients

traités pour un myélome multiple (126).

Des tableaux compatibles avec une neuropathie démyélinisante subaiguë ou chronique

sous bortezomib ont été décrits pouvant être en rapport avec un mécanisme immun lié au

bortezomib lui-‐même qui modulerait l’inflammation et la réponse immune (35).

Etude électro physiologique des poly neuropathies induites par le bortezomib

L’étude de la conduction nerveuse sensitive met en évidence une diminution des

amplitudes des potentiels sensitifs aux membres inférieurs notamment sur le nerf sural

29

(12). L’étude de la conduction nerveuse motrice peut mettre en évidence une diminution

des amplitudes des potentiels d’action moteurs. Des ralentissements discrets des vitesses

de conduction sensitive et motrice en distal ainsi qu’une augmentation des latences distales

motrices ont été rapportés. Des neuropathies démyélinisantes ont été décrites. (35)

1.3. Importance des poly neuropathies chimio-‐induites

La prévalence des PNCI n’est pas connue. Une revue systématique incluant 31

études observationnelles prospectives montre que sur un total de 4179 patients, 1960

patients ont développé une PNCI. La prévalence des PNCI était de 68,1% (IC 95% 57,7-‐

78,4) un mois après la fin de la chimiothérapie, 60,0% (36,4-‐81,6) à 3 mois et 30% (6,4-‐

53,5) au-‐delà de 6 mois. Il existait une grande hétérogénéité des données entre les

différentes études, également dans la méthode d’évaluation des PNCI (5 méthodes

différentes ; NCI-‐CTC, TNSc, EORTc, QLQ-‐C30, neurophysiologie). Cette prévalence était

variable en fonction du type de chimiothérapie reçue (sels de platine, taxanes, vinca

alcaloïdes, épothilones, bortezomib) (151).

Compte tenu du nombre de patients recevant une chimiothérapie neurotoxique, la PNCI

constitue un problème de santé publique.

1.4 Physio-‐anatomie du système nerveux périphérique

Afin de reprendre les mécanismes physiopathologiques connus de l’atteinte du

système nerveux périphérique par les différents agents neurotoxiques, un rappel de la

physio-‐anatomie est nécessaire.

1.4.1. Anatomie

Les nerfs sont constitués de fibres nerveuses groupées au sein d’enveloppes

conjonctives regroupées en fascicules et entourées d’un tissu conjonctif nommé épinèvre

(prolongement des méninges). Dans l’épinèvre cheminent les vaisseaux nourriciers ou vasa

nervorum. Les fascicules nerveux sont eux-‐mêmes composés d’un certain nombre de fibres

nerveuses (axones des neurones constituant le nerf) et de tissu conjonctif nommé

30

endonèvre ; ils sont séparés de l’épinèvre par le périnèvre délimitant les différents

fascicules (Figure 1).

Figure 1 : Schéma du nerf périphérique (164)

Chaque fibre nerveuse est constituée du prolongement d’un neurone (l’axone) dont

le corps cellulaire est situé soit dans la corne antérieure de la moelle (fibres motrices), dans

le ganglion rachidien (fibres sensitives) ; zone particulièrement vulnérable du système

nerveux périphérique où la barrière hémato-‐nerveuse est la plus perméable (4) ; soit dans

un ganglion de la chaine sympathique (fibres végétatives). Les cellules de Schwann

constituent des cellules de soutien le long de la fibre nerveuse et sont au contact de l’axone

sur toute sa longueur. Pour les fibres amyéliniques, chaque cellule de Schwann entoure

plusieurs axones ; pour les fibres myélinisées, chaque cellule de Schwann est annexée à un

seul axone autour duquel elle s’enroule et se différencie pour constituer un segment de

myéline entre deux nœuds de Ranvier (Figure 2).

31

Figure 2 : Stades successifs des relations entre cellules de Schwann et axone pendant le

développement (37).

Classifications des fibres nerveuses

De multiples classifications des fibres nerveuses existent, fondées sur le diamètre

des fibres nerveuses, leur myélinisation ou non qui conditionne leur vitesse de conduction

(Tableau 1).

Tableau 1 Types classifications, caractéristiques et fonctions des fibres nerveuses (171)

Type de fibre

Classification d’Erlanger-‐Gasser

Classification de Lloyd-‐Hunt

Myélinisation

Diamètre (μm)

Vitesse de conduction (m/s)

Fonction

Sensitives Aαβ Ia +++ 12-‐25 50-‐120 Proprioception Ib Organe de Golgi

(tendons) II +++ 5-‐12 30-‐70 Sensibilité cutanée

(tact) Aδ III + 2-‐5 10-‐30 Pression cutanée,

température C IV 0 0,4-‐1,2 0,5-‐2 Douleur Motrices Aα +++ 15-‐20 50-‐120 Muscles squelettiques Aγ +++ 5-‐12 30-‐70 Fuseaux

neuromusculaires Végétatives

B + <3 3-‐15 SNA: fibres pré-‐ganglionnaires

C 0 0,3-‐2 0,2-‐2,5 SNA: fibres post ganglionnaire

32

1.4.2. Physiologie

1.4.2.1. De l’axone (51, 63)

Dans le système nerveux périphérique, comme dans le système nerveux central, le

maintien de l’intégrité fonctionnelle et structurelle des prolongements neuronaux, axones

et dendrites, repose sur un trafic intra-‐neuronal intense de protéines, de macromolécules

et d’organites. Toute synthèse protéique provient du corps cellulaire puisque l’axone est

dénué de ribosome. L’ensemble des constituants de l’axone provient donc du corps

cellulaire et est véhiculé par le flux axonal. Ce trafic est bidirectionnel : antérograde vers les

terminaisons pré synaptiques, et rétrograde vers le corps cellulaire. Lorsque cette

machinerie est défaillante, les prolongements les plus longs sont les premiers menacés,

donnant lieu au processus de la dégénérescence distale rétrograde. Les transports intra-‐

neuronaux sont assurés par les microtubules (chaînes d’hétéro dimères d’α-‐ et β-‐

tubuline) auxquels sont attachées des protéines motrices.

-‐Transport axonal antérograde

Les protéines motrices sont des kinésines attachées d’un côté au microtubule et de l’autre

côté au matériel transporté. Il faut distinguer un transport rapide et un transport lent.

Le transport rapide (300 ± 100 mm par jour) joue un rôle essentiel dans le renouvellement

des canaux ioniques, présents dans la membrane de l’axone sur toute sa longueur, et dans

la transmission synaptique en acheminant les enzymes contrôlant la biosynthèse des

neuromédiateurs dans les terminaisons axonales.

Le transport lent (1-‐10 mm par jour), marqué par de multiples arrêts en cours de route,

véhicule des constituants plus volumineux tels que microfilaments et neurofilaments.

-‐Transport axonal rétrograde

Les molécules motrices sont la dynéine et la dynactine. Il s’agit d’un transport rapide,

essentiel pour le transport rétrograde de facteurs neurotrophiques signalant l’état distal du

prolongement neuronal.

Un trafic bidirectionnel permet donc au neurone et à ses prolongements de s’adapter avec

une souplesse fonctionnelle remarquable aux besoins qualitatifs ou quantitatifs, et de

répondre aux impératifs de la plasticité neuronale.

-‐Rôle du transport axonal dans la maintenance des gaines de myéline

33

Les cellules de Schwann assurent l’élaboration des protéines spécifiques et des divers

phospholipides entrant dans la constitution de la gaine de myéline. L’axone joue un rôle

trophique sur les cellules de Schwann myélinisantes et assure le maintien de l’intégrité des

gaines de myéline. Toute perturbation du transport axonal a un retentissement sur les

gaines myélinisées.

Du fait de leur éloignement du corps cellulaire dont ils sont issus, les axones sont

particulièrement sensibles au microenvironnement de l’endonèvre. Celui-‐ci est maintenu

stable grâce à un système vasculaire complexe et à une barrière le séparant de l’extérieur.

Cette barrière, assurée par des jonctions serrées entre les cellules endothéliales et les

cellules du périnèvre, n’est cependant pas totalement imperméable et permet de maintenir

la composition des fluides endoneuronaux, grâce à un transfert au travers des capillaires et

des cellules périneurales dotés de vésicules de pinocytose. En définitive, l’altération des

trafics moléculaires réciproques entre corps cellulaires et terminaisons axonales (d’origine

mécanique, toxique, métabolique) bouleverse un équilibre dynamique essentiel et explique

certains aspects des neuropathies périphériques.

1.4.2.2. De la conduction nerveuse (63, 172)

La conduction de l’influx nerveux est la principale fonction du nerf périphérique.

La conduction nerveuse résulte d’un transfert de charges électriques de part et d’autre de

la membrane cellulaire, phospholipidique, isolante. Le potentiel d’action, est une onde

électrique se propageant le long des fibres nerveuses. Ce sont les canaux sodiques (Na+)

rapides qui sont mis en jeu lors de la dépolarisation et les canaux potassiques (K+) pendant

la deuxième partie du potentiel et la repolarisation. Au repos, la membrane est polarisée (-‐

90mV), les canaux sodiques et potassiques sont alors fermés. Après une stimulation, la

membrane se dépolarise passivement. A -‐35mV, le canal sodique s’ouvre brusquement

(phase d’activation), le canal potassique voltage dépendant s’ouvre alors à son tour, mais sa

conductance plus faible rend la dépolarisation plus lente. Le potentiel membranaire atteint

alors +40mV en moyenne (Figure 3). La phase suivante est une période d’inactivation. Afin

d’éviter toute propagation du potentiel d’action dans toutes les directions, une période

réfractaire absolue (inactivation des canaux sodiques) suit chaque stimulation ainsi qu’une

période réfractaire relative (inactivation en deçà d’un certain seuil des canaux

potassiques). Une dysfonction des canaux ioniques provoque un ralentissement des

vitesses de conduction, voire un bloc de conduction, des décharges ectopiques ou une

34

hyperpolarisation membranaire (6).

Figure 3 Courbe du potentiel d'action

La conduction est très différente selon que la fibre est myélinisée ou non. Les fibres

myélinisées présentent des canaux sodiques rapides regroupés au niveau des nœuds de

Ranvier, ce qui crée un champ électrique important lors de la dépolarisation. Les canaux

potassiques sont rassemblés près de ces nœuds. L’influx se propage de façon saltatoire

entre les nœuds de Ranvier en s’amplifiant progressivement, puisque le champ électrique

créé est suffisant pour dépolariser deux ou trois nœuds de Ranvier successifs. Le temps de

conduction est alors limité par le seul temps de dépolarisation du nœud lui-‐même. Les

canaux ioniques des fibres non myélinisés sont répartis uniformément le long de la fibre.

La conduction de l’onde électrique est alors beaucoup plus lente, car le potentiel d’action se

propage par contiguïté. Les fibres amyéliniques ont donc une conduction lente (0,5-‐

2,5m/s), alors que les fibres myélinisées une conduction d’autant plus rapide que leur

diamètre est important (12-‐70m/s).

1.5. Physiopathologie des neuropathies chimio-‐induites

Les différents types d’agents de chimiothérapie peuvent affecter différentes

structures du système nerveux périphérique (Figure 4) (22, 131).

.

35

Figure 4 Pathogénèse de la neuropathie chimio-‐induite et changements morphologiques

associés (88)

La PNCI est principalement due à une axonopathie. La nature de la neuropathie

chimio-‐induite dépend des caractéristiques de la fibre nerveuse atteinte, en fonction de

l’agent de chimiothérapie utilisé (Figure 4, 5).

36

Figure 5 Effet neurotoxique des différentes chimiothérapies (134)

1.5.1. Pathogénèse des neuropathies induites par les sels de platine

Le ganglion rachidien reste la première cible des sels de platine. Les taux de sels de

platine mesurés au niveau des ganglions rachidiens sont corrélés à la sévérité de la

neuropathie (80). Même si la plupart de ces résultats ont été obtenus dans des modèles

animaux avec du cisplatine, la pathophysiologie des neuropathies périphériques induites

par le carboplatine et l’oxaliplatine reste semblable (46).

Deux mécanismes sont proposés pour expliquer la physiopathologie des

neuropathies induites par les sels de platine. Le premier est la modification de la structure

tertiaire de l’ADN par les dérivés de platine (122, 158). Cet effet sur l’ADN altère le cycle

cellulaire, et en résulte une surexpression de la cycline D1 et l’hyper-‐phosphorylation de la

protéine du rétinoblastome (protéine qui exerce un contrôle négatif du cycle cellulaire),

37

avec le passage des neurones différenciés du ganglion rachidien dans un cycle cellulaire,

induisant ainsi une apoptose (75). Le second mécanisme d’atteinte proposé implique un

stress oxydatif et une atteinte mitochondriale induisant ainsi une apoptose neuronale

(178). La neuropathie pourrait être due à une baisse de l’activité des enzymes intervenant

dans l’excision des bases de l’ADN et dans la régulation du stress oxydatif (95). Les

neuropathies induites par les sels de platine pourraient aussi être liées à l’augmentation de

l’activité de la protéine p53 et le relargage du cytochrome C par les mitochondries,

indépendamment de l’activation du récepteur fas (123). Par ailleurs, l’activation des

protéines p38 et ERK1/2 peut aussi avoir un rôle dans l’apoptose induite par les sels de

platine (150).

La neuropathie aigue induite par l’oxaliplatine pourrait être due un

dysfonctionnement des canaux ioniques axonaux Na+ voltage-‐dépendant (104). Ceci étant

probablement lié à l’effet chélateur de l’oxalate sur le Na+ et le Ca2+ ce qui induirait un

dysfonctionnement des canaux ioniques et une réduction des échanges de Na+ (1, 84).

1.5.2. Pathogénèse des neuropathies induites par les vinca alcaloïdes

L’effet antinéoplasique des vinca alcaloïdes est dû à une inhibition de la

polymérisation des microtubules entrainant ainsi l’arrêt de la division cellulaire

responsable de la mort cellulaire. Les vinca alcaloïdes forment un complexe stable avec la

β-‐tubuline inhibant ainsi l’hydrolyse de la GTP (Guanosine Triphosphate). Cette liaison

induit une destruction des microtubules tout au long des axones que ce soit au niveau des

fibres myélinisées ou non myélinisées. Ces altérations induisent un défaut dans le transport

axonal ainsi que l’accumulation intracellulaire d’organelles et de vésicules résultant de la

formation de neurofilaments au niveau du corps cellulaire (1). L’affinité pour la tubuline

diffère selon le type d’alcaloïde (vincristine > vinblastine > vinorelbine) ce qui pourrait

expliquer les différences de neurotoxicité entre les différentes chimiothérapies (115).

1.5.3. Pathogénèse des neuropathies induites par les taxanes

Les taxanes, de par leur fonction de stabilisation des microtubules et d’interruption

du cycle mitotique, peuvent affecter le transport axonal mais peuvent aussi induire une

38

atteinte des axones et du corps cellulaire des neurones sensoriels. La neuropathie induite

aux taxanes commence par une atteinte distale des terminaisons nerveuses suivie d’une

perturbation des flux cytoplasmiques (43, 44, 138). L’atteinte des cellules neuronales et

non neuronales, l’activation des macrophages au niveau du ganglion rachidien et du nerf,

l’activation de la microglie au niveau de la moelle épinière, font partie du processus

neuropathologique induisant la neuropathie périphérique induite aux taxanes (139). Des

études in vitro et sur l’animal, ont montré que le paclitaxel induisait une dépolarisation des

microtubules axonaux ainsi qu’une atteinte mitochondriale au niveau des fibres A et C (96,

153).

1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par les épothilones

Les épothilones induisent, lors d’expériences menées in vitro, la polymérisation de

dimères de tubuline en microtubules et stabilisent les microtubules déjà formés évitant

ainsi leur dépolymérisation dans les conditions favorables à cette dernière (5, 27, 103). Des

études ont montré que les épothilones avaient le même site de fixation sur la tubuline que

le paclitaxel (5, 27) ce qui explique la similitude des mécanismes d’atteintes des deux

classes de chimiothérapie.

1.5.4. Pathogénèse des neuropathies induites par le bortezomib

Le bortezomib est un acide boronique dipeptide. Il inhibe la dégradation des

protéines en se fixant spécifiquement et de manière réversible à la sous-‐unité 26S du

protéasome, contenant le protéasome 20S –complexe enzymatique multiprotéique– ce qui

entraine l’inhibition du cycle cellulaire et une augmentation de l’apoptose.

Plusieurs mécanismes neurotoxiques imputables au bortezomib ont été mis en

évidence :

-‐ une polymérisation de la tubuline et une stabilisation du microtubule entrainant

une altération de la dynamique de la tubuline, et donc du transport axonal, en

interrompant l’apport de facteurs trophiques, en perturbant les mécanismes énergétiques

et en provoquant une dégénérescence axonale du nerf.

-‐ une altération mitochondriale induisant l’activation de la voie apoptotique à

travers celle des caspases et la dérégulation de l’homéostasie du calcium. (109, 129)

-‐ une inflammation : le bortezomib en inhibant le Nuclear Factor Kappa B (NF-‐kB) –

protéine de la super famille des facteurs de transcription, localisée dans le cytoplasme et

39

impliquée dans la réponse immunitaire et le stress cellulaire, associée aux facteurs anti-‐

apoptotiques, induit une production de tumor necrosis factor (TNFa) qui contribue au

développement d’une douleur neuropathique par l’activation des « heat-‐shock proteins » et

la production de radicaux libres

-‐ un stress oxydatif : le bortezomib induit une production excessive de radicaux

libres, ce qui altère les mitochondries et provoque une mort cellulaire indépendante des

caspases

-‐ les TRPV1 (Transient Receptor Potential Vaniloide 1), récepteurs canaux Ca2+, sont

modifiés par le bortezomib dans les ganglions rachidiens postérieurs, les neurones et la

moelle épinière, ce qui contribue au développement d’une neuropathie douloureuse.

