UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

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ANNEE 2010 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Neurologie

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Présentée et soutenue publiquement le 22 octobre 2010

A

Créteil

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Par Magalie RABIN

Née le 03 janvier 1981 à Villeneuve Saint Georges

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POLYRADICULONEUROPATHIES INFLAMMATOIRES DEMYELINISANTES

CHRONIQUES :

RECHERCHE DE FACTEURS PREDICTIFS DE SEVRAGE THERAPEUTIQUE

JURY : PRESIDENT : Mr le Professeur Alain Créange

MEMBRES : Mme le Docteur Karine Viala

Mr le Professeur Emmanuel Fournier

Mr le Professeur Jean Michel Vallat

PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA

Mr le Professeur Alain Créange BIBLIOTHEQUE

UNIVERSITAIRE

DIRECTRICE DE THESE :

Mme le Docteur Karine Viala

Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque

universitaire

2

REMERCIEMENTS

Pr Alain Créange : je vous remercie d’avoir accepté de présider le jury de ma thèse, et surtout

de votre participation à ma formation de neurologue, via votre rénovation récente de

l’organisation des cours du DES de neurologie.

Pr Emmanuel Fournier : je vous remercie d’avoir accepté de juger ce travail, et de ce que vous

m’avez enseigné dans le service.

Pr Jean Michel Vallat : je vous remercie d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse, et

de votre accueil durant mon stage en inter-CHU dans votre service.

Dr Karine Viala : je te remercie de m’avoir proposé ce travail de thèse, et de tous les conseils

que tu m’as donnés pour mener le projet à terme. J’ai beaucoup apprécié de faire cette étude

avec toi, et j’espère qu’on aura à nouveau l’occasion de travailler ensemble sur un projet :

peut-être au cours d’une étude multicentrique quand je serai sur Limoges ?

Dr Gurkan Mutlu: je te remercie pour l’aide que tu m’as fournie pour la partie statistique de

ce travail de thèse, et pour tes nombreuses explications qui m’ont bien éclairé.

Anita, du laboratoire Sanofi Aventis: je vous remercie pour l'impression de mes exemplaires

de thèse, et pour votre bonne humeur permanente.

Dr Gaël Gallouedec, Dr Mohamed Khalil, Pr Laurent Magy, et Jean Pierre Gros: je vous

remercie de m’avoir initié à l’EMG, dans une ambiance très chaleureuse, lors de mon stage à

Limoges.

Merci à toute l’équipe du service de neurophysiologie du CHU Pitié Salpétrière pour ses six

mois passés en votre agréable compagnie. Et en particulier, un grand merci au Dr Thierry

Maisonobe et au Dr Pierre Bouche pour tout ce qu’ils m’ont appris, pour leur grande

disponibilité et leur gentillesse.

Merci à mes anciens chefs de cliniques pour tout ce qu’ils m’ont transmis : Raphael De Paz,

Bertrand Degos, Timothée Lenglet, Fabien Louillet, Marc Teichmann…

3

REMERCIEMENTS

A Manu : « La vie c’est comme une boite de chocolats, on ne sait jamais sur quoi on va

tomber »… moi j’ai eu la chance de tomber sur toi : « un mec sympa, que sa bonté perdra » !

A mes parents, que je remercie particulièrement pour leur soutien pendant toutes ces années

d’études…

A Mathieu et Corinne, pour notre complicité.

A toute ma famille, et particulièrement à mes grand-mères : Paulette (pour tous ses petits

conseils contre le stress lors de mes examens !) et Germaine, et à ma tante Josiane.

Une pensée également à mes grands-pères, Jacques et Raymond, qui ne sont plus là

aujourd’hui…

A mes amis et anciens co-internes : Blandine et Lionel, Athmane, Rainui et Belinda, Jean

Marie et Marie, Clotilde et Vincent, Armelle et FX, Nadège, Rabab, Priscilla, Aurélie,

Phintip, Chi-Tuan, Béatrice… : pour tous les bons moments passés ensemble.