Certaines études expérimentales ont permis de montrer que le bortezomib pourrait

induire un bouleversement cellulaire au niveau du ganglion rachidien. Cette hypothèse a

été confirmée dans une étude sur l’animal, montrant que le bortezomib induisait un

dysfonctionnement neuronal en interférant avec la transcription, le transport nucléaire, et

la translation des ARNm au niveau des neurones du ganglion rachidien (39). D’autres

études ont montré que la neuropathie induite au bortezomib touche les grosses fibres

nerveuses ainsi que les fibres C (35, 126).

1.6 Prévention/traitement des poly neuropathies chimio induites

1.6.1. Prévention

Différents agents ont été étudiés dans la prévention des PNCI. Il existe des résultats

encourageants dans des études précliniques chez l’animal. L’administration conjointe de

glutamate et d’un antioxydant (le resveratrol, l’acide alpha lipoic ou le coenzyme Q10), afin

de limiter les dommages secondaires au stress oxydatif induit par l’administration de sels

de platine (cisplatine), aurait un effet neuroprotecteur permettant la préservation de

fonction chez le rat avec une évaluation comportementale, biochimique, et électro

physiologique (25). D’autres antioxydants comme le selenium ou le curcumin ont été

évalués chez le rat avec un effet neuroprotecteur (69) (65). Il en est de même pour

différents agents comme certains agonistes canabinoides (AM17-‐10 et delta9-‐THC) dans

les neuropathies induites au paclitaxel (62) (36), et le tropizetron –un antagoniste des

récepteurs 5HT-‐3– dans les neuropathies induites à la vincristine (Tableau 2) (23).

40

De nombreux essais cliniques évaluant l’efficacité de différents agents

neuroprotecteurs ont été publiés, mais aucun n’a été confirmé par des essais contrôlés

randomisés de grande taille notamment le gluthatione (GSH) (110) ou l’acide lipoique

alpha (ALA) (86). D’autres, de manière inattendue, auraient même un effet néfaste

augmentant le taux de PNCI, c’est notamment le cas d’un complément nutritionnel, l’acetyl-‐

L-‐carnitine (ALC) à la dose de 3000mg/j contre placebo dans le cancer du sein traité par

chimiothérapie à base de taxanes (90). Pour l’heure, aucun traitement n’est recommandé

en prévention de la survenue de PNCI.

L’administration en perfusion de calcium et magnésium en prévention des

neuropathies aigues chimio induites à l’oxaliplatine reste controversée. Plusieurs essais

cliniques ont été initiés mais beaucoup d’entre eux ont été arrêtés prématurément, car une

étude rapporte un effet paradoxal avec une moindre efficacité anti-‐tumorale de la

chimiothérapie lors de l’administration conjointe de calcium et magnésium. Ces essais

arrêtés prématurément restent difficiles à interpréter. En effet, leurs résultats divergents,

trois d’entre eux ne montrent pas de bénéfice sur la prévention de la PNCI (98), et l’un

d’entre eux rapporte une diminution significative du nombre de neuropathie sensitive

chronique chimio-‐induite grade 2 mesuré par le NCI-‐CTC (p=0,038) et l’échelle spécifique

de la neurotoxicité liée à l’oxaliplatine évaluant la réversibilité de la neuropathie aigue

entre deux cures (p=0,018)(85). Ces résultats sont concordants avec les résultats d’une

méta-‐analyse rétrospective suggérant le bénéfice de l’administration de perfusions de

calcium et magnésium sans réduire l’efficacité de la chimiothérapie. Récemment un large

essai randomisé en double aveugle incluant 353 patients traités pour un cancer du côlon

ne montrait pas de diminution significative de survenue de neuropathies chimio-‐induites

aigues ou chroniques à l’oxaliplatine évaluée par différentes échelles classiquement

utilisées; l’EORTC QLQ, le CIPN20 et le NCI-‐CTC (117). De nouveaux essais évaluant

l’efficacité de l’administration du Ca et du Mg en utilisant des échelles plus précises ou

quantitatives à l’aide de l’électrophysiologie seraient souhaitables. Pour le moment la

prescription de calcium et magnésium n’est pas couramment réalisée.

Dans un essai sur un effectif de petite taille, l’utilisation de la venlafaxine traitement

antidépresseur utilisé couramment dans le traitement des douleurs neuropathiques versus

placebo a montré une diminution significative de la neurotoxicité aigue à l’oxaliplatine (31

41

versus 5%, p=0,03%) et chronique avec moins de patients avec une toxicité grade 3 (0

versus 33%, p=0,03 dans le bras venlafaxine). Ces données méritent d’être confirmées dans

de plus larges études.

Actuellement la réduction des doses ou l’interruption de la chimiothérapie sont les

moyens thérapeutiques les plus efficaces dans la prévention des polyneuropathies chimio-‐

induites rendant compte du caractère dose dépendant des PNCI. Ces adaptations de

protocoles de traitement ne sont pas bien codifiées, de bons moyens de quantification en

suivi longitudinal de la neuropathie sont nécessaires pour adapter au mieux le traitement

afin de déterminer « la dose minimale efficace » et limiter les effets indésirables

notamment neurotoxiques.

1.6.2. Traitements symptomatiques

La duloxétine est le traitement antalgique recommandé dans les douleurs des PNCI,

ce dernier a fait la preuve de son efficacité dans un large essai randomisé contre placebo

(154). Beaucoup d’autres traitements sont régulièrement évalués qu’ils s’agissent de

techniques de neurostimulation, d’analgésiques locaux (72), de techniques d’acupuncture,

de régimes diététiques dont les résultats ne sont pas probants. En pratique, les traitements

antalgiques classiques des douleurs neuropathiques, les antidépresseurs et les

antiépileptiques sont classiquement utilisés. (120)

Tableau 2 Récents essais évaluant l'efficacité dans le prévention et le traitement de PNCI (147) Intervention Solidité des

recommandations Solidité des preuves

Référence

Prévention Calcium et magnésium

Modérément contre Grande (85, 89, 98)

Gluthathion Modérément contre Faible (173) Acetyl-‐L-‐carbitine

pour les taxanes Fortement contre Intermédiaire (117)

Acetyl-‐L-‐carnitine pour sagopilone

Modérément contre Faible l(110)

Omega 3 Non concluant Faible (90) Acide alpha-‐lipoique

orale Modérément contre Faible (38)

Venlafaxine Insuffisant Intermédiaire (73) Lafutidine Insuffisant Très faible (165) Traitement Duloxétine Modérément pour Intermédiaire (154) Crèmes analgésiques Non concluant Intermédiaire (86)

42

1.7. Détection des polyneuropathies et de l’état pré-‐morbide des nerfs périphériques sous chimiothérapie.

La détection des PNCI reste très disparate d’une étude à l’autre et repose

principalement sur des questionnaires, l’examen clinique, des scores composites, des tests

neurophysiologiques ainsi que d’autres types d’examens (Figure 6) (147).

1.7.1. Questionnaires Les différents questionnaires utilisés à ce jour sont :

-‐ NCI-‐CTC (annexe 1): Pour des raisons historiques, dans la plupart des études

cliniques la survenue et la sévérité des polyneuropathies chimio-‐induites sont

évaluées en utilisant le questionnaire NCI-‐CTC (United States National Cancer

Institute common toxicity criteria). Le NCI-‐CTC est composé de deux items, un pour

la neuropathie sensitive et un autre pour la neuropathie motrice. Il permet d’évaluer

la neuropathie sensitive et/ou motrice en se basant sur la plainte du patient et en la

gradant sur une échelle de 1 à 5. La neuropathie est donc évaluer d’un grade 1

(symptômes limités) à un grade 4 (handicap). Le grade 5 du NCI-‐CTC représente un

décès causé par l’effet indésirable en question ; la neuropathie. Le NCI-‐CTC a

plusieurs limites comme la subjectivité de l’évaluation qui repose principalement

sur le ressenti du patient, et des différences inter-‐opérateur qui peuvent être

rapportées (10, 114, 130, 132, 145, 154). Malgré ces limites le NCI-‐CTC reste la

référence dans l’évaluation des neuropathies périphériques chimio-‐induites (10,

114, 130, 132, 145, 154)

-‐ NPS (Neuropathic pain scale) (annexe 2): le NPS est une échelle composée de 10

items qui permet de quantifier l’intensité de la douleur (71) et identifier le type de

douleur liée à la neuropathie en se basant principalement sur le ressenti du patient.

Cette échelle reste subjective et ne permet pas de quantifier la neuropathie chimio-‐

induite.

-‐ DN4 (Douleur Neuropathique 4) (annexe 3): le DN4 est une échelle qui permet

d’estimer la probabilité de la nature neuropathique d’une douleur chez un patient,

par le biais de 4 questions. Le praticien interroge ou examine le patient et remplit le

questionnaire lui-‐même. Il note une réponse ("oui", "non") à chaque item, il attribue

ensuite la note 1 pour chaque "oui", et la note 0 pour chaque "non". La somme

obtenue donne le score du patient, noté sur 10 (29). Le DN4 permet d’évaluer les

43

douleurs liées à la neuropathie, le diagnostic de douleur neuropathique est pour un

score supérieur ou égal à 4/10 (29), mais ne permet pas d’évaluer de manière

objective ou de quantifier une neuropathie.

-‐ Fact/GOG-‐Ntx (the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology

Group-‐Neurotoxicity)(annexe 4) le Fact/GOG-‐Ntx est une échelle de mesure

permettant d’évaluer l’impact des neuropathies chimio-‐induites sur la qualité de vie

(81). Cette échelle se compose d’une série de questions adressées au patient portant

sur son bien-‐être physique et mental. Sa principale limite est de ne pas permettre

une évaluation objective de la neuropathie étant donné que ce questionnaire se

fonde sur la plainte rapportée par le patient et sa répercussion dans la vie

quotidienne.

-‐ The numeric rating scale (NRS) for pain (annexe 5): permet d’évaluer la douleur

sur une échelle de 0 à 10 (33). Cette échelle reste subjective et ne renseigne pas sur

l’atteinte neurologique mais plus sur la douleur que ressent le patient. Ce dernier

doit noter la douleur sur une échelle allant de 0 (pas de douleur) à 10 (la plus

grande douleur imaginable).

-‐ EORTC QOL-‐CIPN20 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Quality of life questionnaire Chemotherapy induced periphera neuropathy 20)

(annexe 6) permet de renseigner sur la qualité de vie des patients et l’impact des

neuropathies chimio-‐induites sur celle-‐ci (2). Ce questionnaire ne permet pas de

détecter objectivement et de quantifier la neuropathie.

-‐ CIPN-‐R-‐ODS (Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy-‐Rasch-‐built overall

disability scale) (annexe 7): est un questionnaire fiable et valide, composé de 28

items portant sur la vie quotidienne des patients souffrant de polyneuropathies

chimio-‐induites qui permet de mesurer l'activité chez ces patients. Ce questionnaire

a été validé dans une étude regroupant 281 patients à travers l’Europe avec des

résultats fiables et de scores de test-‐retest acceptables (26).

D’autres questionnaires descriptifs ou des questionnaires détaillés sur l'ampleur et

l'intensité des neuropathies chimio-‐induites (engourdissements, gonflements,

fourmillements, douleurs et dégradation de la qualité de vie) sont utilisés mais pas dans

des études permettant de juger de la spécificité et la sensibilité de ces questionnaires

(145).

44

1.7.2. Examen clinique

Le mISS (modified Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group Sensory

Sum score) (annexe 8) est une méthode permettant d’évaluer la sensibilité au toucher ainsi

que la sensibilité à la piqûre (en utilisant un monofilament de 10g contenue dans le

Neuropen© (Owen Mumford Ltd, Royaume-‐Uni)). Ce test permet aussi d’évaluer la

sensibilité vibratoire en utilisant le diapason gradué Rydel-‐Seiffer ainsi que la perception

des 4 membres (2, 81). Le mISS est une méthode précise et validée en neurologie pour

détecter les neuropathies chimio-‐induites, mais qui est difficile à mettre en œuvre en

consultation oncologique et ne présente pas une bonne corrélation avec la perception du

patient (2).

1.7.3. Score composite

-‐ Le TNSc (Total Neuropathy Score clinical version) (annexe 9)est un score composite

validé et fiable permettant d’évaluer la sévérité des neuropathies chimio-‐induites

avec une plus grande sensibilité que d’autres échelles, telles que le NCI-‐CTC par

exemple (18). Le TNSc permet de grader la sévérité de la neuropathie chimio-‐

induite selon l’étendue topographique de la plainte. Il est composé de 7 items, avec

un score de 0 à 4 pour chaque item (de 0 à 28 pour le score total) (9) et permet donc

une évaluation précise de la neuropathie. Il a été montré que le TNSc mettait en

évidence principalement l’atteinte sensitive (33, 45). Certains items du TNSc,

comme la sensibilité vibratoire ou la sensibilité à la piqûre/touché, ont été corrélés

aux mesures de conductions nerveuses par EMG, montrant ainsi l’utilité de ce score

dans la détection des neuropathies chimio-‐induites, pour les grosses fibres

nerveuses (83)

-‐ TNS (Total Neuropathy Score) (annexe 10): le TNS regroupe les mêmes items que le

TNSc, avec en plus une part de test électrophysiologique, comprenant la mesure de

l’amplitude du potentiel sensitif du nerf sural et péronier ainsi que la perception de

la vibration du QST (Quantitative Sensory Test) (49). Une autre forme du TNS, le

TNSr (TNS-‐ reduced) comporte les mêmes items que le TNS mis à part la perception

de la vibration du QST (voir ci-‐dessous).

A ce jour, le TNSc reste le meilleur compromis entre fiabilité et simplicité.

45

1.7.3. Test neurophysiologique et autres méthodes de détection

-‐ L’EMG reste l’outil électrophysiologique standard permettant la détection et la

quantification objective des neuropathies dont celles chimio-‐induites touchant les

grosses fibres nerveuses par l’étude de la conduction nerveuse (NCS nerve

conduction study) (106). Par ailleurs, chez les patients traités par oxaliplatine, les

mesures de la NCS montrent une baisse progressive de l’amplitude des potentiels

sensitifs (11).

Cette mesure est utile pour évaluer l’état des grosses fibres nerveuses mais ne

permet pas l’évaluation des petites fibres nerveuses, même chez les patients déjà

symptomatiques (106).

-‐ QST (Quantitative Sensory Testing) : le QST est un test psychophysique des petites

fibres nerveuses qui évalue le seuil de détection du chaud/froid, le seuil de

détection mécanique ainsi que de la douleur. Il Permet ainsi l’évaluation de l’état des

petites et grosses fibres nerveuses (106). Malgré la sensibilité du test, sa bonne

reproductibilité, sa fiabilité, et sa détection infra-‐clinique des déficits sensitifs, le

QST ne permet pas une évaluation objective car l’examen repose sur le ressenti du

patient (170).

-‐ CPT (Current Perception Threshold) : le CPT est une mesure objective qui utilise un

stimulus électrique indolore (Neurometer, Neurotron, Baltimore, Maryland, USA)

pour évaluer l’intégrité fonctionnelle des nerfs sensitifs en déterminant la quantité

de courant nécessaire pour stimuler une sensation perçue par le patient. Des

mesures basses indiquent une hypoesthésie et par conséquent une neuropathie.

Dans une étude antérieure, il a été montré que le CPT était corrélé avec le seuil de

détection du froid montrant ainsi que cet examen permettait l’évaluation des petites

fibres nerveuses dans les PNCI (81). Ces données devraient être confirmées par

d’autres études, impliquant un plus grand nombre de patients.

-‐ SWM (Semmes–Weinstein Monofilament): le SWM est un outil fiable permettant

d’évaluer une neuropathie chimio-‐induite. Il permet d’évaluer le seuil de sensibilité

à la pression au niveau des mains et des pieds. Même si son utilisation permet de

détecter une neuropathie périphérique cliniquement avérée ainsi qu’une

neuropathie périphérique infra-‐clinique, il ne permet pas la quantification de cette

atteinte (58).

46

-‐ LDI flare: le LDI flare est une technique récente, non invasive permettant

l’évaluation de la fonction des petites fibres nerveuses. Cette technique permet,

après préparation du patient (contrôle de la température de la pièce ainsi que la

température cutanée) d’évaluer l’état des petites fibres nerveuses via une imagerie

Doppler. Il a été utilisé dans la détection des neuropathies diabétiques (105). Il

permet donc de quantifier l’atteinte des petites fibres, mais la difficulté de la mise en

place (un contrôle de la température ambiante est obligatoire pendant l’examen)

rend son utilisation en pratique courante difficile (152)

-‐ QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing): le QSART est une technique

qui permet d’évaluer l’état des petites fibres nerveuses via la fonction sudorale

(159, 160). Il permet de détecter et quantifier l’atteinte, mais est techniquement

difficile à réaliser et exige un contrôle minutieux des conditions de test ainsi que la

préparation du patient ce qui limite son utilisation à des fins de recherche (74).

-‐ Biopsie de peau: la biopsie de peau est une méthode fiable permettant d’évaluer de

manière objective l’atteinte des petites fibres nerveuses via la quantification de la

densité intra-‐épidermique de ces fibres. Les biopsies sont généralement réalisées au

niveau proximal et distal de la jambe, et la densité intra-‐épidermique des petites

fibres est déterminée par immunohistochimie (106). Toutefois, le caractère invasif

de cette technique et le recours au protocole d’immunohistochimie rendent les

biopsies de peau difficilement réalisables.

47

Tableau 3 Différentes méthodes de détection des neuropathies chimio induites (147) Nombre de

patients Méthodes comparées

Force Faiblesse Références

Questionnaires NCI-‐CTC 281 TNSc, mISS, EORTC, QOL-‐CIPN20, CIPN-‐R-‐ODS

Méthode de référence d’évaluation

Subjectivité (2, 26, 45)

NPS 29 CPT, QST, FACT/GOG-‐Ntx

Evaluation de la douleur

Subjectivité (81)

FACT/GOG-‐Ntx

29 CPT, QST, NPS Impact sur qualité vie

Subjectivité (82)

NRS for pain

30 TNSc, ECOG Evaluation douleur

Subjectivité (33)

EORTC QOL-‐CIPN20

281 NCI-‐CTC, TNSc, mISS

Etendue et intensité de la PNCI

Subjectivité (2)

CIPN-‐R-‐ODS

281 NCI-‐CTC Fiabilité Subjectivité (26)

Examen clinique

mISS 281 NCI-‐CTC, TNSc, EORTC, QOL-‐CIPN20

Précision Longueur de réalisation

(2)

Score composite

TNSc 281 NCI-‐CTC, mISS, EORTC QOL-‐CIPN20

Evaluation simple des petites et grosses fibres

Pas de corrélation parfaite avec le ressenti des patients

(45)

Neurophysiologie

NCS 170 NCI-‐CTC, questionnaire descriptif

Objectivité Équipement spécifique et techniciens formés

(11)

QST 29 NPS, FACT/GOG-‐Ntx, NCI-‐CTC, CPT

Quantification des petites et grosses fibres

Equipement spécifique

(81)

CPT 29 NPS, FACT/GOG-‐Ntx, NCI-‐CTC, QST

Objectivité, non invasivité

Cohorte de petite taille

(81)

SWM 87 vs 30 contrôles

questionnaire Identification stade préclinique

Pas de valeurs de référence établies

(58)

Biopsie cutanée

Densité intra épidermique petites fibres

40 NCS Objectivité Invasivité (106)

QST

Le TNSc semble être l’outil le plus fiable, reproductible, spécifique et le plus facile à

mettre en œuvre pour l’évaluation des petites et grosses fibres nerveuses. Par ailleurs, il est

facilement réalisable.

48

L’incidence des PNCI est appelée à augmenter dans les prochaines années du fait de

la survie prolongée des patients traités pour un cancer, dont les plus fréquents sont traités

par chimiothérapie neurotoxiques. Elle est fréquente, et peut entrainer des déficits avec un

impact majeur sur la qualité de vie des patients. Or, à ce jour, de nombreuses questions

restent sans réponse : l’histoire naturelle des polyneuropathies chimio-‐induites, le délai de

survenu, la physiopathologie. Dans la littérature, l’évaluation des PNCI est réalisée chez des

patients symptomatiques, souvent à distance du traitement neurotoxique, en rétrospectif.

Existe-‐t-‐il un outil de surveillance simple et fiable à mettre en œuvre par les oncologues, au

cours de la chimiothérapie ? Faut-‐il utiliser cet outil de surveillance au cours de la

chimiothérapie, afin de suivre les patients avant même qu’ils soient symptomatiques et

modifier le protocole thérapeutique des patients à risque de développer cette

complication ?

Afin de répondre à ces questions, ce travail, réalisé sous l’égide du centre

OncoNeuroTox, associe l’étude anamnestique et clinique en prospectif par le score TNSc

des patients traités par chimiothérapie neurotoxique avant le début du traitement, pendant

et après celui-‐ci.

49

2. OBJECTIFS

2.1 Primaire :

Description épidémiologique du taux de PNCI évaluée par le score TNSc au cours de

différentes chimiothérapies neurotoxiques (oxaliplatine, carboplatine-‐paclitaxel,

cabazitaxel, carboplatine-‐vinorelbine) dans une population de patients traités pour des

cancers en suivi longitudinal. Le critère principal est le taux de neuropathie clinique définie

par le pourcentage de mesure ayant un score TNSc > 6 par intervalle de dose cumulée D1,

D2, D3. D1, D2, D3 étant définies comme :

-‐ D1 = dose reçue inférieure à la moitié de la dose toxique

-‐ D2 = dose reçue entre la moitié de la dose toxique et la dose toxique

-‐ D3 = dose reçue supérieure à la dose toxique

Lorsque la dose toxique de la chimiothérapie était connue dans la littérature

-‐ D1’= dose reçue inférieure à la dose médiane

-‐ D2’ = dose reçue supérieure à la dose médiane

Lorsque la dose toxique de la chimiothérapie n’était pas connue dans la littérature

2.2 Secondaires :

-‐ Description de l'état neurologique des patients au stade pré-‐symptomatique en

fonction des différentes chimiothérapies neurotoxiques reçues (Q1 et Q2 du TNSc

=0)

-‐ Description de l’évolution du TNSc moyen par intervalle de dose pour chaque type

de chimiothérapie neurotoxique

-‐ Description de l’évolution de chaque item du TNSc au cours du suivi en fonction des

différentes chimiothérapies neurotoxiques reçues

-‐ Description de l’évolution du taux de patients symptomatiques à chaque visite en

fonction du type de chimiothérapie

-‐ Corrélation entre les caractéristiques individuelles des patients avant le début de la

chimiothérapie, la dose de chimiothérapie reçue, l’évolution du TNSc au cours de la

chimiothérapie et la persistance d’une symptomatologie au delà de 6 mois après la

dernière cure de chimiothérapie pour chaque type de chimiothérapie.

50

3. MATERIEL ET METHODES

3.1. Patients

Il s’agit d’une étude épidémiologique prospective bi-‐centrique sur les sites suivants :

-‐ service d’oncologie de l’Hôpital d’Instruction des Armées du Val-‐De-‐Grâce

-‐ service de cancérologie, Groupe Hospitalier Cochin-‐Port-‐Royal, Assistance Publique-‐

Hôpitaux de Paris

évaluant les patients traités pour un cancer par une chimiothérapie neurotoxique de l’une

des classes suivantes : sels de platines, taxanes et vinca-‐alcaloïdes entre octobre 2013 et

mars 2016.

Le protocole de cette étude a été examiné et approuvé par le comité d'éthique local

(Comité de Protection des Personnes, n°70-‐10 ID RCD :2010-‐A00833-‐36) et tous les

patients inclus ont donné leur consentement éclairé. Cette étude a été menée en conformité

avec les exigences réglementaires et les bonnes pratiques cliniques.

3.1.1 Critères d’inclusion

Les patients présentant l’ensemble des critères suivants ont été inclus :

-‐ les adultes des deux sexes, âgés de plus de 18 ans

-‐ atteints d’un cancer nécessitant un traitement par une des chimiothérapies

neurotoxiques des familles suivantes : sels de platines, taxanes, vinca-‐alcaloïdes

-‐ n’ayant pas reçu de chimiothérapie neurotoxique auparavant

-‐ inclus au moment de l’initiation de la chimiothérapie neurotoxique avec possibilité

d’une évaluation du TNSc dans les 24 heures avant la première perfusion de

chimiothérapie

-‐ ayant donné leur consentement éclairé

3.1.2 Critères de non-‐inclusion

Les patients présentant l’un des critères suivants n’ont pas été inclus :

-‐ traitement antérieur par alcaloïdes de pervenche, sels de platine ou taxanes

51

-‐ neuropathie connue préexistante

-‐ atteinte cutanée des paumes et des plantes de pieds

-‐ impossibilité de tenir 2 minutes debout

-‐ antécédents d’amputation de membre

-‐ personnes sous mesure de protection juridique

-‐ patient(e) présentant des troubles cognitifs aiguës ou chroniques ne permettant pas

au patient de donner son consentement éclairé

-‐ patient(e) ne parlant pas le français

-‐ refus du (de la) patient(e) à participer à l'étude

3.2 Prise en charge à l’inclusion

Les patients recrutés après consentement éclairé dans le service d’oncologie de l’HIA du

Val-de-Grâce ou le service de cancérologie, Groupe Hospitalier Cochin-Port-Royal, Assistance

Publique-Hôpitaux de Paris étaient évalués par un bilan initial réalisé en hôpital de jour organisé

pour la réalisation de leur première cure de chimiothérapie (T0) qui comprenait les 3 types

d’information suivantes :

3.2.1. Le recueil des données anamnestiques

Il s’attachait à renseigner l’âge, le poids, la taille du patient, les antécédents

personnels et familiaux, notamment la notion d’un diabète compliqué ou non, insulino-‐

requérant ou non, d’une pathologie virale (VIH, hépatite B, hépatite C), d’une pathologie

auto-‐immune type dysthyroïdie.

La consommation d’alcool quotidienne (>1 verre par jour), la présence d’un

tabagisme actif étaient des éléments également recueillis.

Les traitements en cours du patient étaient consignés, notamment les traitements

potentiellement neurotoxiques tels que les statines, l’amiodarone, les antiviraux, les

antibiotiques.

Le type de cancer traité et de chimiothérapie prévue était également noté.

52

3.2.2 L’évaluation clinique

La plainte sensitive (fourmillements, engourdissements, douleurs) ressentie par le

patient était recueillie à l’interrogatoire ainsi que la présence de symptômes

dysautonomiques éventuels (malaise à l’orthostatisme, diarrhée nocturne, gastroparésie,

constipation, dysfonction vésicale, dysfonction érectile, sécheresse de la bouche et/ou des

yeux).

L’impact fonctionnel d’une symptomatologie motrice et/ou sensitive était évalué

notamment des difficultés touchant

-‐ les pieds (marche instable, difficultés à marcher sur les talons ou les pointes,

utilisation des pédales de la voiture)

-‐ les jambes (monter les escaliers, se lever de la position assise)

-‐ les mains (boutonner, écrire, lacer, ouvrir un couvercle, mette une clé dans une

serrure)

Le patient est examiné dans sa globalité. Les éléments suivants sont

particulièrement recherchés :

-‐ la sensibilité à la piqure

-‐ la pallesthésie (réalisée à l’aide d’un diapason de Ryde Seiffer)

-‐ la force motrice (extension des orteils et des doigts, flexion des orteils, abduction du

pouce, flexion de la hanche, extension du poignet, flexion dorsale de la cheville,

abduction du bras)

-‐ les réflexes ostéo-‐tendineux (bicipital, tricipital, cubitopronateur, styloradial,

rotulien, achiléen)

3.2.3. Réalisation du TNSc

Le TNSc a été utilisé comme unique moyen d’évaluation de la neuropathie, du fait de sa

facilité de mise en place, de sa fiabilité et de sa reproductibilité. Le TNSc est une échelle clinique

composite associant des signes d’interrogatoire et d’examen clinique composé de 7 items

cotés de 0 à 4 soit un total sur 28 (annexe). Il était réalisé par le même opérateur dans les deux

centres d’investigation.

Le score TNSc initial (TNSc C1) était réalisé à l’issue de l’entretien. Les 7 items côtés

sont les suivants :

53

-‐ Q1 symptômes sensitifs

-‐ Q2 impact fonctionnel

-‐ Q3 symptômes dysautonomiques

-‐ Q4 sensibilité à la piqure

-‐ Q5 pallesthésie

-‐ Q6 force motrice

-‐ Q7 reflexes ostéo-‐tendineux

3.3. Le suivi au cours de la chimiothérapie

Chaque patient bénéficiait d’une nouvelle évaluation à chaque cure de

chimiothérapie réalisée en hôpital de jour avec, à nouveau le recueil des données

d’interrogatoire et d’examen clinique similaires à celui réalisé lors de l’entretien initial. Un

score TNSc était établi à chaque visite (TNSc Cx). Le nombre de jours depuis la cure

précédente et la dose reçue de chimiothérapie à chaque cure étaient recueillis. Le suivi au

cours de la chimiothérapie s’interrompait avec l’arrêt de la chimiothérapie neurotoxique

ou lorsque le patient retirait son consentement.

3.4. Le suivi à distance de la chimiothérapie (au delà de 6 mois)

Une évaluation à distance de la fin de la chimiothérapie était prévue dans l’étude.

Les patients concernés étaient ceux dont la dernière cure de chimiothérapie neurotoxique

avait été réalisée plus de 6 mois auparavant au cours de la période d’étude. Cette

évaluation clinique, réalisée à distance de la chimiothérapie était faite

-‐ soit en hôpital de jour

-‐ soit par contact téléphonique.

Elle était similaire à celle réalisée au cours de la chimiothérapie. Un score TNSc à distance

de la chimiothérapie (au delà de 6 mois) était établi dans la mesure du possible. En cas

d’impossibilité un interrogatoire réalisé par téléphone posait les questions suivantes :

-‐ Avez-‐vous des symptômes sensitifs persistants à type de fourmillements,

d’engourdissements, de douleurs des mains et/ou des pieds depuis la

chimiothérapie ?

54

-‐ Avez-‐vous des difficultés au quotidien pour utiliser les mains et/ou les pieds

(marche, monter les escalier, se lever de la position assise, boutonner, écrire, lacer,

ouvrir un couvercle, se peigner)

-‐ Avez-‐vous des symptômes à type de dysautonomie tels que malaise à

l’orthostatisme, diarrhée nocturne, gastroparésie, constipation, dysfonction vésicale,

dysfonction érectile, sécheresse de la bouche et/ou des yeux ?

Un patient était défini comme asymptomatique s’il ne présentait pas de symptôme sensitif

ou moteur ni de dysautonomie, sinon il était défini comme symptomatique à plus de 6 mois

de la dernière cure de chimiothérapie.

Le schéma de l’étude est résumé dans la figure 6.

Figure 6 Schéma de l'étude

3.5. Estimation des intervalles de doses cumulées de chimiothérapie

Les intervalles de doses étaient définis à partir de la dose toxique de chaque

chimiothérapie lorsque cette dernière était connue dans la littérature.

55

Pour l’oxaliplatine, la dose toxique connue se situe entre 510 et 765mg/m2 (60), nous

avons choisi la valeurs seuil de 510mg/m2,. Les intervalles de doses étaient définis comme

suivant : -‐ D1 correspondait à un intervalle de dose cumulée > 0 et < 255mg/m2

-‐ D2 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 255 et < 510mg/m2

-‐ D3 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 510 mg/m2

Pour les taxanes, la dose toxique admise est de 1000mg/m2 pour le paclitaxel et 400mg/m2

pour le docetaxel (112). Les intervalles de doses étaient donc définis comme suivant : -‐ D1 correspondait à un intervalle de dose cumulée > 0 et < 500mg/m2 pour le

paclitaxel et, > 0 et < 250mg/m2 pour le docetaxel

-‐ D2 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 500 et < 1000mg/m2 pour le

paclitaxel et ≥ 250 et < 500mg/m2 pour le docetaxel

-‐ D3 correspondait à un intervalle de dose cumulée ≥ 1000 mg/m2 pour le paclitaxel

et ≥500mg/m2 pour le docetaxel

Lorsque les doses toxiques n’étaient pas connues dans la littérature, comme c’est le cas

pour le carboplatine et la vinorelbine, nous avions choisi d’utiliser la dose cumulée

médiane reçue au cours du suivi afin de définir les intervalles de doses D1’ et D2’.

3.6 Définition de la période pré-‐symptomatique

Le stade pré-‐symptomatique, était défini comme la période au cours du suivi

(supérieure ou égale à 2 visites) durant laquelle le patient ne présentait pas de symptômes

sensitifs à type de paresthésies (fourmillements, engourdissements, douleurs) ni de gêne

motrice soit un score égal à 0 en réponse au premier et au deuxième item du TNSc.

3.7. Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel Excel pour les données

démographiques (sexe, âge, taille, poids, localisation tumorale, diabète, consommation

d’alcool, tabagisme, prise de médicaments neurotoxiques). Une neuropathie avérée était

définie par un score seuil de TNSc> 6. Pour les corrélations, les tests de comparaison des

56

moyennes non paramétriques (Test de Wilcoxon) ou le test du Chi 2 ont été utilisés selon

les cas.

L’analyse présentée dans ce travail a inclus les patients inclus pour lesquels 3

évaluations au moins (l’initiale et au mois 2 autres) avaient été réalisées au 30-‐03-‐2016.

57

4. RESULTATS

4. 1. Caractéristiques des patients à l’inclusion Au cours de la période d’étude, 116 patients ont rempli les critères d’inclusion.

Parmi eux, 33 patients ont été exclus de l’analyse finale car ne disposant pas d’au moins 2

évaluations de suivi (figure 7). Au total 83 patients ont été inclus dans l’analyse présentée

dans ce travail. Les caractéristiques de ces 83 patients sont résumées dans le tableau 4. Au

moment de l’analyse parmi les 83 patients, 50 patients étaient à plus de 6 mois de la fin de

la chimiothérapie neurotoxique. Parmi ces 50 patients, 45 d’entre eux ont pu bénéficier

d’une nouvelle évaluation à distance de la fin de la chimiothérapie.

Figure 7 Inclusion des patients

116 patients

33 patients non

analysés < 3

évaluations

5 patients perdus de

vu

83 patients inclus ≥ 3

évaluations

50 patients suivis ≥ 6 mois

45 patients évalués à 6 mois

33 patients suivis < 6 mois

58

Tableau 4 Caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion

Caractéristiques des patients Population (N =83) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 31 (37) Hommes 52 (63) Taille (cm) 170 ± 9 Poids (kg) 70 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 26 (31) Poumons/Plèvre 20 (24) Autres organes digestifs 10 (12) Ovaire/Endomètre 9 (11) Prostate 8 (10) Testicule 3 (4) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 7 (8) Diabète 10 (12) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)

45 (54)

Tabagisme actif 16 (19) Médicaments neurotoxiques Amiodarone 0 (0) Statines 5 (6) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc à l’inclusion 1.9 ± 2.2 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.1.1 Répartition en âge et sexe La distribution en âge et sexe de la population étudiée est rapportée dans la

pyramide des âges (figure 8). L’âge moyen au moment de l’évaluation initiale était de 60

ans, compris entre 29 et 78 ans. Trente et une femmes et 52 hommes ont été inclus dans

l’analyse.