4

TABLE DES MATIERES

I-/ INTRODUCTION……………………………………………………………. 6

II-/ RAPPELS SUR LES POLYRADICULONEUROPATHIES INFLAMMATOIRES

DEMYELINISANTES CHRONIQUES (PIDC)………………………………. 7

1-/ PIDC : QUELQUES MOTS D’HISTORIQUE……………………………. 7

2-/ PHYSIOPATHOLOGIE……………………………………………………. 7

3-/ EPIDEMIOLOGIE………………………………………………………….. 9

4-/ SIGNES CLINIQUES………………………………………………………. 12

5-/ PARAMETRES ELECTROPHYSIOLOGIQUES……………………….. 16

A-/ Electroneuromyogramme…………………………………… 16

B-/ Potentiels évoqués…………………………………………… 19

6-/ PARAMETRES BIOLOGIQUES………………………………………….. 19

7-/ PARAMETRES ANATOMOPATHOLOGIQUES………………………. 20

8-/ PARAMETRES D’IMAGERIE……………………………………………. 21

9-/ CRITERES DIAGNOSTIQUES……………………………………………. 22

10-/ HISTOIRE NATURELLE – PRONOSTIC………………………………. 27

A- Formes évolutives ……………………………………………. 27

B- Pronostic fonctionnel ………………………………………… 28

C- Facteurs pronostiques ……………………………………….. 29

11-/ THERAPEUTIQUE ……………………………………………………….. 32

A- Traitements conventionnels …………………………………. 32

B- Autres traitements …………………………………………… 35

C- Réponse au traitement selon la forme clinique…………….. 36

D- Notion de dépendance……………………………………….. 38

5

III-/ MATERIEL ET METHODES ……………………………………………. 39

IV-/ RESULTATS ……………………………………………………………….. 46

V-/ DISCUSSION ……………………………………………………………….. 65

VI-/ CONCLUSION …………………………………………………………….. 73

ANNEXES……………………………………………………………………….. 74

BIBLIOGRAPHIE .......…………………………………………………………. 77

ABREVIATIONS………………………………………………………………... 86

RESUME ...………………………………………………………………………. 87

6

I-/ INTRODUCTION

Les PIDC (Polyradiculoneuropathies Inflammatoires Démyélinisantes Chroniques) sont les

plus fréquentes des neuropathies dysimmunitaires chroniques. Elles sont néanmoins rares,

avec une prévalence estimée à 1-8,9 / 100 000 habitants (35,37)

La présentation clinique est hétérogène. Les premiers critères diagnostiques, proposés par

l’American Academy of Neurology (AAN) en 1991 (1), ont été discutés ces vingt dernières

années, leur caractère restrictif ayant été souligné. En 2006, un consortium européen a

proposé de nouveaux critères tenant compte de l’évolution du concept des PIDC. Ces critères

ont été actualisés en 2010 (66). Le diagnostic repose sur des éléments cliniques,

électrophysiologiques, biologiques, et parfois anatomo-pathologiques (biopsie nerveuse).

Sur le plan thérapeutique, trois traitements ont fait preuve de leur efficacité : la

corticothérapie, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les échanges plasmatiques

(EP). Néanmoins, parmi les patients traités, environ 40% sont dépendants du traitement (72),

avec la survenue d’une réapparition des symptômes à l’arrêt ou en cas de baisse du traitement

(espacement des cures d’IgIV ou des séances d’EP, diminution de la posologie des

corticoïdes).

La dépendance au traitement a une répercussion individuelle sur le malade en terme de qualité

de vie (fréquences des hospitalisations, absentéisme professionnel, exposition aux

complications et effets secondaires d’un traitement chronique, facteurs psychologiques…).

Cela constitue également un problème de santé publique inhérent au coût élevé des

traitements utilisés. Pourtant peu d’équipes se sont intéressées à cette problématique, et

jusqu’à présent les études thérapeutiques se sont concentrées sur l’efficacité des traitements.

L’objectif de ce travail est de rechercher s’il existe des facteurs prédictifs cliniques,

biologiques, ou électrophysiologiques, d’un sevrage en traitement conventionnel des PIDC

(corticoïdes, IgIV ou EP), sans rechute dans les 2 ans suivants l’arrêt du traitement.

Nous ferons dans un premier temps un rappel général sur les PIDC avant d’aborder dans une

seconde partie, le travail rétrospectif que nous avons mené.

7

II-/ RAPPELS SUR LES PIDC

1-/ PIDC : QUELQUES MOTS D’HISTORIQUE…

En 1859, Octave Landry rapporte un premier cas de « paralysie ascendante », puis en 1916,

l’équipe de Guillain G et Barré JA décrit deux autres patients présentant une symptomatologie

similaire, et met en évidence l’existence d’une dissociation albumino-cytologique à la

ponction lombaire.