59

Figure 8 Pyramide des âges de la population d'étude à l'inclusion

4.1.2 Comorbidités hors diabète

4.1.2.1 Consommation d’alcool

Plus de la moitié des patients (54%, N=45) consommaient quotidiennement de

l’alcool (au moins 1 verre par jour). Le TNSc moyen initial n’était pas significativement

différent entre les patients consommant (2,0 ± 2,4) ou non (1,7 ± 1,8, p= 0,20)

quotidiennement de l’alcool (figure 9).

15 10 5 0 5 10 15 20

25 -‐ 35 ans

35 -‐ 45 ans

45 -‐ 55 ans

55 -‐ 65 ans

65 -‐ 75 ans

75 -‐ 85 ans

Répar__on en âge et sexe de la popula_on d'étude

Femmes

Hommes

60

Figure 9 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) chez les patients consommant

ou non au moins un verre d'alcool par jour

4.1.2.2. Prise de médicaments potentiellement neurotoxiques

La plupart des patients (93% N=77) ne consommaient pas de médicaments

neurotoxiques lors de l’inclusion. Le seul traitement potentiellement neurotoxique pris par

6% (N=5) de la population d’étude était une statine. Le TNSc initial était significativement

plus élevé chez les patients sous statines (4,0 ± 0,9 vs 1,7 ± 2,2 p=0,01) (figure 10). Un seul

des 5 patients sous statine était diabétique.

Figure 10 TNSc initial chez les patients ayant comme traitement une statine ou non

4.1.3 Tumeur à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique

0

1

2

3

4

5

6

7

Consommationd'OH Pas de consommation d'OH

TNSc initial chez les patients consommant ou non de l'alcool

p=0.36

0

1

2

3

4

5

6

7

Patient avec statine Patients sans statine

TNSc initial chez les patients avec ou sans statine

p=0,01

61

La localisation du cancer à l’origine de la chimiothérapie neurotoxique était

(tableau 4) :

-‐ Un cancer colorectal chez 31% des patients (N=26)

-‐ Un cancer broncho-‐pulmonaire ou mésothéliome chez 24% des patients (N=20)

-‐ Un cancer touchant les autres organes digestifs (œsophage, estomac, foie,

vésicule biliaire, pancréas) chez 12% des patients (N=10)

-‐ Un cancer des ovaires ou de l’endomètre chez 11% des patients (N=9)

-‐ Un cancer de prostate chez 10% des patients (N=8)

-‐ Un cancer des testicules chez 4% des patients (N=3)

-‐ Un autre cancer (vessie, thyroïde, surrénale, thymus) chez 8% des patients

(N=7)

4. 2. Type de chimiothérapie neurotoxique reçue au cours de l’étude Au cours de cette étude, les patients ont reçu une ou plusieurs chimiothérapies

neurotoxiques (tableau 5). Vingt pour cent (N=17) des patients ont reçu 2 chimiothérapies

neurotoxiques concomitantes. Quatre vingt-‐dix pour cent (N=75) des patients ont reçu des

sels de platines. Il s’agissait d’oxaliplatine pour 72% (N=54) d’entre eux, de cisplatine pour

4% (N=3) d’entre eux, de carboplatine pour 24% (N=18) d’entre eux en association avec

une autre chimiothérapie pour tous les patients sous carboplatine sauf un. Vingt-‐quatre

pour cent (N=20) des patients ont reçu des taxanes. Il s’agissait de paclitaxel (en

association avec la carboplatine) pour 60% (N=12) d’entre eux, de docetaxel pour 35%

(N=7) d’entre eux et de cabazitaxel pour 5% (N=1) d’entre eux. Six pour cent des patients

(N=5) ont reçu un alcaloïde de pervenche, la vinorelbine. Ce traitement était administré en

association avec la carboplatine.

62

Tableau 5 Type de chimiothérapie reçue au cours de l'étude

Type de chimiothérapie N=83 Oxaliplatine 54 (65) Carboplatine/Paclitaxel 12 (15) Docetaxel 7 (8) Carboplatine/Vinorelbine 5 (6) Cisplatine 3 (4) Carboplatine seul 1 (1) Cabazitaxel 1 (1) N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.3. TNSc initial Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale avant le début de la

chimiothérapie était de 1,9 compris entre 0 et 9.

Le TNSc moyen à l’inclusion était plus élevé chez les patients du groupe

carboplatine-‐vinorelbine par rapport au groupe oxaliplatine (p=0,27), et au groupe taxanes

(p=0,17) de manière non significative. Le TNSc initial dans le groupe cabazitaxel était élevé

mais n’incluait qu’un seul patient (figure 11).

63

Figure 11 TNSc à l'inclusion pour groupe de chimiothérapie

4.4. Analyse en sous-‐groupe, par type de chimiothérapie neurotoxique reçue

4.4.1 Patients sous oxaliplatine

4.4.1.1 Caractéristiques des patients sous oxaliplatine

4.4.1.1.1. A l’inclusion Cinquante-‐quatre patients ont reçu un traitement par oxaliplatine. Les

caractéristiques de ces patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau 6.

Soixante-‐treize pour cent (N=38) des patients étaient pris en charge pour un cancer

touchant le système digestif, et 25% (N=14) pour un cancer broncho-‐pulmonaire ou

mésothéliome. Par ailleurs les caractéristiques des patients du groupe oxaliplatine

n’étaient pas différentes de l’ensemble de la population d’étude.

1,9 1,7 2,6

0,0 0,0

5,0

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

Oxaliplatine N=54 Taxanes N=19 Carboplatine-‐vinorelbine N=5

Cisplatine N=3 Carboplatine seul N=1 Cabazitaxel N=1

TNSc

TNSc réalisé lors de l'évaluation intiale en fonction du type de chimiothérapie reçue

64

Tableau 6 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous oxaliplatine

Caractéristiques des patients Population (N =54) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 19 (35) Hommes 35 (65) Taille (cm) 170 ± 9 Poids (kg) 69 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 26 (48) Poumons/Plèvre 14 (25) Autres organes digestifs 12 (22) Ovaire/Endomètre 0 (0) Prostate 0 (0) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 2 (4) Diabète 6 (11) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)

28 (52)

Tabagisme actif 11 (20) Médicaments neurotoxiques associés Amiodarone 0 (0) Statines 4 (7) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc à l’inclusion 1.9 ± 2.3 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.4.1.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 5,7 ± 2,7. Les patients traités par oxaliplatine

recevaient une dose moyenne cumulée de 514 ± 286 mg/m2 au moment de l’analyse. Le

TNSc moyen en fin de suivi était de 6,1 ± 2,8 soit un delta moyen de TNSc de 4,1 ± 2.2 au

cours de la chimiothérapie. Pour 50% des patients (N=27) le score de TNSc a été supérieur

à 6 au cours du suivi dans un délai moyen de 70 ± 50 jours, ce qui représente le stade de

PNCI clinique (tableau 7).

65

Tableau 7 Caractéristiques pendant le suivi des patients sous oxaliplatine

Traitement Oxaliplatine

Nombre de visites 5.7 ± 2.7

Dose reçue pendant le suivi (mg/m2) 514 ± 286

TNSc fin suivi 6.1 ± 2.8

Δ TNSc 4.1 ± 2.2

Patients TNSc > 6 pendant suivi 27 (50)

Temps (en jours) entre première visite

et TNSc>6 (si TNSc à l’inclusion ≤ 6)

70 ± 50

N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables

continues

4.4.1.2. Etude pendant la période pré symptomatique sous oxaliplatine

Sous oxaliplatine, le seul item qui se modifiait était l’item sensibilité à la piqure. Au

stade pré symptomatique, 41% (N=9) des patients présentaient une hypoesthésie à la

piqure avant de devenir symptomatique (tableau 8).

Tableau 8 Evolution des différents items au stade pré-‐symptomatique sous oxaliplatine

Modification score Stade pré-‐symptomatique sous

Oxaliplatine (n=22)

Symptômes dysautonomiques (Q3

TNSc)

0 (0)

Hypoesthésie la piqure (Q4 TNSc) 9 (41)

Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 1 (4.5)

Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0(0)

Diminution des ROT (Q7 TNSc) 1 (4.5)


continues

66

4.4.1.3. Etude de l’ensemble de la période sous oxaliplatine

4.4.1.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par oxaliplatine par intervalle de dose cumulée

A l’inclusion 7% (N=4) des patients du groupe oxaliplatine avaient un score

TNSc>6. Sous traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 augmentait progressivement

en fonction de la dose cumulée d’oxaliplatine (figure 12) ;

-‐ 21% (N=18) des mesures du TNSc étaient supérieures à 6 dans l’intervalle D1


-‐ 53% (N=41) des mesures du TNSc éaient supérieures à 6 dans l’intervalle D3.

Figure 12 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) sous oxaliplatine par

intervalle de dose cumulée

4.4.1.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous oxaliplatine

93

79

65

47

7

21

35

53

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

D0 D1 D2 D3

% mesures

Taux de PNCI (TNSc>6) par intervalle de dose cumulée sous oxaliplatine

TNSc<=6

TNSc>6

67

Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par oxaliplatine, avaient

un score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement significative (figure 13) au

cours du temps avec une relation dose-‐effet;

-‐ le score TNSc moyen initial était de 1,9 ± 2,3

-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était inférieure à 255 mg/m2 (ce qui

correspond à la dose toxique sur 2) le score TNSc moyen était de 3,8 ±2,7

-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était entre 255 et 510mg/m2 (entre la dose

toxique sur 2 et la dose toxique) le score TNSc moyen était de 5,1 ±2,8

-‐ lorsque la dose reçue d’oxaliplatine était supérieure à la dose toxique soit 510

mg/m2, le score TNSc moyen était de 6,2 ±2,3.

Figure 13 Evolution du TNSc au cours du traitement par oxaliplatine

Moyenne représentée ± erreur type de la moyenne, p<0,001

4.4.1.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous oxaliplatine L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue

d’oxaliplatine (figure 14) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains

items ont un score moyen qui restait relativement stable ;

-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (question 2=Q2 du TNSc) dont le

score moyen varie entre 0,06 ± 0,41 et 0,17 ± 0,38

-‐

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

9,00

10,00

Initial Dose<dose tox/2 Dose tox/2-‐dose tox Dose>dose tox

TNSc

Evolution du TNSc selon la dose reçue sous oxaliplatine

68

-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomiques (question 3=Q3 du

TNSc) dont le score moyen varie entre 0,19 ±0,44 et 0,43 ± 0,45

-‐ l’item correspondant à la force motrice (question 6=Q6 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,00 ± 0,00 et 0,03 ± 0,16

D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue

d’oxaliplatine;

-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (question 1=Q1 du TNSc) dont le

score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 1,01 ± 0,50

-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (question 4=Q4 du TNSc) dont le

score moyen varie entre 0,06 ± 0,30 et 1,05 ±0,36

-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (question 5=Q5 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,94 (ET 1,28) et 1,91 (ET 1,18)

-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (question 7=Q7 du TNSc) dont

le score moyen varie entre 0,70 (ET 1,24) et 1,64 (ET 1,34)

69

Figure 14 Evolution de chaque item du TNSc sous oxaliplatine

0 0,5 1

1,5 2

2,5

TNSc baseline

TNSc inf à dose tox/2

TNSc dose tox/2-‐dose

tox

TNSc sup dose tox

Score symptômes sensitifs (Q1 TNSc)

0 0,5 1

1,5 2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score gène fonctionnelle (Q2 TNSc)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score symptômes dysautonomiques (Q3 TNSc)

0 0,5 1

1,5 2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score sensibilité à la piqure (Q4 TNSc)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score pallesthésie (Q5 TNSc)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score force motrice (Q6 TNSc)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

TNSc baseline



tox

TNSc sup dose tox

Score ROT (Q7 TNSc)

70

4.4.1.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous oxaliplatine

Sous oxaliplatine, 59% des patients étaient symptomatiques après la première cure

de chimiothérapie, 89% après la deuxième cure de chimiothérapie, et 93% après la

troisième cure de chimiothérapie soit la quasi-‐totalité des patients (figure 15). Le TNSc

moyen augmentait également à chaque visite, il était de 3,6 ±2,8 à la deuxième visite, 4,7

±2,8 à la troisième visite et de 5,1 ±3,1 à la quatrième visite, sans atteindre le score moyen

maximal (6,1 ± 2,8) en fin de suivi. Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu

pertinentes ; en effet le nombre de patient par visite diminuait de façon importante.


0) à chaque visite et évolution TNSc à chaque visite sous oxaliplatine

4.4.1.4. Evolution à distance de la fin du traitement par oxaliplatine

4.4.1.4.1. Symptômes

Quarante-‐huit pour cent (N=26) des patients traités par oxaliplatine ont bénéficié

d’une réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du traitement. Soixante-‐cinq pour cent

(N=17) d’entre eux restaient symptomatiques. La symptomatologie présentée était des

71

paresthésies distales à type d’engourdissement ou de fourmillement des mains et/ou des

pieds. Pour l’un des patients les paresthésies étaient plus étendues et remontées jusqu’aux

genoux. Les symptômes étaient dits « gênants » pour 82% des patients (N=14) avec une

maladresse et/ou des troubles de la marche et l’équilibre. A noter que 3 des patients

symptomatiques (18%) décrivaient un phénomène de « coasting » c’est à dire une

aggravation des troubles sensitifs dans les mois ayant suivi l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risques

Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initiale était discrètement plus élevé chez les

patients symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie (1,9 ± 1,8) que

chez les patients asymptomatiques (1,1 ± 2,2). La proportion de patients diabétiques, et

consommant quotidiennement de l’alcool était globalement similaire dans les 2 groupes,

respectivement N=2 (12%), N=8 (47%) dans le groupe symptomatique et N=0(0%), N=3

(33%) dans le groupe asymptomatique.

Les caractéristiques liées à la dose moyenne reçue au cours du traitement et

l’évolution du TNSc au cours de la chimiothérapie (delta TNSc, TNSc>6 pendant le

traitement) ne différaient pas entre les 2 groupes. En somme, seul le TNSc initial semblait

légèrement différent mais de manière non significative (tableau 9).

72


oxaliplatine

Facteurs de risques

Patients asymptomatiques (N=9)

Patients symptomatiques (N=17)

p

Internes à l’individu

Age 55 ± 11 59 ± 12

Tabac 2 (22) 2 (12) Alcool 3 (33) 8 (47) Diabète 0 (0) 2 (12) Médicaments 0 (0) 0 (0) TNSc initial 1,1 ± 2,2 1,9 ± 1,8 0,15 Lié au traitement

Dose reçue 616 ± 387 659 ± 285

Liés au comportement sous traitement

TNSc>6 pendant le traitement

5 (56) 10 (59)

Delta TNSc 5.0 ± 2.8 4.8 ± 1.6 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.4.2 Patients sous taxanes (carboplatine-‐paclitaxel ou docetaxel)

4.4.2.1 Caractéristiques des patients sous taxanes (carboplatine-‐Paclitaxel ou Docetaxel)

4.4.2.1.1. A l’inclusion

Dix neuf patients ont reçu une chimiothérapie de la classe des taxanes, il s’agissait

soit de docetaxel (N=7) soit de paclitaxel (N=12). Les patients ayant reçu un traitement par

paclitaxel ont tous reçu un traitement par carboplatine en association, le carboplatine étant

réputé moins neurotoxique et sans dose toxique connue dans la littérature, les analyses des

patients ont été faites en fonction de la dose toxique de paclitaxel connue. Le seul patient

ayant reçu un traitement par cabazitaxel n’a pas été inclus dans les analyses, les doses

neurotoxiques de cette molécule n’étant pas connues dans la littérature. Les

caractéristiques de ces patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau

10. Trente-‐sept pour cent (N=7) des patients étaient pris en charge pour cancer de la

prostate, ces derniers étaient alors traités par docetaxel. Quarante-‐sept pour cent (N=9)

étaient traitées par une poly-‐chimiothérapie associant la carboplatine et le paclitaxel pour

un cancer de l’ovaire ou de l’endomètre, 5% (N=1) pour un cancer du poumon. Les

73

caractéristiques des patients du groupe taxanes n’étaient pas différentes de l’ensemble de

la population d’étude en dehors de la prédominance du sexe féminin expliquée par le type

de cancer traité.

Tableau 10 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous taxanes Caractéristiques des patients Population (N =19) Age (ans) 60 ± 11 Sexe Femmes 11 (58) Hommes 8 (42) Taille (cm) 166 ± 9 Poids (kg 70 ± 14 Localisation tumorale Colon/Rectum 0 (0) Poumons/Plèvre 1 (5) Autres organes digestifs 0 (0) Ovaire/Endomètre 9 (47) Prostate 7 (37) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 2 (11) Diabète 3 (16) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)

9 (47)

Tabagisme actif 3 (16) Médicaments neurotoxiques associés Amiodarone 0 (0) Statines 1 (5) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc intial 1.7 ± 1.9 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.4.2.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 4,4 ±1,3. Les patients traités par taxanes

recevaient une dose moyenne de paclitaxel de 755 ±255 mg/m2 et de docetaxel de 289

mg/m2 (ET 149) au cours de la période d’analyse. Le TNSc moyen en fin de suivi était de 6,5

±3,0 soit un delta moyen de TNSc de 4,8 ± 2,7 au cours de la chimiothérapie. Pour 53% des

74

patients (N=10) le score de TNSc a été supérieur à 6 au cours du suivi dans un délai moyen

de 66 jours ±28 (tableau 11).

Tableau 11 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous taxanes

Traitement Taxanes


Dose reçue paclitaxel pendant le suivi 755 ± 255 mg/m²

Dose reçue docetaxel pendant le suivi 289 ± 149 mg/m²


Δ TNSc 4.8 ± 2,7



et TNSc>6 (si TNSc initial<= 6)

66 ± 28


continues

4.4.2.2 Etude pendant la période pré-‐symptomatique sous taxanes

Sous taxanes, les items qui se modifiaient étaient les items de dysautonomie, de

sensibilité à la piqure, de pallesthésie et les réflexes ostéotendineux. Au stade pré

symptomatique, 25% (N=3) des patients présentaient des symptômes dysautonomiques,

42% (N=5) une hypoesthésie à la piqure, 33% (N=4) une hypopallesthésie, et 50% (N=6)

une diminution des ROT avant même de devenir symptomatique (tableau 12).

75


taxanes

Modification score Stade pré-‐symptomatique sous taxanes

(n=12)


TNSc)

3 (25)


Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 4 (33)

Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0 (0)

Diminution des ROT (Q7 TNSc) 6 (50)


continues

4.4.2.3. Etude de l’ensemble de la période sous taxanes

4.4.2.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par taxanes par intervalle de dose cumulée

A l’inclusion aucun des patients du groupe taxanes n’avait un score TNSc>6. Sous

traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 augmentait progressivement en fonction

de la dose cumulée de taxanes (figure 16);



-‐ 67% (N=2) des mesures du TNSc éaient supérieures à 6 dans l’intervalle D3.

76

Figure 16 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose

cumulée sous taxanes

4.4.2.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous taxanes Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par taxanes, avaient un

score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement significative (figure 17) au

cours du temps avec une relation dose-‐effet ;

-‐ le score TNSc moyen initial était de 1,7 ±1,9

-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel était inférieure à 500mg/m2, ou de docetaxel

inférieure à 200mg/m2 (ce qui correspond à la dose toxique sur 2) le score TNSc

moyen était de 4,1 ± 2,5

-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel était entre 500 et 1000mg/m2, ou de

docetaxel entre 200 et 400mg/m2 le score TNSc moyen était de 6,4 ±2,9

-‐ lorsque la dose reçue de paclitaxel ou docetaxel était supérieure à la dose

toxique soit respectivement 1000mg/m2, et 400mg/m2 le score TNSc était de 9,0

± 3,7.

100

79

52

33

0

21

48

67

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

D0 D1 D2 D3

% mesures

Taux de PNCI (TNSc >6) par intervalle de dose sous taxanes

TNSc<=6

TNSc>6

77

Figure 17 Evolution du TNSc au cours du taitement par taxanes

Moyenne représentée ± marge erreur type, ★ p<0,001

4.4.2.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous taxanes

L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue de taxanes

(figure 18) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains items ont un score

moyen qui restait stable ;

-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (question 2=Q2 du TNSc) dont le


-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomiques (question 3=Q3 du

TNSc) dont le score moyen varie entre 0,26 ±0,56 et 0,50 ±0,58

-‐ l’item correspondant à la force motrice (question 6=Q6 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 0,03 ± 0,18

D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue de

taxanes;

-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (question 1=Q1 du TNSc) dont le

score moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 1,00 ±0,82

-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (question 4=Q4 du TNSc) dont le


0

2

4

6

8

10

12

Initial Dose<dose tox/2 Dose tox/2-‐dose tox Dose>dose tox

Evolution du TNSc selon la dose reçue sous taxanes

78

-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (question 5=Q5 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,79 ±1,23 et 3,00 ±0,00

-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (question 7=Q7 du TNSc) dont

le score moyen varie entre 0,63 ±1,30 et 3,00 ±1,15

79

Figure 18 Evolution de chaque item du TNSc sous taxanes

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50

Initial TNSc<dose tox/2

TNSc tox/2-‐dose tox

TNSc>dose tox


0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox

Score gêne fonctionnelle (Q2 TNSc)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox

Score dysautonomie (Q3 TNSc)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox


0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox


0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox


0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50



TNSc>dose tox

Score ROT (Q7 TNSc)

80

4.4.2.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous taxanes

Sous taxanes, 37% des patients étaient symptomatiques après la première cure de

chimiothérapie, 58% après la deuxième cure de chimiothérapie, et 71% après la troisième

cure de chimiothérapie. Le TNSc moyen augmentait également à chaque visite, il était de

3,9 ±2,7 à la deuxième visite 5,8 ±2,9 à la troisième visite et de 6,2 ±3,2 à la quatrième visite

(figure 19). Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu pertinentes ; en effet le

nombre de patients par visite diminuait de façon importante.


0) à chaque visite et évolution du TNSc à chaque visite sous taxanes

4.4.2.4. Evolution à distance de la fin du traitement par taxanes

4.4.2.4.1. Symptômes

Soixante-‐trois pour cent (N=12) des patients traités par taxanes ont bénéficié d’une

réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du traitement, 8 avaient reçu un traitement par

carboplatine-‐paclitaxel et 4 un traitement par docetaxel. Cinquante pour cent (N=6) d’entre

eux restaient symptomatiques. La symptomatologie présentée était des paresthésies

distales à type d’engourdissement ou de fourmillement des pieds. Il n’y avait pas de gêne

81

au niveau des mains. Les symptômes étaient à l’origine d’une gêne discrète pour 66% des

patients (N=4). A noter que 2 des patients symptomatiques (33%) décrivaient un

phénomène de « coasting » c’est à dire une aggravation des troubles sensitifs dans les mois

ayant suivi l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risques

Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initiale était plus élevé chez les patients

symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie (2,5 ± 2,0) que chez les

patients asymptomatiques (1,0 ± 1,7). Cette différence n’était pas statistiquement

significative. La proportion de patients consommant quotidiennement de l’alcool était

également plus élevée, 83% (N=5) contre 33% (N=2).

Les patients avaient reçu une dose moyenne de taxanes plus élevée dans le groupe

symptomatique par rapport au groupe asymptomatiques (793 ± 109 vs 640 ± 263 pour le

paclitaxel et 413 ± 159 vs 263±159 pour le docetaxel). Le delta du score TNSc sous taxane

était légèrement plus élevé dans le groupe symptomatique (4.8 ± 2.9) par rapport au

groupe asymptomatique (4.0 ± 1.5) et la proportion de patients dépassant le score de 6 au

cours de la chimiothérapie était plus importante dans le groupe symptomatique (83%

contre 33%) (tableau 13).

Au total, le score TNSc lors de l’évaluation initiale, la dose reçue de taxanes et

l’évolution du TNSc pendant la chimiothérapie semblaient avoir une influence sur la

persistance de troubles sensitifs à distance de la chimiothérapie. L’analyse statistique est

non significative mais réalisée sur un échantillon réduit.

82


taxanes

Facteurs de risques



p


Age 57 ± 15 60 ± 11

Tabac 2 (33) 0 (0) Alcool 2 (33) 5 (83) Diabète 1 (17) 1 (17) Médicaments 0 (0) 0 (0) TNSc initial 1,0 ± 1,7 2,5 ± 2,0 0,09 Liés au traitement

Dose reçue de paclitaxel (mg/m2)

640 ± 263 793 ± 109

Dose reçue de docetaxel (mg/m2)

263±159 413 ± 159



2 (33) 5 (83)

Delta TNSc 4.0 ± 1.5 4.8 ± 2.9 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.4.3 Patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine

4.4.3.1 Caractéristiques des patients sous Carboplatine-‐Vinorelbine

4.4.3.1.1. A l’inclusion

Cinq patients ont reçu un traitement par alcaloïde de pervenche, la vinorelbine en

association avec la carboplatine pour l’ensemble des patients. Les caractéristiques de ces

patients lors de l’évaluation initiale sont résumées dans le tableau 14. Il s’agissait

exclusivement d’hommes, tabagiques, traités pour un cancer broncho-‐pulmonaire (100%

N=5). Quatre vingt pour cent d’entre eux consommaient quotidiennement de l’alcool (80%

N=5). Le TNSc moyen initial était plus élevé que dans les autres sous-‐groupes de

patients (2,6 ± 1,7) mais de manière non significative.

83

Tableau 14 Caractéristiques à l'inclusion des patients sous carboplatine-‐vinorelbine

Caractéristiques des patients Population (N =5) Age (ans) 67.4 ± 8.7 Sexe Femmes 0 (0) Hommes 7 (100) Taille (cm) 173 ± 5.5 Poids (kg 75 ± 6 Localisation tumorale Colon/Rectum 0 (0) Poumons/Plèvre 7 (100) Autres organes digestifs 0 (0) Ovaire/Endomètre 0 (0) Prostate 0 (0) Testicule 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus) 0 (0) Diabète 1 (20) Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)

4 (80)

Tabagisme actif 5 (100) Médicaments neurotoxiques Amiodarone 0 (0) Statines 0 (0) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) Lithium 0 (0) Colchicine 0 (0) Métronidazole 0 (0) Phenytoine 0 (0) TNSc initial 2.6 ± 1.7 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.4.3.1.2. Au cours du traitement Le nombre moyen de visites était de 3,4 ±0,5. Les patients recevaient une dose

moyenne de vinorelbine de 180 ±47 mg/m2, et une dose moyenne de carboplatine de 961

±146 mg/m2 au cours de l’étude. Le TNSc moyen en fin de suivi était de 5,8 ±1,5 soit un

delta moyen de TNSc de 3,2 ± 2.4 au cours de la chimiothérapie. Pour 14% des patients

(N=1) le score de TNSc a été supérieur à 6 au cours du suivi dans un délai de 56 jours

(tableau 15).

84

Tableau 15 Caractéristiques des patients pendant le suivi sous carboplatine-‐vinorelbine

Traitement Carboplatine-‐Vinorelbine


Dose reçue Vinorelbine pendant le suivi

(mg/m2)

180 ± 47

Dose reçue carboplatine pendant le

suivi (mg/m2)

961 ± 146


Δ TNSc 3.2 ± 2.4



et TNSc>6 (si TNSc initial<= 6)

56


continues

4.4.3.2. Etude pendant la période pré-‐symptomatique sous carboplatine-‐vinorelbine Sous Carboplatine-‐Vinorelbine, le seul item qui ne se modifiait pas était la force motrice

(tableau 16). Au stade pré symptomatique,

-‐ 40% (N=2) des patients présentaient des symptômes dysautonomiques

-‐ 60% (N=3) des patients présentaient une hypoesthésie à la piqure

-‐ 60% (N=3) des patients présentaient une hypopallesthésie

-‐ 40% (N=2) des patients présentaient une diminution des ROT

85


carboplatine-‐vinorelbine

Modification score Stade pré-‐symptomatique sous

Carboplatine-‐Vinorelbine (n=5)


TNSc)

2 (40)


Hypopallesthésie (Q5 TNSc) 3 (60)

Diminution force motrice (Q6 TNSc) 0 (0)

Diminution des ROT (Q7 TNSc) 2 (40)


continues

4.4.3.3. Etude de l’ensemble de la période sous carboplatine-‐vinorelbine

4.4.3.3.1. Taux de neuropathie clinique au cours du traitement par carboplatine-‐vinorelbine par intervalle de dose cumulée

Figure 20 Taux et sévérité de PNCI sous carboplatine-‐vinorelbine

A l’inclusion aucun des patients du groupe carboplatine vinorelbine n’avait un score

TNSc>6. Sous traitement le pourcentage de mesure du TNS>6 restait nul dans les

intervalles de dose D0 et D1’. Et il était supérieur à 6 pour une seule mesure (12%) dans

l’intervalle de dose D2’. Au total le taux de neuropathie clinique au cours du traitement par

carboplatine-‐vinirelbine était nul dans l’intervalle de dose D0, D1’ et de 12% dans

l’intervalle de dose D2’ (figure 20).

86

Figure 21 Evolution du taux de neuropathie clinique (TNSc>6) par intervalle de dose de

vinorelbine sous carboplatine-‐vinorelbine

4.4.3.3.2. Evolution du TNSc au cours du suivi sous carboplatine-‐vinorelbine

Au cours du suivi, les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐

vinorelbine, avaient un score TNSc moyen qui augmentait de façon statistiquement

significative (figures) au cours du temps avec une relation dose-‐effet selon la dose de

vinorelbine et de carboplatine (figure 21 et 22);

-‐ le score TNSc initial était de 2,6 ± 1,7

-‐ lorsque la dose reçue était inférieure ou égale à la dose médiane (120mg/m2

pour la vinorelbine, 500mg/m2 pour la carboplatine) le TNSc moyen était

respectivement de 4,29 ± 0,8 et de 4,0 ±0,8

-‐ lorsque la dose reçue était supérieure à la dose médiane le TNSc moyen était de

6,00 ±1,2 pour la vinorelbine et de 5,5 ±1,2 pour la carboplatine

100 100

89

0 0

11

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

D0 D1'

D2'

% mesures

% mesures ayant un TNSc>6 par intervalle de dose cumulée sous carboplatine-‐vinorelbine

TNSc>=6

TNSc>6

87


dose de vinorelbine

Moyenne représentée ± marge erreur type, p=0,01, p<0,01, dose médiane=120mg/m2


dose de carboplatine

Moyenne représentée ± marge erreur type, p=0,01, p<0,01, dose médiane=500mg/m2

-‐

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

6,00

7,00

8,00

9,00

10,00

TNSc initial TNSc < dose mediane TNSc > dose mediane

TNSc

Evolution du TNSc selon la dose reçue de vinorelbine

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TNSc initial

TNSc<dose médiane TNSc>dose médiane

TNSc

Evolution du TNSc selon la dose reçue de carboplatine

88

4.4.3.3.3. Evolution de chaque item TNSc au cours de la chimiothérapie sous carboplatine-‐vinorelbine

Afin d’étudier l’évolution de chaque item du TNSc au cours d’un traitement par

carboplatine-‐vinorelbine, nous avons décidé arbitrairement de prendre comme référence

de dose la dose reçue de vinorelbine. Nous avons vu précédemment que l’évolution du

TNSc global moyen était comparable selon la dose reçue de carboplatine et de Vinorelbine.

L’analyse de chaque item du TNSc au cours du temps et de la dose reçue de vinorelbine

(figure 23) met en évidence deux profils d’évolution différents. Certains items ont un score

moyen qui restait stable ;

-‐ l’item correspondant aux symptômes sensitifs (Q1 du TNSc) dont le score moyen

varie entre 0,00 ±0,00 et 0,20 ±0,44

-‐ l’item correspondant à la gêne fonctionnelle (Q2 du TNSc) dont le score moyen

reste à 0,00 ±à 0,00

-‐ l’item correspondant à la force motrice (Q6 du TNSc) dont le score moyen reste à

0,00 ±à 0,00

D’autres items ont un score moyen qui augmentait au cours du temps et de la dose reçue de

vinorelbine;

-‐ l’item correspondant aux symptômes dysautonomique (Q3 du TNSc) dont le

score moyen varie entre 0,40 ±0,55 et 1,00 ±0,70

-‐ l’item correspondant à la sensibilité à la piqure (Q4 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,00 ±0,00 et 0,71 ±0,49

-‐ l’item correspondant à la pallesthésie (Q5 du TNSc) dont le score moyen varie

entre 1,80 ±1,10 et 2,80 ±0,45

-‐ l’item correspondant aux réflexes ostéotendineux (Q7 du TNSc) dont le score

moyen varie entre 0,40 ±0,89) et 1,40 ±0,89

89

Figure 24 Evolution de chaque item du TNSc sous carboplatine-‐vinorelbine selon la dose de vinorelbine

0 0,5 1

1,5 2

2,5 3

Initial TNSc≤dose mediane

TNSc>dose mediane


0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane

Score symptômes fonctionnels (Q2 TNSc)

0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane

Score dysautonomie (Q3 TNSc)

0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane


0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane


0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane


0 0,5 1

1,5 2

2,5 3


TNSc>dose mediane

Score ROT (Q7 TNSc)

90

4.4.3.3.4. Impact clinique et fonctionnel au cours de la chimiothérapie sous carboplatine-‐vinorelbine

Sous carboplatine-‐vinorelbine, l’ensemble des patients (100% N=5) restait

asymptomatique après les 3 premières cures de chimiothérapie. Le TNSc moyen par contre

augmente à chaque visite, il était de 4,2 ±1,7 à la deuxième visite, et de 5,6 ±1,5 à la

troisième visite (figure 24). Les visites suivantes n’ont pas été analysées, car peu

pertinentes ; en effet le nombre de patients par visite diminuait de façon importante.

Figure 25 Pourcentage de patients symptomatiques et asymptomatiques (Q1 et Q2

TNsc=0) et évolution du TNSc à chaque visite sous carboplatine-‐vinorelbine

4.4.3.4. Evolution à distance de la fin du traitement par carboplatine-‐vinorelbine

4.4.3.4.1. Symptômes L’ensemble des patients ayant reçu une chimiothérapie par carboplatine-‐

vinorelbine (N=5) a bénéficié d’une réévaluation, plus de 6 mois après l’arrêt du

traitement. Un seul était symptomatique à distance avec des paresthésies distales des

pieds, entrainant une discrète gêne lors de la marche. Cette symptomatologie était apparue

dans les semaines ayant suivi la fin de la chimiothérapie.