Les premiers cas de polynévrites récurrentes sont rapportés dans les années 1890.

En 1953, Guillain G (18) rapporte des cas de neuropathies ascendantes démyélinisantes

d’évolution récurrentes ou chroniques ; puis Austin JH (2) montre une efficacité de la

corticothérapie dans certaines formes récurrentes de neuropathies ascendantes

démyélinisantes.

En 1969 « Thomas et al », décrit 5 patients présentant un syndrome de Guillain barré

chronique à rechute. (63)

Le terme de « polyradiculoneuropathie inflammatoire chronique » est utilisé pour la première

fois en 1975 par « Dyck et al », avec la description de 53 patients. (10)

2-/ PHYSIOPATHOLOGIE DES PIDC

Les PIDC sont considérées comme des maladies auto-immunes à médiation cellulaire et

humorale. Les différentes étapes de la pathogénèse, selon les connaissances actuelles sont

décrites dans deux revues de la littérature sur les PIDC (23, 64) :

1- Présentation, par les macrophages, d’un antigène aux lymphocytes T, dans le

compartiment systémique. A noter qu’actuellement, aucun antigène spécifique n’a été

mis en évidence, en dehors de rares cas de PIDC associées à un mélanome.

8

2- Activation des lymphocytes T dans le compartiment systémique (comme en

témoigne l’augmentation des taux d’interleukine 2 et de TNF), cette population

cellulaire T activées étant hétérogène : CD4+ et CD8+.

3- Migration des lymphocytes T activés à travers la barrière sang-nerf, via l’interaction

de leurs molécules de surface avec les molécules d’adhésion présentes à la surface des

cellules endothéliales. L’augmentation des molécules d’adhésion et des

métalloprotéinases de la matrice extracellulaire, dans le LCR et sur les biopsies

nerveuses des patients présentant une PIDC, ainsi que la réduction du taux des

protéines de jonction (« tight-juncion proteins ») claudin-5 et ZO-1 mise en évidence

sur les biopsies de nerfs de patients atteints de PIDC, témoignent de cette migration

lymphocytaire.

4- Dans le compartiment nerveux périphérique, les lymphocytes T activeraient des

macrophages, à l’origine de la libération de molécules neurotoxiques (NO, radicaux

libres, métalloprotéases, cytokines pro-inflammatoires…), et d’une augmentation de

l’activité phagocytaire des macrophages dirigée contre les cellules de Schwann.

5- Un défaut de fonction des cellules T régulatrices pourrait être impliquée dans la

pathogenèse des PIDC.

6- Parallèlement, il existe une réponse humorale, comme en témoignent :

- la mise en évidence de dépôts de compléments et d’immunoglobulines à la

surface des fibres nerveuses myélinisées,

- et l’induction d’une démyélinisation au niveau des nerfs de rats, après

injection intraneurale d’IgG purifiées issues de patients atteints de PIDC.

9

Schéma 1: Représentation schématique de la physiopathologie des PIDC (Hubertus Köller,

Bernd C. Kieseier, Sebastian Jander, and Hans-Peter Hartung. Chronic Inflammatory

Demyelinating Polyneuropathy. N Engl J Med 2005; 352:1343-56)

3-/ EPIDEMIOLOGIE

La prévalence des PIDC est estimée à 1,9-8.9/100 000 adultes selon les études.

Cependant, les études déterminant la prévalence des PIDC ont été réalisées à partir des

critères diagnostiques de l’AAN de 1991, qui manquaient de sensibilité, à l’origine d’une sous

estimation du nombre de patients PIDC. (28, 35, 37, 39, 41)

Seule l’équipe de « Rajabally et al » a publié en 2009 une étude épidémiologique sur une

population de 963 600 habitants (Leceistershir et Rutland, UK) en comparant la prévalence de

la PIDC selon les critères diagnostiques utilisés : pour cette population, la prévalence était de

1,97 /100 000 habitants avec les critères diagnostiques de l’AAN de 1991, et de 4,77 /

100 000 habitants en utilisant les critères de l’EFNS/PNS1 (51).

1 European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society

10

Plusieurs études descriptives, portant sur des séries de 50 à 100 patients présentant une PIDC

(7, 10, 38, 40), ont mis en évidence les caractéristiques épidémiologiques suivantes:

- Légère prédominance masculine, avec un sexe ratio homme/femme de 1,5.