91

4.4.1.4.2. Recherche de facteurs de risque

L’analyse en sous-‐groupe est fragile car effectuée sur un échantillon restreint. Les

caractéristiques internes de l’individu, la dose de traitement reçu, l’évolution du TNSc

pendant la chimiothérapie ne semblaient pas différentes chez le seul patient

symptomatique par rapport aux autres patients du groupe carboplatine-‐vinorelbine

(tableau 17).


carboplatine-‐vinorelbine

Facteurs de risques




Age 71 ± 5 54

Tabac 0 (0) 0 (0) Alcool 3 (75) 1 (100) Diabète 0 (25) 0(0) Médicaments 1 (25) 0 (0) TNSc initial 2,5 ± 1,9 3 Liés au traitement

Dose reçue de carboplatine (mg/m2)

961 ± 168 960

Dose reçue de vinorelbine (mg/m2)

165 ± 38 240



2 (33) 0 (0)

Delta TNSc 3.5 ± 1.9 2 N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

4.5 Ensemble des patients suivis à distance de la chimiothérapie

4.5.1. Délai moyen de réalisation de l’évaluation à distance de la dernière cure chimiothérapie

L’évaluation clinique à distance de la dernière chimiothérapie a été réalisée avec un

délai moyen de 230 jours ±113 soit 7,6 mois.

92

4.5.2. Caractéristiques des patients symptomatiques et asymptomatiques à distance de la chimiothérapie

Parmi les 45 patients ayant eu une évaluation à distance de la dernière cure de

chimiothérapie, 44,4% des patients (N=20) étaient symptomatiques à distance du

traitement neurotoxique, et 55,6% des patients (N=25) étaient asymptomatiques. Les

caractéristiques initiales des 2 groupes de patient présentés dans le tableau 18, étaient

similaires. La symptomatologie présentée était exclusivement sensitive à type de

paresthésies (fourmillements, engourdissements) distales des membres inférieurs et/ou

supérieurs associées à des troubles de l’équilibre et/ou une maladresse. Aucun des patients

présents dans notre cohorte n’avait de symptômes moteurs à distance de la chimiothérapie

neurotoxique. 20% des patients symptomatiques à distance rapportaient une

recrudescence de la plainte sensitive après la fin de la chimiothérapie, ce qui correspond au

phénomène connu de coasting. Trois (60%) d’entre eux avaient reçu une chimiothérapie

par oxaliplatine, un (20%) patient avait été traité par carboplatine-‐paclitaxel, et un (20%)

par docetaxel.

93

Tableau 18 Caractéristiques initiales de la population d’étude suivie à distance de la

chimiothérapie

Patients suivis à distance > 6 mois (n=45)

Patients asymptomatiques à distance N = 20 (44.4)

Patients symptomatiques à distance N= 25 (55.6)

P value

Age (ans) 58 ± 12.5 60 ± 11.6 0.32 Sexe 0.31 Femmes 5 (25) 8 (32) Hommes 15 (75) 17 (68) Taille (cm) 173 ± 9.5 172 ± 8.2 0.33 Poids (kg) 74 ± 11.6 70 ± 11.9 0.14 Localisation tumorale 0.32 Colon/Rectum 2 (10) 9 (36) Poumons/Plèvre 9 (45) 4 (16) Autres organes digestifs 3 (15) 4 (16) Ovaire/Endomètre 1 (5) 4 (16) Prostate 2 (10) 3 (12) Testicule 1 (5) 0 (0) Autres (vessie/thyroïde/surrénale/thymus)

2 (10) 1 (4)

Type de chimiothérapie 0.38 Oxaliplatine 9 (45) 17 (68) Carboplatine/Paclitaxel 4 (20) 4 (16) Docetaxel 2 (10) 2 (8) Carboplatine/Vinorelbine 4 (20) 1 (4) Cisplatine 1 (5) 0 (0) Carboplatine seul 0 (0) 0 (0) Cabazitaxel 0 (0) 1 (4) Diabète 2 (10) 3 (12) 0.41 Consommation d’alcool (≥1 verre par jour)

9 (45) 15 (60) 0.16

Tabagisme actif 4 (20) 2 (8) 0.12 Médicaments neurotoxiques 0.13 Amiodarone 0 (0) 0 (0) Statines 1 (5) 0 (0) Inhibiteurs nucléosidiques 0 (0) 0 (0) Chloroquine/hydroxychloroquine 0 (0) 0 (0) Isoniazide/ethambutol 0 (0) 0 (0) Nitrofuranoine 0 (0) 0 (0) Lithium 0 (0) 0 (0) Colchicine 0 (0) 0 (0) Métronidazole 0 (0) 0 (0) Phenytoine 0 (0) 0 (0) N (%) pour les variables catégorielles, moyenne (±écart-‐type) pour les variables continues

94

4.5.3. Caractéristiques des patients suivis à distance pendant la chimiothérapie Lors de l’évaluation initiale les patients symptomatiques à distance avait un score

TNSc moyen plus élevé (2,04 ± 1,8) que les patients asymptomatiques à distance de

manière statistiquement significative (p= 0,04). Au cours du suivi, les deux groupes de

patients avaient un delta de TNSc entre le début et la fin de la chimiothérapie comparable

respectivement 4,4 ± 1,6 et 4,5 ± 2,2 respectivement pour les groupes symptomatiques et

asymptomatiques. Le score TNSc était supérieur à 6 pour 64% (N=16) des patients du

groupe symptomatique à distance, contre 40% (N=8) dans le groupe asymptomatique

(p=0,02).

Tableau 19 Caractéristiques pendant le suivi des patients ayant bénéficié d'une évaluation

à distance de la chimiothérapie

Patients suivis à distance > 6

mois (n=45)

Patients

asymptomatiques

à distance

N = 20 (44.4)

Patients

symptomatiques à

distance

N= 25 (55.6)

P value

TNSc initial 1.1 (±1.9) 2.04 (±1.8) 0.04

Moyenne TNSc le plus haut

pendant la chimiothérapie

6.1 (±2.2) 7.24 (±2.1) 0.04

Moyenne delta TNSc

début/fin chimiothérapie

4.5 (±2.2) 4.4 (±1.6) 0.45

TNSc > 6 au cours de la

chimiothérapie

8 (40) 16 (64) 0.02


continues

4.6. Analyse du sous-‐groupe des patients diabétiques

4.6.1. Avant le début de la chimiothérapie

Douze pour cent des patients (N=10) étaient diabétiques dans notre série, il

s’agissait d’un diabétique de type 2 bien équilibré non insulino requérant, non compliqué

95

pour l’ensemble des patients diabétiques. Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation

initiale était significativement plus élevé chez les patients diabétiques (3,1 ± 2,1) que chez

les patients non diabétiques (1,7 ± 2,2, p=0,02) (figure 25), même si les patients étaient

asymptomatiques, ne présentant pas de neuropathie clinique, conformément à nos critères

de non inclusion.

Figure 26 TNSc initial (avant le début de la chimiothérapie) dans la population diabétique

et non diabétique

4.6.2. Pendant la chimiothérapie neurotoxique

Au cours de la chimiothérapie, 60% (N=6) des patients diabétiques ont eu un score

TNSc>6. Ce pourcentage était plus élevé que dans la population non diabétique (45%

N =33) (figure 26).

0

1

2

3

4

5

6

7

Diabétiques

Non diabétiques

TNSc initial diabétiques/non diabétiques

p=0.02

96

Figure 27 Taux de neuropathie clinique (TNSc>6) au cours de la chimiothérapie dans la

population diabétique et non diabétique

4.6.3. Evaluation à distance de la chimiothérapie

Cinq patients diabétiques (50%) ont bénéficié d’une évaluation à plus de 6 mois de

la dernière chimiothérapie, 3 d’entre eux étaient symptomatiques à distance (60%). Ils

avaient reçu un traitement par oxalipatine pour un cancer du colon pour 2 patients, et un

traitement par docetaxel pour un cancer de la prostate pour le troisième patient.

L’ensemble des patients diabétiques symptomatiques à distance de la chimiothérapie, avait

une gêne fonctionnelle (maladresse, troubles de l’équilibre). Le taux de patients

symptomatiques à plus de 6 mois de la fin de la chimiothérapie était comparable dans la

population diabétique (60% N=3) et non diabétique (65%, N=22) (figure 27).

65

40 45

60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Non diabétiques Diabétiques

% patients

Pourcentage de patients ayant un TNSc>6 au cours de la chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique

TNSc>6 au cours de la chimiothérapie TNSc<=6 au cours de la chimiothérapie

97

Figure 28 Taux de patients symptomatiques plus de 6 mois après la fin de la

chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique

45 40

65 60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Non diabétiques Diabétiques

% patients

Pourcentage de patients symptomatiques à distance de la chimiothérapie dans la population diabétique et non diabétique

Patients asympomatiques à distance Patients symptomatiques à distance

98

5. DISCUSSION

5.1. Le TNSc, un bon score de suivi des nerfs chez les patients recevant une chimiothérapie y compris avant la phase symptomatique

La détection précoce et l’évaluation des PNCI sont cruciales. Les PNCI peuvent avoir

un retentissement important sur la qualité de vie des patients à distance du traitement du

cancer. De nombreuses échelles sont utilisées en routine par les oncologues pour dépister

la neurotoxicité, peu précises pour la plupart d’entre elles notamment le NCI-‐CTC, qui reste

centrée sur la plainte du patient. Le TNSc, est une échelle validée dans l’évaluation des

PNCI, elle a une bonne corrélation avec les échelles classiquement utlisées (NCI-‐CTC, ECOG,

mISS) (45, 48). Le TNSc est une échelle plus précise que le NCI-‐CTC (48) permettant

d’évaluer les caractéristiques et la sévérité des PNCI. Elle est également plus sensible au

changement (aggravation de la neuropathie) que les échelles classiques (NCI-‐CTC). Son

utilisation en suivi prospectif semble donc pertinent (47). Elle a été initialement utilisée

dans les polyneuropathies induites par les sels de platine, puis dans l’ensemble des classes

de chimiothérapie neurotoxiques (taxanes, alcaloïdes de pervenche, bortezomib,

epothilones) (48, 67, 168).

Peu d’études ont été réalisées en suivi prospectif (tableau 20). Le plus souvent les

études ont été réalisées sur un échantillon de population restreint ou en population ciblée

(18, 32, 47, 167, 168). A notre connaissance, c’est la première étude prospective réalisée

dans une population non sélectionnée incluant 116 patients (dont 83 ont été analysées)

recevant tout type de chimiothérapie neurotoxique, pour lesquelles un suivi a été réalisé

avant le début de la chimiothérapie, à chaque cure de chimiothérapie et au moins 6 mois

après la fin de la chimiothérapie pour 45 d’entre eux.

Tableau 20 Utilisation du score TNSc lors d'études de cohorte prospective dans la littérature

Nombre de patients

Type de chimiothérapie

Type de cancer

Méthodologie Autre mesure

Objectif Article

51 Platines-‐Taxanes-‐Thalidomide

Non défini

TNSc initial A chaque cure de chimiothérapie

NCI-‐CTC Evaluer la sensibilité au changement pour évaluer PNCI

Cavaletti 2007 (47)

25 Oxaliplatine Cancer colon

TNSc initial Cycle 4, 8, 12

NSS, NDS, FGS

Incidence et caractéristiques PNCI

Argyriou 2007 (16)

27 Bortezomib, thalidomide

Myélome multiple

TNSr initial Cycle 2, 4, 6, 8 Fin de la chimiothérapie

Biopsie cutanée, EMG

Prévalence avant le début du traitement et incidence de PNCI

Chaudhry 2008 (53)

24 Bortezomib Myelome multiple

TNSc initial Tous les 2 cycles

NCI-‐CTCv3, EMG

Incidence, sévérité PNCI. Identification de facteurs de risque

Velasco 2010 (168)

150 Oxaliplatine Cancer du colon

TNSc initial, Cycles 6, 12 (FOLFOX) Cycles 4, 8 (XELOX) 1 mois après fin de la chimiothérapie

NCI-‐CTCv3

Incidence et sévérité PNCI chronique

Argyriou 2012 (18)


TNSc initial Cycle 6, 12 (FOLFOX) Cycle 4, 8 (XELOX) A la fin de la chimiothérapie

NCI-‐CTC, EMG

Identification de marqueurs précoces de PNCI

Velasco 2014 (167)


TNSc initial, A la fin du traitement, A dstance (à 2 ans de l’arrêt)

EMG Sévérité et taux de la neuropathie à distance de la fin de la chimiothérapie

Briani 2014 (32)

Dans notre série, le taux de PNCI défini par un score TNSc >6, augmente au cours du

temps avec une un relation dose effet sous sels de platines (oxaliplatine), et taxanes. Sous

oxaliplatine, les taux de PNCI au cours de la chimiothérapie étaient de 21%, 35% et 53%

respectivement pour des doses d’oxaliplatine reçues comprises entre 0 et 255mg/m2, entre

255 et 510mg/m2, et supérieures à 510mg/m2 respectivement. Sous taxanes, les taux de PNCI

au cours de la chimiothérapie étaient de 21%, 48% et 67% respectivement pour des doses de

paclitaxel reçues comprises entre 0 et 500 mg/m2, entre 500 et 1000 mg/m2, et supérieures à

1000mg/m2 et de docetaxel reçues comprises entre 0 et 250 mg/m2, entre 250 et 500 mg/m2,

et supérieures à 500mg/m2 respectivement. Sous vinorelbine, en association avec la

carboplatine, le taux de PNCI au cours de la chimiothérapie était de 11% pour une dose de

vinorelbine supérieure à 120 mg/m2. Dans la littérature, peu de données d’incidence sont

disponibles pour chacune des chimiothérapies en fonction de la dose cumulée reçue. Dans une

méta analyse incluant 31 études et 4179 patients, la prévalence des PNCI dans le mois suivant

l’arrêt de la chimiothérapie était estimé à 68,1% (57,7-‐78,4). Ce taux était variable en fonction

du type de chimiothérapie reçue. Ce chiffre semble en accord avec nos résultats pour les

patients exposés à l’oxaliplatine et aux taxanes (docetaxel et paclitaxel). Le taux de PNCI est

bien plus bas sous carboplatine-‐vinorelbine, deux chimiothérapies réputées peu

neurotoxiques.

Dans notre série, le score moyen du TNSc augmente de manière significative selon le

temps et la dose cumulée de chimiothérapie reçue quelque soit le type de chimiothérapie ;

platine, taxanes, alcoloides de pervenche. C’est un résultat particulièrement intéressant pour

le groupe carboplatine-‐vinorelbine, regroupant 5 patients, car tout au long de la

chimiothérapie l’ensemble des patients traités restent asymptomatiques, c’est à dire ne

présente pas de symptômes sensitifs, moteurs ou dysautonomiques alors que le score TNSc

augmente, témoin de modifications infra-‐cliniques des nerfs périphériques. En effet au cours

du traitement on note l’apparition et/ou l’aggravation d’une hypoesthésie à la piqure et d’une

hypollesthésie chez 60% des patients, et une diminution des ROT chez 40% des patients. Des

résultats similaires sont observés sous oxaliplatine (apparition d’une hypoesthésie à la piqure

chez 41% des patients) et taxanes (apparition d’une hypoesthésie à la piqure chez 42% des

patients, d’une hypopallesthésie chez 33% des patients, d’une diminution des ROT chez 50%

des patients), avec des modifications du score TNSc avant le stade « symptomatique ». Le

TNSc est un score avec une meilleure sensibilité à l’évolution de l’atteinte nerveuse que le

NCI-‐CTC (47). Dans l’ étude de Cavaletti et al., le score TNSc augmentait de 1 à 3 points pour

101

50% des patients alors que le sore NCI-‐CTC restait inchangé. Pour tous les patients dont le

score NCI-‐CTC se modifiait, le TNS se modifiait également d’au moins 1 point. L’augmentation

de la sensibilité du TNSc n’était donc pas associée à des « faux positifs ».

Par ailleurs certains items seraient particulièrement pertinents ; la pallesthésie et

l’étude des ROT. Une augmentation de plus 2 points (somme des 2 items), pourrait être un

signe précoce, précédant l’apparition des symptômes sensitifs. Cette étude qui a été réalisée

sur un petit échantillon de patients (42) est confirmée par notre travail qui donne au TNSc

toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-‐induites du nerf périphérique

avant même la phase symptomatique pour toutes les chimiothérapies étudiées.

5.2. TNSc > 6, critère pertinent distinguant les patients avec sous sans PNCI ?

Dans notre étude, nous avons choisi comme critère de jugement principal une score

TNSc >6 comme « événement PNCI » pour évaluer leurs taux, selon la dose reçue de

chimiothérapie, au cours de la chimiothérapie. Il s’agit d’un critère défini « arbitrairement »,

nous paraissant pertinent pour la pratique clinique, notamment applicable par l’oncologue. Il

permet de dépister les patients ayant une neuropathie suffisamment sévère pour alerter le

clinicien. En dessous de ce seuil, les patients sont rarement symptomatiques. Lorsque le TNSc

est aux alentours de 6 dans le cadre des PNCI, les patients présentent souvent des symptômes

sensitifs débutants, une hypoesthésie à la piqure et/ou au une hypopallesthésie et une

hyporeflexie limitée. La définition des PNCI à l’aide du score TNSc diffère selon les études.

Dans l’étude de Velasco et al de 2010 la PNCI était défnie par l’apparition de symptômes

sensitifs associés à une augmentation du score TNSc≥ 2. Dans d’autres études, le TNSc était

utilisé pour évaluer la sévérité de la neuropathie définissant trois grades de neuropathie, la

neuropathie grade 1 lorsque le TNSc est entre 1 et 7, grade 2 lorsque la neuropathie est entre

8 et 14, la neuropathie grade 3 lorsque la neuropathie est entre 15 et 21, enfin la neuropathie

grade 4 lorsque le score est supérieur à 21 (18, 45, 167). Or un patient ayant un score TNSc =1

est-‐il pour autant atteint d’une neuropathie de grade I, quelles sont les conséquences de cette

définition pour la pratique clinique ? Cette gradation de la sévérité de la neuropathie, a pour

avantage de classer les patients en 4 groupes de manière reproductible dans les études, mais

son intérêt dans la pratique semble moins pertinent. Notre choix de seuil de TNSc définissant

la PNCI, correspond à un équivalent de grade 2 au moins.

102

Cette observation soulève un problème de fond majeur, celui de la norme du TNSc en

population générale notamment en fonction de l’âge. Quelle est la répartition du score TNSc

en population générale ? Et donc quel est le seuil pathologique pertinent du TNSc ?

Concernant l’évaluation de la pallesthésie grâce au diapason de Rydel-‐Seiffer, item faisant

partie intégrante du score TNSc et très pertinente pour la PNCI, des normes ont été établies en

fonction de l’âge et de la localisation (membres supérieurs ou inférieurs) en population

générale. (119). Il semblerait intéressant de définir de telles normes pour l’entièreté du score

TNSc.

Tableau 21 Valeurs normales de pallesthésie en population générale avec le diapason de

Rydel-‐Seiffer (119)

Pour les membres supérieurs Pour les membres inférieurs

Age (années) Valeurs Age (années) Valeurs

≤ 40 ≥ 6,5 ≤ 40 ≥ 4,5

41-‐85 ≥ 6,0 41-‐60 ≥ 4,0

> 85 ≥ 5,5 61-‐85 ≥ 3,5

> 85 ≥ 3,0

Site d’examen : le dos de l’inter phalangienne distale de l’index, la styloïde ulnaire, le dos de

l’inter phalangienne de l’hallux, la malléole interne

5.3. Le TNSc avant le début de la chimiothérapie, seul facteur prédictif de symptômes à long terme Notre étude n’a pas été conçue pour déterminer les facteurs prédictifs de PNCI au delà

de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie, cependant il faut remarquer que le TNSc réalisé

lors de l’évaluation initiale était significativement plus élevé dans le groupe de patients

symptomatiques (N=25, 2.04 ±1.8) à plus de 6 mois de l’arrêt de la chimiothérapie que dans le

groupe asymptomatiques (N=20, 1.1 ±1.9). Ce résultat apparaît comme une simple tendance

lors des analyses réalisées en sous groupe par type de chimiothérapie sur un échantillon

restreint de patients. Ce résultat est concordant avec ceux de l’étude de Velasco et al., (168),

identifiant le score TNSc initial réalisé avant le début du traitement par bortezomib dans les

myélomes multiples comme un bon marqueur prédictif indépendant de neuropathie

périphérique induite au bortezomib lorsqu’il est > 2.

103

Par ailleurs, il faut noter que le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale dans

notre étude était de 1,9, mais compris entre 0 et 9. En d’autres termes, certains patients inclus

dans notre étude avait un TNSc initial >6, souffrant probablement d’une neuropathie mais au

stade pré-‐symptomatique, puisque la présence d’une neuropathie connue était un facteur de

non inclusion. La présence d’une neuropathie préexistante acquise ou héréditaire (52, 79),

semble être un facteur de risque identifié de PNCI.

5.3.1 Rôle du diabète dans la survenue de PNCI Le TNSc moyen réalisé lors de l’évaluation initiale était plus élevé dans le groupe des

patients diabétiques (3,1 ± 2,1 contre 1,7 ± 2,2 p=0,02) alors même que les patients étaient

asymptomatiques conformément à nos critères de non inclusion. Le TNSc élevé dans ce sous-‐

groupe pourrait être le reflet d’une neuropathie préexistante au stade infra-‐clinique. Il faut

savoir que le score TNSc a été historiquement testé dans la population diabétique, confirmant

la fiabilité de ce test pour quantifier la neuropathie (57).

Peu d’études ont été réalisées chez les patients diabétiques recevant une

chimiothérapie neurotoxique, cela fait généralement parti des critères de non inclusion (18,

167). Dans notre série, le taux de PNCI (TNSc>6) était plus élevé chez les patients diabétiques

(60%) que chez les non diabétiques (45%) alors qu’ils étaient asymptomatiques avant la

chimiothérapie, mais les taux de patients symptomatiques à plus de 6 mois de l’arrêt de la

chimiothérapie étaient comparable respectivement (60% et 65%). Il faut noter que notre

échantillon de patients diabétiques était restreint (N=10). Dans la littérature, deux études

rétrospectives montrent des résultats contradictoires sur l’impact du diabète sur la survenue

des PNCI. L’incidence de la neuropathie induite à l’oxaliplatine était similaire chez les

diabétiques et les non diabétiques dans l’étude de Ramanathan et al. incluant 1587 patients

(143), alors que le diabète était identifié comme facteur prédictif (OR=0,070) de neuropathie

induite au paclitaxel dans l’étude de Kanbayashi et al. incluant 227 patients (100). Une étude

prospective ciblée sur la population diabétique pourrait permettre de répondre à ces

questions. Le temps depuis l’installation du diabète, son équilibre (HbA1c), la nécessité d’une

insulinothérapie, la présence d’une micro angiopathie associée (rétinopathie, néphropathie)

sont probablement des critères à prendre également en considération. Bien que de

104

mécanismes physiopathologiques différents, la neuropathie même infra-‐clinique chez le

diabétique pourrait rendre le nerf plus vulnérable et favoriser la survenue de PNCI.

5.3.2. Rôle des statines dans la survenue de PNCI La plupart des patients de notre étude, ne consommait pas de médicaments

potentiellement neurotoxiques, le seul identifié était une statine pour 6% des patients (N=5).

Le TNSc réalisé lors de l’évaluation initial était plus élevé dans ce groupe de patients (4,0 ± 0,9

contre 1,7 ± 2,2 p=0,01). Un seul des cinq patients était diabétique.

Alors que la toxicité musculaire des statines est bien établie, son impact néfaste sur le

nerf est encore débattu. La consommation de statine n’est pas un facteur de risque identifié

dans la littérature de PNCI. En revanche l’utilisation de statines semble être associée de façon

indépendante à la présence d’une neuropathie périphérique dans une proportion modeste

(163) dans la population américaine âgée de plus de 40 ans. Le lien causal reste encore à

démontrer. Le mécanisme physiopathologique supposé est médié par l’inhibition de l’HMG-‐

CoA. L’inhibition de cette enzyme diminue la production de cholestérol mais également

d’autres composés notamment l’ubiquinone ayant pour conséquence une altération de la

membrane cellulaire et des échanges protéiques, ainsi que des perturbations de la chaine

respiratoire mitochondrial à l’origine d’une dégénérescence axonale (174).

Dans notre étude, la consommation d’une statine était associée à un score TNSc plus

élevé lors de l’évaluation initial, or le TNSc avant le début de la chimiothérapie semble être un

marqueur prédictif de la survenue de PNCI. Ce résultat bien que fragile, car notre étude n’a

pas été conçue pour évaluer l’impact de la consommation de statines sur la survenue de PNCI,

incite à la prudence et à l’évaluation de l’indication de la prise de statines chez les patients

allant recevoir un chimiothérapie neurotoxique.

5.3.3. Le TNSc était plus élevé initialement chez les patients recevant une chimiothérapie par carboplatine-‐vinorelbine, rôle des comorbidités ? Le TNSc moyen réalisé lors de la première évaluation était plus élevé sous

carboplatine-‐vinorelbine (2,6 ± 1,7) que sous oxaliplatine (1,9 ± 2,3) et taxanes (1,7 ± 1,9).

Les patients ayant reçu un traitement par carboplatine-‐vinorelbine étaient tous traités pour

un cancer du poumon. Les comorbidités associées à cette population pourraient expliquer

cette différence. Les 5 patients étaient fumeurs, et 80% d’entre eux consommaient

quotidiennement de l’alcool. Il s’agit d’une piste de réflexion car la consommation tabagique

105

et alcoolique ne sont pas à ce jour des facteurs de risque identifiés de PNCI. Un seule étude

prospective réalisée sur 50 patients traités par paclitaxel-‐carboplatine mettait en évidence la

consommation tabagique comme facteur de risque indépendant de PNCI (HR 1,03 (1,0-‐1,05)).

Le faible échantillon de patient sous carboplatine-‐vinorelbine est un facteur limitant pour

établir des conclusions de poids dans cette étude et dans la notre (101).

5.4. Le delta TNSc moyen au cours de la chimiothérapie identique selon le type de chimiothérapie reçue, mais un score TNSc >6 en cours de chimiothérapie prédictif d’une symptomatologie persistante ?

Le delta de TNSc moyen au cours de la chimiothérapie était 4,1 ± 2,2 sous oxaliplatine,

4,8 ± 2,7 sous taxanes, et 3,2 ± 2,4 sous carboplatine vinorelbine. Il était donc globalement

semblable, pour tous les types de chimiothérapies reçues. Il était également identique entre

les patients asymptomatiques et symptomatiques à plus de 6 mois de l’arrêt de le

chimiothérapie, respectivement 4.5 ± 2.2 et 4.4 ± 1.6. En revanche le pourcentage de patients

ayant au cours de la chimiothérapie un TNSc > 6 était plus important dans le groupe

symptomatique à 6 mois que dans le groupe asymptomatique. Ce résultat s’explique

probablement comme nous l’avons vu précédemment par un score TNSc moyen initial plus

élevé dans le groupe symptomatique respectivement 64% N=16 et 40% N=8. Un TNSc > 6 au

cours de la chimiothérapie pourrait également être un critère d’alerte pour l’oncologue,

identifiant les patients à risque de développer une PNCI avec une symptomatologie

persistante, bien que notre étude n’ai pas été conçue pour identifier les facteurs prédictifs de

PNCI au delà de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie. Ces conclusions sont donc à prendre

avec précaution. Des critères électro physiologiques ont déjà été identifiés comme facteurs de

risque de développer une neuropathie induite à l’oxaliplatine telle que la diminution de 30%

de l’amplitude du potentiel sensitif du nerf radial et du nerf sural en EMG en cours de

chimiothérapie (167). Mais la mise en œuvre en pratique d’un marqueur EMG clinique semble

plus délicate que le TNSc. Ce résultat en tout état de cause confirme la pertinence clinique de

considérer le seuil de 7 pour définir la PNCI.

Concernant le delta TNSc au cours de la chimiothérapie, nous pouvons tout de même

remarquer que le delta TNSc moyen est un peu moins élevé sous carboplatine-‐vinorelbine qui

sont deux chimiothérapies réputées moins neurotoxiques que les autres chimiothérapies de

même classe. La neuropathie induite au carboplatine est moins fréquente et moins sévère que

106

celle sous cisplatine (87). La vinorelbine a une affinité moindre pour la tubuline par rapport

aux autres alcaloïdes de pervenches dont le mécanisme neurotoxique est l’inhibition de la

polymérisation des microtubules entrainant l’arrêt de la division et la mort cellulaire. Ces

propriétés biochimiques pourraient expliquer les différences de profils de neurotoxicité au

sein des alcaloïdes de pervenche (115). L’association de ces deux traitements neurotoxiques

ne semble pas être synergique. Aucun des patients n’est symptomatique au cours de la

chimiothérapie pour une dose moyenne de vinorelbine de 144 mg/m2 et de carboplatine de

839 mg/m2. L’effet neurotoxique de cette association de chimiothérapie est moindre par

rapport aux autres chimiothérapies étudiées (oxaliplatine, paclitaxel, docetaxel).

5.5. Pertinence des items du TNSc Les différents items du TNSc permettent une étude complète et précise de l’ensemble

des fibres nerveuses sensitives, motrices et autonomes (48). L’analyse de chaque item du

TNSc au cours du temps et de la dose reçue de chimiothérapie mettait en évidence pour toute

les chimiothérapies deux profils d’évolutions, les items restant stables au cours du temps

notamment la force motrice, et dans une moindre mesure, le score de gêne fonctionnelle, les

symptômes dysautonomiques ; et les items dont le score augmente, les symptômes sensitifs (à

l’exception des patients sous carbolpatine-‐vinorelbine qui restent pour la majorité

asymptomatiques), la sensibilité à la piqure, la pallesthésie, et les réflexes ostéotendineux. Le

tableau habituel identifié chez nos patients était celui d’une neuropathie légère à modérée se

manifestant par des paresthésies ou douleurs distales des extrémités limitées aux doigts

et/ou aux orteils avec une hypoesthésie dans ce même territoire, une hypopallesthésie des

poignets et/ou des chevilles, et une abolition des réflexes achilléens. La pallesthésie semblait

plus affectée que la sensibilité à la piqure (score moyen plus élevé). Ce résultat était déjà

rapporté dans l’étude de Cavaletti et al.(45). Ce profil évolutif classique, correspond à la

description du tableau clinique habituel des PNCI, neuropathies axonales à prédominance

sensitive (16). De même dans notre étude aucun patient n’a présenté de gêne motrice. La

présence d’une faiblesse constatée lors de l’examen clinique au cours de la chimiothérapie

doit être un signe alertant l’oncologue, et la poursuite des investigations par un neurologue

semble souhaitable.

107

5.6. Cas particulier de l’oxaliplatine ; le TNSc ne distingue pas la toxicité aigue transitoire et toxicité chronique

L’oxaliplatine a pour particularité, d’induire deux types de tableaux neuropathiques

distincts, une neuropathie aiguë secondaire à l’hyperexcitabilité des fibres nerveuses

(canalopathie) et une neuropathie chronique par atteinte axonale. Le TNSc ne fait pas la

distinction entre ces deux types de neuropathies, ce qui explique probablement que la

proportion de patients symptomatiques soit bien plus importante sous oxaliplatine (89% à la

troisième visite) que sous taxanes (58% à la troisième visite). La proportion de patients

symptomatiques sous oxalplatine mélangerait les patients atteints de neuropathie aiguë et/ou

chronique. Dans plusieurs études un questionnaire a été utilisé, permettant d’évaluer

distinctement la neuropathie aiguë induite à l’oxaliplatine. La présence ou non de 11 des

symptômes les plus communs en cas d’hyperexcitabilité neuronale sont utilisés (paresthésies

péribuccales au froid, essoufflement, dysphagie, crampes musculaires, fasciculations,

dysphonie, ptosis etc.) (18, 167). Nous n’avons pas utilisé dans notre étude d’outils

spécifiques permettant de distinguer la neuropathie aigue, de la neuropathie chronique, ce qui

pourrait constituer une limite de notre étude. Cette limite est à pondérer car la sévérité de la

neuropathie aigüe pourrait être un facteur de risque de neuropathie chronique (3, 167), et les

patients atteints de neuropathies ont été intégrés dans notre étude, ils n’ont pas fait l’objet

d’une évaluation indépendante. Le caractère spécifique des paresthésies au froid est un

critère simple et facile à utiliser pour identifier la neuropathie aigue induite à l’oxaliplatine.

5.7. Comment poursuivre les études pour la compréhension du développement, la prévention et le traitement des PNCI ? A la lumière de nos résultats, il apparaît que le score TNSc est un score fiable, précis,

facile à mettre en œuvre par l’oncologue et donnant des informations précieuses avant le

début et au cours de chimiothérapie y compris au stade pré-‐symptomatique pour essayer de

détecter les patients susceptibles de développer une PNCI.

Le rôle des différentes comorbidités associées mérite d’être précisé dans des études

dédiées, notamment l’impact du diabète, de la consommation alcoolique, tabagique, des

statines. Notre étude confirme la robustesse du TNSc comme critère principal pour évaluer

108

ces états pré morbides et leur rôle en tant que facteurs de risques de PNCI par des études

prospectives de suivi longitudinal.

5.8. Implications pratiques Notre travail confirme la fiabilité du TNSc, pour dépister, suivre, évaluer les PNCI. En

pratique courante, le suivi des patients par le score TNSc au cours de la chimiothérapie est il

réalisable par les oncologues ? En effet il s’agit d’un score clinique, relativement simple en

théorie, mais dont la réalisation pratique peut poser certaines difficultés : le testing moteur

par groupe musculaire, la pallesthésie à l’aide du diapason de Rydel-‐Sheiffer chez les non

initiés en raison de l’indisponibilité du matériel et/ou des normes en fonction de l’âge à

appliquer.

Des recommandations sur le dépistage des PNCI à l’usage des oncologues pourraient

être édités, afin de les sensibiliser au dépistage précoce des PNCI, avant que le patient ne

devienne symptomatique. En effet, dans la pratique ce sont souvent les patients qui signalent

eux-‐mêmes spontanément les symptômes sensitifs et alertent leur oncologue. Ils sont alors

déjà symptomatiques.

A la lumière des résultats de notre étude certains items semblent particulièrement

pertinents dans le suivi au cours de la chimiothérapie, notamment la sensibilité à la piqure, la

pallesthésie et les réflexes ostéotendineux, car ce sont ces trois items dont le score se modifie

au cours de la chimiothérapie. Nous pourrions proposer aux oncologues, la réalisation d’un

TNSc simplifié, pour le dépistage des PNCI à chaque cure de chimiothérapie, dont les items

seraient les paramètres les plus discriminants et facilement réalisables limités aux questions

d’interrogatoire (symptômes sensitifs Q1, symptômes moteurs Q2), à l’examen de la

sensibilité à la piqure (Q4) et des réflexes ostéotendineux (Q7).