- Age moyen des patients au début de la maladie : 45 à 50 ans.

- Antécédent d’infection durant la période précédant le début de la maladie noté

chez 5 à 30% des patients selon les études.

Pathologies associées : La plupart des PIDC sont idiopathiques. Cependant elles peuvent être

associées à une autre pathologie, telle:

- Un diabète : L’équipe de « Sharma et al » a montré, sur une cohorte de 1127 patients

consultant en électrophysiologie (dont 49 présentaient une PIDC), que la fréquence de

PIDC était 11 fois plus élevée chez les patients diabétiques que chez les non

diabétiques, sans différence quel que soit le type de diabète. (57)

Cependant, 2 études épidémiologiques récentes montrent que le risque de développer

une PIDC n’est pas significativement augmenté chez les patients diabétiques par

rapport aux non diabétiques :

- L’équipe de « Laughlin et al » : sur une série de 23 patients présentant une PIDC,

1 seul était diabétique, soit 4% de la série ce qui correspondait au taux de diabète

de la population générale. (35)

- L’équipe de « Chio et al » : sur une série de 155 patients présentant une PIDC, 14

avaient un diabète, ce qui correspondait au nombre de patients diabétiques

attendus dans la population étudiée (Piémont et Vallée d’Aoste). (8)

A noter par ailleurs qu’aucun lien physiopathologique n’est actuellement établi entre le

diabète et la PIDC.

- Une gammapathie monoclonale : une immunoglobuline monoclonale est mise en

évidence chez environ 20% des patients ayant une PIDC. (16, 38)

- Un lymphome (Hodgkinien ou non Hodgkinien) : l’équipe de « Viala et al » a

rapporté une série de 26 patients ayant un lymphome et présentant une neuropathie

d’origine non iatrogène, et non liée à une activité anti-MAG. Parmi ces patients, 50%

avaient une polyneuropathie démyélinisante, tandis que 27% avaient une

11

radiculopathie d’origine infiltrative tumorale, et 23% une mononeuropathie multiple

axonale. Parmi les 13 patients ayant une polyneuropathie démyélinisante, 7 avaient un

lymphome B indolent, 4 une maladie de Hodgkin, et 2 un lymphome T. (71)

- Un cancer solide : Dans la littérature, on ne trouve que des observations de cas isolés.

Aucune série, ni revue de la littérature, n’est rapportée concernant l’association des

PIDC et des cancers solides.

- Une maladie systémique (sarcoïdose, connectivites)

- Une atteinte inflammatoire du système nerveux central (SNC) : peu de séries de

patients présentant une PIDC associée à une atteinte du SNC sont rapportées dans la

littérature. L’équipe de « Zéphir et al » a rapporté cinq patients présentant une sclérose

en plaque (SEP, définie selon les critères de Mac Donald) associée à une PIDC

(définie selon les critères de l’EFNS/PNS 2006). Chez ces cinq patients, les

manifestations neurologiques centrales ont précédé les symptômes périphériques de

plusieurs années (entre 2 et 23 ans). La particularité de ces patients est l’absence de

bandes oligoclonales mise en évidence dans le LCR. L’article reprend également les

case report décrivant des patients avec une atteinte démyélinisante du système nerveux

central et périphérique, où on note sur 15 patients avec analyse du LCR, une absence

de bandes oligoclonales chez 11 patients, alors que des bandes oligoclonales sont

classiquement présentes chez 90% des patients atteints de sclérose en plaque. (75)

La fréquence de l’association d’une PIDC et d’une atteinte du SNC est mal connue.

Dans la série de 100 patients présentant une PIDC rapportés par l’équipe de

« Bouchard C. et al », 5 patients avaient des manifestations neurologiques centrales,

dont 3 avaient des hypersignaux T2 périventriculaires à l’IRM. (7)

L’équipe de « Mendell et al » avait montré en 1987, sur une série de 16 patients ayant

une PIDC ayant une imagerie cérébrale à titre systématique, que des hypersignaux de

la substance blanche étaient présents chez 6 patients, dont 3 avaient une présentation

clinique compatible avec une SEP. (43)

A l’inverse, au sein d’une série de 150 patients atteints de SEP, l’équipe de « Zee et

al » a décrit 4 patients (3%) présentant une polyneuropathie démyélinisante (74).

12

- Une infection VIH : Les polyneuropathies sensitives axonales longueur-dépendantes

sont les plus fréquentes des neuropathies périphériques des patients VIH, mais on note

également des polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes aigues (PIDA) et

chroniques (PIDC). Alors que les PIDA peuvent survenir à la phase de séroconversion,

les PIDC surviennent généralement à un stade plus avancé de la pathologie VIH (69).

- Une maladie de Lyme : aucune série de patients présentant une association entre

maladie de Lyme et PIDC n’a été rapporté jusque là à ma connaissance. Dans la

littérature, on retrouve seulement des descriptions de cas isolés.

- Une hépatite virale chronique, B ou C

4-/ SIGNES CLINIQUES DE LA PIDC

Par définition, dans les PIDC, la durée d’installation des symptômes doit être d’au moins 2

mois dans la définition classique, par opposition au syndrome de Guillain Barré (SGB).

Cependant des formes frontières ont été décrites par plusieurs auteurs, avec un mode de

présentation aigu ou subaigu, conduisant au diagnostic initial de syndrome de Guillain Barré,

secondairement remis en cause par l’évolution de la maladie (rechutes).

L’équipe japonaise de « Odaka et al » (46) décrit, parmi une série de 663 patients

diagnostiqués SGB, 11 patients (soit 1.7%) dont l’évolution ultérieure conduit finalement au

diagnostic de PIDC.

Dans la série de « Viala et al », ces formes sont retrouvées chez 8 des 146 patients PIDC

décrits (soit 5%) (72). La distinction entre le SGB et la PIDC à début aigu est d’autant plus

difficile qu’il existe parfois des fluctuations cliniques précoces chez les patients présentant un

SGB.

Aussi, l’équipe de « Ruts et al » (54) a réalisé une étude prospective à la recherche de facteurs

permettant de distinguer précocement les PIDC à début aigu, du syndrome de Guillain Barré

associés à des fluctuations cliniques précoces. Au cours de cette étude prospective, 164

patients ayant un diagnostic initial de syndrome de Guillain Barré ont été suivis sur une durée

de 1 an. Parmi ces patients, 8 (5%) ont finalement été individualisés comme présentant une

PIDC à début aigu, et 16 (10%) un syndrome de Guillain Barré associé à des fluctuations

cliniques précoces. Les facteurs identifiés dans cette étude permettant d’orienter précocement

13

vers une PIDC à début aigu plutôt que vers un syndrome de Guillain Barré associé à des

fluctuations précoces sont :

- La survenue du 1er

épisode de réaggravation clinique plus de 8 semaines après

le début de la maladie,

- Et /ou la survenue d’au moins 3 épisodes de réaggravation clinique

D’autant plus qu’il existe :

- Un déficit initial peu sévère (patient restant capable de marcher sans aide)

- Une absence d’anomalie des paires crâniennes

- Des anomalies ENMG « PIDC-like » (diminution des vitesses de conduction

motrice significativement plus fréquente dans le groupe de patients PIDC à

début aigu ; et pourcentage plus élevé d’autres anomalies de démyélinisation

sans significativité).

Il existe une hétérogénéité clinique importante, expliquant en partie les difficultés

diagnostiques.

Avant d’évoquer les différentes formes cliniques, il paraît essentiel de déterminer certains

signes cliniques particulièrement évocateurs de PIDC (25) :

- Déficit sensitivo-moteur affectant les 4 membres

- Déficit moteur proximal (fortement évocateur)

- Aréflexie ostéo-tendineuse généralisée

- Troubles sensitifs débutant aux membres supérieurs

- Atteinte associée d’un ou plusieurs nerfs crâniens

- Evolution par poussées (fortement évocateur)

14

Différentes formes cliniques :

- Forme classique :

Dans les séries de « Viala et al » (72), et de « Rotta et al » (53) cette forme représente

environ 50% des PIDC.

Elle se caractérise par un déficit sensitivo-moteur, à prédominance moteur, s’installant

sur au moins 2 mois, symétrique, impliquant les 4 membres, à la fois proximal et

distal. Une atteinte associée des nerfs crâniens est possible.

- Forme sensitive pure :

Dans leur ensemble, les formes sensitives pures représentent 5 à 15% des PIDC selon

les séries (10, 40, 47, 53).