A l’inverse le score TNSc réalisé avant le début de la chimiothérapie semble être un

facteur prédictif de PNCI, et sa réalisation permettrait d’identifier les patients plus à risque de

développer une PNCI (seuil de 2 ?). La réalisation du score TNSc total avant le début de la

chimiothérapie pourrait être préconisée, avec la mise en place d’un suivi attentif (TNSc

complet) en cas de TNSc initial élevé (>2), et/ou de comorbidités tels que la présence d’un

109

diabète, d’un tabagisme actif, d’une consommation régulière d’alcool, ou d’un traitement

concomitant par statine.

En pratique, nous pourrions imaginer 2 types de suivi en fonction du type de patients

traités par chimiothérapie neurotoxique :

-‐un groupe de patients à haut risque de développer une PNCI, identifié par un score

TNSc élevé >2 avant le début de la chimiothérapie, ou la présence d’une ou plusieurs

comorbidités identifiées (neuropathie préexistante, diabète) ou suspectées (tabac,

consommation régulière d’alcool, traitement par statine), pour lesquelles un suivi rapproché

par TNSc à chaque cure de chimiothérapie semble indiqué.

-‐un groupe de patients à faible risque de développer une PNCI (absence de

comorbidités, TNS<2 avant le début de la chimiothérapie), pour lesquels un suivi simplifié

serait suffisant, avec réalisation d’un TNSc simplifié à chaque cure de chimiothérapie.

Dans tous les cas, la présence de signes cliniques ou d’interrogatoire d’appel précédant

même l’apparition de symptômes pourrait justifier d’une consultation neurologique avec la

réalisation si besoin d’un EMG pour aider à la décision sur la suite de la prise en charge

thérapeutique. D’autre part le recours à un avis neurologique aurait également pour intérêt de

traiter précocement la douleur neuropathique le cas échéant et de dépister le syndrome des

jambes sans repos souvent associé (diagnostic méconnu des oncologues) afin d’améliorer la

qualité de vie des patients.

110

7. CONCLUSION

Comme tout traitement actif, la chimiothérapie expose à des effets secondaires sur le

nerf périphérique. La polyneuropathie chimio-‐induite est une complication fréquente,

potentiellement invalidante chez les patients toujours plus nombreux ayant survécus au

cancer. Dans cette étude nous avons montré que cette complication peut être surveillée de

façon précise par la réalisation du score TNSc avant le début, et au cours de la chimiothérapie,

Notre étude a permis de détecter des populations à risque de développer une PNCI

notamment lorsque le score TNSc initial est supérieur à 2 ou lorsqu’il est supérieur à 6 au

cours du traitement. En prenant comme critère d’évaluation principal un TNSc>6 comme

indicateur de PNCI, nous avons pu établir les taux de PNCI en fonction des doses cumulées

reçues. Le taux de PNCI, lorsque la dose de chimiothérapie reçue était supérieure à la dose

toxique était de 53% sous oxaliplatine et de 67% sous taxanes (paclitaxel-‐docetaxel). Nous

avons décrit les principales modifications des nerfs périphériques pendant la phase

asymptomatique que sont l’apparition d’une hypoesthésie à la piqure, d’une hypopallesthésie

et d’une hyporeflexie.

Nous avons, de plus mis en évidence des facteurs de risque potentiels de survenue de

PNCI tels que la présence d’un diabète, la consommation de statines, le tabagisme actif, la

consommation quotidienne d’alcool. Ces comorbidités méritent d’être explorées lors d’études

complémentaires.

A la lumière des résultats de notre étude et des études complémentaires, des

recommandations de surveillance des patients recevant une chimiothérapie neurotoxique à

l’usage des oncologues pourraient être éditées, adaptées au type de patient à haut risque ou

non de développer une PNCI avec réalisation d’un score TNSc avant le début de la

chimiothérapie puis un TNSc complet ou simplifié en fonction du profil de patient

(comorbidités, score du TNSc initial) traité.

La prise en charge thérapeutique des patients reste limitée. La meilleure connaissance

des facteurs de risque et des mécanismes physiopathologiques reste un enjeu majeur pour

prévenir la survenue des PNCI et améliorer la prise en charge des patients atteints de cette

toxicité.

111

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122

9. ANNEXES

Annexe 1 : NCI-‐CTC v 3.0

NEUROLOGY Adverse

event Short name Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade

5 - Neuropathy: motor

- Neuropathy: motor

Asymptomatic, weakness on

exam/test only

Symptomatic weakness, interfering

with function, but

not interfering with ADL

Weakness interfering with ADL; bracing or assistance

to walk (e.g., cane or walker) indicated

Life threatening:

disabling (e.g.,

paralysis)

Death

- Neuropathy sensory

- Neuropathy sensory

Asymptomatic; loss of deep

tendon reflexes or paresthesia

(including tingling) but

not interfering with function

Sensory alteration or paresthesia (including tingling),

interfering with

function, but not

interfering with ADL

Sensory alterations

or paresthesia interfering with ADL

Disabling Death

ADL = activity of daily life

123

Annexe 2: Neuropathic Pain Scale (NPS)

124

Galer BS, Jensen MP. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: the Neuropathic Pain Scale. Neurology. 1997; 48(2):332–8

125

Annexe 3: Douleur Neuropathique 4 (DN4)

126

Annexe 4: Fact/GOG-‐Ntx (the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-‐Neurotoxicity) 4ème version.

1. BIEN-‐ÊTRE PHYSIQUE

Pas du tout

Un peu

Moyen-‐nement

Beau-‐coup

Énormé-‐ment

2.

GP1

Je manque d’énergie

0 1 2 3 4

GP2

J’ai des nausées ............................................................................................... 0

0 1 2 3 4

GP3

À cause de mon état physique, j’ai du mal à répondre aux besoins de ma famille

0

1

2

3

4

GP4

J’ai des douleurs .............................................................................................. 0

0 1 2 3 4

GP5

Je suis incommodé(e) par les effets secondaires du traitement ................ 0

0

1

2

3

4

GP6

Je me sens malade .......................................................................................... 0

0 1 2 3 4

GP7

Je suis obligé(e) de passer du temps allongé(e)

0 1 2 3 4

3. BIEN-‐ÊTRE FAMILIAL/SOCIAL Pas du tout

Un peu

Moyen-‐nement

Beau-‐coup

Énormé-‐ment

4.

GS1

Je me sens proche de mes amis ..................................................................... 0

0 1 2 3 4

GS2

Ma famille me soutient moralement .............................................................. 0

0 1 2 3 4

GS3

Mes amis me soutiennent .............................................................................. 0

0 1 2 3 4

GS4

Ma famille a accepté ma maladie ................................................................... 0

0 1 2 3 4

GS5

Je suis satisfait(e) de la communication avec ma famille au sujet de ma maladie ................................................................................................. 0

0

1

2

3

4

GS6

Je me sens proche de mon (ma) partenaire (ou de la personne qui est mon principal soutien) .............................................................................. 0

0

1

2

3

4

Q1

Quel que soit votre degré d’activité sexuelle en ce moment, veuillez répondre à la question suivante. Si vous préférez ne pas y répondre, cochez cette case et passez à la section suivante.

GS7

1. Je suis satisfait(e) de ma vie sexuelle 0 0 1 2 3 4

Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

127

5. BIEN-‐ÊTRE ÉMOTIONNEL Pas du tout

Un peu

Moyen-‐nement

Beau-‐coup

Énormé-‐ment

6.

GE1

Je me sens triste

0 1 2 3 4

GE2

Je suis satisfait(e) de la façon dont je fais face à ma maladie ..................... 0

0

1

2

3

4

GE3

Je perds espoir dans le combat contre ma maladie ....................................... 0

0 1 2 3 4

GE4

Je me sens nerveux (nerveuse) ....................................................................... 0

0 1 2 3 4

GE5

Je suis préoccupé(e) par l’idée de mourir ....................................................... 0

0 1 2 3 4

GE6

Je suis préoccupé(e) à l’idée que mon état de santé puisse s’aggraver

0

1

2

3

4

7. BIEN-‐ÊTRE FONCTIONNEL

Pas du tout

Un peu

Moyen-‐nement

Beau-‐coup

Énormé-‐ment

8.

GF1

Je suis capable de travailler (y compris le travail à la maison) ................................................................................................ 0

0

1

2

3

4

GF2

Mon travail (y compris le travail à la maison) me donne de la satisfaction ...................................................................................................... 0

0

1

2

3

4

GF3

Je suis capable de profiter de la vie ................................................................ 0

0 1 2 3 4

GF4

J’ai accepté ma maladie .................................................................................. 0

0 1 2 3 4

GF5

Je dors bien ..................................................................................................... 0

0 1 2 3 4

GF6

J’apprécie mes loisirs habituels ................................................................... 0

0 1 2 3 4

GF7

Je suis satisfait(e) de ma qualité de vie actuelle ............................................. 0

0 1 2 3 4

128

Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

9. AUTRES SUJETS D’INQUIÉTUDE

10.

Pas du tout

Un peu

Moyen-‐nement

Beau-‐coup

Énormé-‐ment

11.

NTX 1

J'ai les mains qui s'engourdissent ou qui picotent ........................................ 0

0 1 2 3 4

NTX 2

J'ai les pieds qui s'engourdissent ou qui picotent ........................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 3

J'ai une gêne dans les mains ........................................................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 4

Je sens une gêne dans mes pieds ................................................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 5

J’ai des douleurs aux articulations et/ou des crampes aux muscles ............... 0

0

1

2

3

4

HI 12

Je ressens une faiblesse générale ................................................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 6

J'ai du mal à entendre ..................................................................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 7

J'ai les oreilles qui tintent ou qui bourdonnent .............................................. 0

0 1 2 3 4

NTX 8

J’ai du mal à boutonner les vêtements ........................................................... 0

0 1 2 3 4

NTX 9

J’ai du mal à palper la forme de petits objets quand ils sont dans ma main .......................................................................................................... 0

0

1

2

3

4

An 6

J’ai du mal à marcher ...................................................................................... 0

0 1 2 3 4

129

Annexe 5: Numeric rating scale for pain

130

Annexe 6: EORTC QOL-‐CIPN20 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of life questionnaire Chemotherapy induced periphera neuropathy 20)

132

Annexe 7: CIPN-‐R-‐ODS

Activité

Difficulté à accomplir les activités suivantes:

Etes vous capables de…? 0

1

2

3

Impossible à accomplir

Possible mais avec une certaine difficulté

Possible sans aucune difficulté

Non applicable

1

vous lever du lit

2

visiter votre famille/ des amis

3

habiller la partie inférieure de votre corps

4

faire la lessive avec un lave-‐

linge

5

utiliser un couteau, une

fourchette (sinon une cuillère

si vous n’utilisez ni couteau ni

fourchette)

6

s’assoir depuis la position

debout

7

vous rendre à l’hôpital

8

appliquer de la crème sur

votre corps

9

déplacer une chaise

10

retirer de l’argent depuis un

distributeur de billets

133

Activité

0

1

2

3

Etes vous capables de…?

Impossible à accomplir

Possible mais avec une certaine difficulté

Possible sans aucune difficulté

Non applicable

11

se pencher pour

ramasser quelques

chose

12

faire la cuisine

13

lancer un objet (par

ex. une balle)

14

utiliser une pelle et un

balai

15

faire les courses

16 nettoyer les toilettes

17 utiliser un aspirateur

18

entrer ou sortir de la

baignoire

19 monter les escaliers

en portant un sac

20

marcher sur un terrain

irregulier

21

monter une pente

134

22

monter trois étages

23

se lever depuis la

position assise

24

tenir sur une seule

jambe

25

marchez à l’exterieur, plus d’1 Km

26

porter un objet lourd (plus de 10kg)

27 tenir debout pendant

des heures

28

courir

135

Annexe 8: mISS SENSATION Normal Abnormal Grade 0 1 2 3 4 Pinprick - arms At index

finger* At index finger*

At ulnar styloid process

At medial humerus

epicondyle

At acromio-clavicular

joint - legs At hallux At hallux At medial

malleolus At patella At anterior

superior iliac spine

Light touch - arms At index finger*

At index finger*


At medial humerus

epicondyle





Vibration sense - arms At index finger*

At index finger*


At medial humerus

epicondyle





Joint position sense

- arms At index finger*

At index finger*


At medial humerus

epicondyle





2-point discrimination

- arms At index finger*

At index finger*


At medial humerus

epicondyle





* in case of deformities or callous formation, examination will take place at 3rd finger

136

Annexe 9: Total Neuropathy Score clinical version (TNSc)

1 Symptômes sensitifs (0 4) :

0 : pas de S

1 : S limités aux doigts / orteils

2 : S étendus aux chevilles / poignets

3 : S étendus aux genoux / coudes

4 : S étendus au-dessus des genoux / coudes

Si asymétriques, coter le moins bon côté. D G

Fourmillements

Engourdissements

Douleurs

2 Symptômes moteurs (0 4):

0 : pas de S

1 : difficulté légère

2 : difficulté modérée

3 : nécessité d’une aide

4 : paralysie

Le moins bon score détermine le score des S. moteurs D G

Pieds (marche instable, pointe des pieds, talons, pédales de voiture)

Jambes (monter les escaliers, se lever de la position assise)

Mains (boutonner, écrire, lacer, ouvrir un couvercle, clé/serrure)

Bras (se peigner, atteindre un rayonnage élevé)

137

3 Symptômes dysautonomiques (0 4) : 0 : pas de signes

1 : 1 signe

2 : 2 signes

3 : 3 signes

4 : > ou = à 4 signes

Oui (+)

Malaises à l’orthostatisme

Diarrhée nocturne

Gastroparésie

Constipation

Dysfonction vésicale

Dysfonction érectile

Sécheresse yeux / bouche

4 Sensibilité à la piqûre (0 4) : 0 : aucune erreur

1 : au moins une erreur aux doigts et/ou orteils

2 : au moins une erreur aux poignets et/ou aux chevilles

3 : au moins une erreur aux coudes et/ou aux genoux

4 : au moins une erreur au-dessus des coudes/genoux

Le moins bon score détermine le score à la piqûre. D G

Doigts / orteils (1)

Poignet / cheville (2)

Coude / genou (3)

138

Au-dessus coude/genou (4)

5. sensibilité vibratoire (0 4) :

0 : normale

1 : réduction aux doigts et/ou orteils

2 : réduction aux poignets et/ou aux chevilles

3 : réduction aux coudes et/ou aux genoux

4 : réduction au-dessus des coudes/genoux

Le moins bon score détermine le score vibratoire D G

Doigts / orteils

Poignet / cheville

Coude / genou

Au-dessus coude/genou

6. force motrice (0 4) :

0 : normale

1 : 4/5

2 : 3/5

3 : 2/5

4 : 0 ou 1/5

Le moins bon score détermine le score de force motrice D G

Extension des orteils

Extension des doigts

Flexion des orteils

Abduction du pouce

Flexion de la hanche

Extension du poignet

139

Flexion dorsale de la cheville

Abduction du bras

7. ROT (0 4) :

0 : ROT tous présents

1 : Achiléen réduit

2 : Achiléen aboli

3 : Achiléen aboli et autres réduits

4 : ROT absents

Le moins bon score détermine le score des ROT D G

Bicipital

Tricipital

Cubitopronateur

Styloradial

Rotulien

Achiléen

TOTAL Score

TNSc

Symptômes sensitifs

Symptômes moteurs

Symptômes dysautonomiques

Sensibilité à la piqûre

Sensibilité vibratoire

Force motrice

140

ROT

TOTAL /28

Annexe 10: Total Neuropathy Score (TNS) Cavaletti, G. & Marmiroli, P. (2010) Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2010.160

141

ANNEE : 2016 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : TAFANI épouse de l’ESCALOPIER Camille DIRECTEUR DE THESE : Pr Damien RICARD

TITRE DE LA THESE : Suivi longitudinal et détection précoce des polyneuropathies chimio-induites (PNCI) évaluées par le score clinique TNSc.

Introduction : Les polyneuropathies chimio-induites (PNCI) sont fréquentes et ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Le Total Neuropathy Score (TNSc) simple, spécifique et sensible semble adapté à leur évaluation clinique qui demeure un enjeu majeur en oncologie. Objectif : Décrire le taux de PNCI défini par un score TNSc>6 chez des patients recevant des chimiothérapies neurotoxiques. Patients et méthodes : Recueil prospectif des données cliniques et réalisation du score TNSc chez patients initialement indemnes de neuropathie et traités par sels de platine ou taxanes ou alcaloïdes de pervenche en bi-centrique (hôpital du Val de Grâce et l’hôpital Cochin), avant le début et à chaque cure de chimiothérapie. Résultats : 83 patients ont été inclus entre octobre 2013 et mars 2016. 54 patients ont reçu de l’oxaliplatine,et 19 des taxanes (paclitaxel, docetaxel). Les taux de PNCI augmentaient progressivement 21%, 35%, 53% et 21%, 48%, 67% respectivement sous oxaliplatine et sous taxanes selon la dose cumulée de chimiothérapie reçue. Une hypoesthésie à la piqure, une hypopallesthésie, une hyporeflexie étaient dépistées par le score TNSc avant même que les patients ne se plaignent. Conclusion : Notre étude donne au TNSc toute sa valeur dans l’appréciation des modifications chimio-induite du nerf périphérique avant même la phase symptomatique et désigne des facteurs de risque de PNCI tels que le score TNSc initial, et le diabète. MOTS-CLES : - neuropathies périphériques - effets indésirables des médicaments - protocoles poly chimiothérapie antinéoplasique - évaluation des symptômes ADRESSE DE LA FACULTÉ DE MEDECINE DE CRÉTEIL : 8, Rue du Général Sarrail - 94010 CRETEIL

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