Elles se caractérisent par une atteinte sensitive symétrique, distale, débutant soit aux

membres inférieurs, soit aux membres supérieurs, prédominant sur les grosses fibres,

avec au premier plan des paresthésies et une ataxie proprioceptive. Les réflexes ostéo-

tendineux (ROT) sont généralement diminués ou absents. La force motrice est

conservée.

Sur le plan électrophysiologique, 3 profils sont décrits :

- Un profil démyélinisant à l’étude de la conduction nerveuse motrice, retrouvé

dans 50% des formes sensitives pures de la série de « Viala et al » (72).

- Un profil électrophysiologique de type axonal, décrit par l’équipe de « Vallat

et al » chez 8 patients (issus d’une série de 44 patients ayant une PIDC) avec

un diagnostic anatomopathologique (biopsie nerveuse) de PIDC (65).

- Un profil avec étude de la conduction nerveuse normale, avec altération des

PES en faveur d’une atteinte démyélinisante proximale, de siège radiculaire

postérieure, dans 25% des cas. Ce troisième profil, décrit par l’équipe de

« Sinnreich et al » (60), est nommé CISP (Chronic Inflammatory Sensitive

Polyradiculopathy) dans la littérature.

- Forme motrice pure :

En 2001, l’équipe de « Sabatelli et al » (55) rapporte 4 patients présentant une forme

purement motrice de PIDC, issus d’une série de 49 patients atteints de PIDC (soit 8%),

répondant aux critères diagnostiques établis par l’AAN en 1991. Ces patients

15

présentent un déficit moteur proximal et distal, bilatéral, légèrement asymétrique, et

une abolition des ROT. Cette forme motrice pure se caractérise par l’absence d’atteinte

sensitive clinique, une étude électrophysiologique de la conduction sensitive normale,

et l’absence d’anomalie visible au niveau de la biopsie nerveuse (nerf sural). Durant la

période de suivi (1,5 à 14 ans), il n’est pas noté d’évolution vers une forme sensitivo-

motrice, les 4 patients gardant une forme motrice pure.

- Forme multifocale : le syndrome de Lewis et Sumner

En 1982, l’équipe de « Lewis et al » décrit 5 patients présentant une neuropathie

chronique, sensitivomotrice, asymétrique, multifocale, prédominante aux membres

supérieurs, parmi une série de 40 patients ayant une PIDC. Sur le plan

électrophysiologique, ces patients se caractérisent par la présence de blocs de

conduction moteurs multifocaux, persistants (36). Par la suite, d’autres équipes ont

rapportés des cas similaires, notamment l’équipe de « Verschueren et al » avec une

série de 13 patients, et l’équipe de « Viala et al » avec une série de 23 patients (70,

73).

Ces séries ont permis de déterminer notamment le mode de présentation initiale : dans

la série de « Viala et al », la symptomatologie débute au niveau d’un membre

supérieur chez 70% des patients. 74% des patients présentent un déficit unilatéral à la

phase initiale. La topographie du déficit est distale chez l’ensemble des patients de

cette série. Le déficit est initialement sensitivo-moteur chez 65% des patients, et

sensitif pur chez les 35% restants (par contre dans la série de « Verschueren et al », le

déficit initial est sensitif pur chez 8 sur 13, soit 61.5%). Sur le plan épidémiologique,

l’équipe de « Rajabally et al » observe une prévalence de 0,73 / 100 000 habitants pour

cette forme de PIDC, soit 15,2% des PIDC dans la population étudiée (51).

- DADS (Distal Acquired Demyelinating Symmetric Neuropathy) :

Les équipes de « Katz et al » (32) et de « Mygland et al » (45) ont décrit, parmi les

patients présentant une neuropathie démyélinisante symétrique acquise, un sous-

groupe présentant un déficit sensitif ou sensitivo-moteur, de topographie distale,

longueur-dépendante. Au sein de ces patients (DADS), une immunoglobuline

monoclonale est mise en évidence dans 2/3 des cas (majoritairement de type IgM),

associée à une activité anti-MAG dans 2/3 des cas. Cette forme clinique (DADS) peut

16

donc correspondre à deux entités : soit une neuropathie à anti-MAG (qui représenterait

50 à 70% des DADS), soit une variante clinique de PIDC.

- Au total, selon les critères établis par l’EFNS/PNS (66), une PIDC est cliniquement:

- typique s’il existe un déficit moteur symétrique proximal et distal, des troubles

sensitifs des 4 extrémités et une abolition (ou diminution) des réflexes ostéo-tendineux

des 4 membres, plus ou moins associés à une atteinte des paires crâniennes,

développés sur au moins 2 mois, et évoluant de façon récurrente ou progressive.

- atypique s’il existe une des atypies suivantes par rapport au tableau décrit ci-dessus :

- déficit prédominant en distal (DADS),

- déficit asymétrique (syndrome de Lewis et Sumner),

- déficit moteur pur

- déficit sensitif pur

5-/ PARAMETRES ELECTROPHYSIOLOGIQUES

A-/ Electroneuromyogramme (ENMG)

Selon les critères établis en 2006 par « l’European Federation of Neurological

Societies » (EFNS) et la « Peripheral Nerve Society » (PNS) et ré-actualisés en 2010,

(66) une PIDC « ENMG-définie » correspond à la mise en évidence d’au moins une

des anomalies évocatrices de démyélinisation, parmi celles décrites ci-dessous :

a) allongement de la latence distale motrice ≥ 50% de la limite supérieure de la

normale, sur au moins 2 nerfs ;

b) diminution de la vitesse de conduction motrice de ≥30% de la limite inférieure

de la normale sur au moins 2 nerfs ;

c) allongement de la latence des ondes F ≥ 20% de la limite supérieure de la

normale (ou ≥ 50% si l’amplitude distale du potentiel moteur est < 80% de la

limite inférieure de la normale) sur au moins 2 nerfs

d) absence d’onde F sur au moins deux nerfs (l’amplitude distale du potentiel

moteur devant être ≥20% de la limite inférieure de la normale sur ces 2 nerfs)

+ au moins un autre critère de démyélinisation1 sur au moins un autre nerf ;

17

e) présence d’un bloc de conduction (défini par une diminution d’au moins 50%

de l’amplitude du pic négatif du potentiel d’action moteur, lors de la

stimulation proximale par rapport à la stimulation distale ; l’amplitude distale

du potentiel moteur devant être ≥20% de la limite inférieure de la normale) sur

au moins 2 nerfs, ou sur 1 seul nerf + au moins un autre critère de

démyélinisation1 sur au moins un autre nerf

f) présence d’une dispersion temporelle (définie par un allongement de > 30% de

la durée du potentiel moteur proximal par rapport à celle du potentiel distal)

g) Allongement de la durée du potentiel moteur distal (intervalle entre le début du

1er

pic négatif et la fin du dernier pic négatif ≥ 6.6 ms pour le nerf médian, ≥

6.7 ms pour le nerf ulnaire, ≥ 7.6 ms pour le SPE, et ≥ 8.8 ms pour le SPI) sur

au moins 1 nerf + au moins un autre critère de démyélinisation 1

Les critères de PIDC « ENMG-probable » sont :

- la présence d’un bloc de conduction >30% (avec CMAP >20% LNI ; hors

nerf tibial postérieur) sur au moins 2 nerfs (en dehors du nerf sciatique

poplité interne),

- ou d’un bloc de conduction >30% sur 1 nerf + un autre critère de

démyélinisation 1.

Une PIDC est « ENMG-possible » si un critère de démyélinisation1 est mis en

évidence au niveau d’un seul nerf.

Une étude multicentrique européenne (49) a récemment permis de déterminer la

sensibilité et la spécificité de différents critères diagnostiques ENMG décrits dans la

littérature, dont les critères établis par l’EFNS/PNS en 2006. Les ENMG de 151

patients présentant une PIDC et de 162 patients (contrôle) avec une neuropathie

axonale ont été analysés en aveugle, et les patients ont été classés en utilisant

différents critères ENMG. Les critères d’inclusion dans le groupe PIDC étaient, dans

cette étude, la présence d’un déficit moteur proximal et distal se développant sur au

moins 2 mois, et évoluant de façon progressive ou par poussées. Les patients

1 parmi les critères « a à g ».

18

présentant un déficit moteur à prédominance distale, ou un syndrome de Lewis et

Sumner étaient également inclus, de même que les patients présentant une pathologie

associée de type diabète, ou Ig monoclonale (IgG, IgA, ou IgM sans activit anti-

MAG). A noter que les formes sensitives pures de PIDC n’étaient pas incluses dans

cette étude.

Cette étude a montré que les critères de l’EFNS/PNS offrent le « meilleur

compromis » actuellement, avec une sensibilité de 81.3% et une spécificité de 96.2%

pour le diagnostic de « PIDC définie ou probable », pour une étude de 4 nerfs moteurs

de façon unilatérale.

Selon les critères établis par l’EFNS/PNS, la classification électrophysiologique des

PIDC en 3 groupes - ENMG-définie, ENMG-probable, et ENMG-possible - repose

donc uniquement sur les données de l’étude de la conduction nerveuse motrice. Or,

des anomalies de la conduction nerveuse sensitive peuvent être évocatrices de PIDC:

- Altérations des potentiels d’action sensitifs prédominants aux membres

supérieurs,

- Réduction importante de la vitesse de conduction sensitive,

- Dissociation entre des troubles sensitifs marqués et des potentiels sensitifs

d’amplitude normale.

L’équipe de « Rajabally et al » (50) a récemment publié un article portant sur l’étude

de la conduction nerveuse sensitive chez 19 patients présentant une forme typique de

PIDC définie selon les critères EFNS/PNS de 2006 (25). La conduction sensitive chez

ces patients, était comparée à celle de 26 patients présentant une neuropathie sensitive

axonale longueur-dépendante. L’allongement de la durée du potentiel d’action sensitif

et la présence de blocs de conduction sensitifs sur les nerfs médians et suraux

apparaissent dans cette étude comme des marqueurs de démyélinisation plus

intéressants que le ralentissement de la vitesse de conduction sensitive, sur le plan

diagnostique. Selon cette étude, la mise en évidence d’un bloc de conduction sensitif

sur le nerf médian, ou d’un allongement de la durée du potentiel d’action sensitif au

niveau du nerf médian ou sural, a une sensibilité de 73,7% et une spécificité de 96,2%

pour le diagnostic de PIDC.

19

Il est également important de parler des limites de l’ENMG, cet examen étant pris en

défaut dans les cas suivants :

- Présence de lésions de démyélinisation de siège uniquement proximal des

voies motrices et/ou sensitives ;

- Existence dune perte axonale sévère masquant les signes de démyélinisation

B-/ Potentiels évoqués somesthésiques (PES)

Les PES permettent d’explorer le segment proximal des nerfs sensitifs périphériques,

non analysable par l’ENMG. Leur intérêt dans les PIDC est la possibilité de mise en

évidence d’anomalies de démyélinisation des segments proximaux, aidant au

diagnostic dans les formes atypiques, non « ENMG-définies ».

6-/ PARAMETRES BIOLOGIQUES : PONCTION LOMBAIRE

:

- Une dissociation albumino-cytologique (hyperprotéinorachie associée à <10

éléments nucléés/mm3) est mise en évidence dans 82 à 95% des cas selon les

séries, l’hyperprotéinorachie étant généralement modérée (en moyenne 1.3g/L). (5,

7,10, 16, 38)

- La normalité de la PL n’exclut en aucun cas le diagnostic de PIDC.

- A noter d’ailleurs qu’elle est normale dans 2/3 des cas environ chez les patients

avec une PIDC de forme multifocale (syndrome de Lewis et Sumner). (73)

20

7-/ PARAMETRES ANATOMOPATHOLOGIQUES

La biopsie nerveuse est réalisée au niveau d’un nerf sensitif (nerf sural, musculo-cutané

inférieur, ou radial superficiel). Le choix du nerf à biopsier est guidé par la clinique et

l’ENMG : il s’agit du nerf sensitif le plus atteint, de préférence au membre inférieur.

Les critères diagnostiques de PIDC à la biopsie nerveuse ont été définis par l’AAN en 1991 :

1- Critères majeurs :

- Présence certaine de lésions de démyélinisation / remyélinisation :

- par la technique de microscopie électronique sur au moins 5 fibres,

- ou par la technique de teasing sur plus de 12% des fibres

2- Critères mineurs :

- Œdème endo- ou périneural

- Infiltrats de cellules mononucléées (endo, péri, ou épi-neuraux)

- Prolifération schwanienne en bulbe d’oignon

- Variation importante du degré de démyélinisation des fibres d’un faisceau à

l’autre

3- Critères d’exclusion:

- Présence de lésions de vascularite, de dépôts amyloïdes, d’inclusions

intracytoplasmiques dans les cellules de Schwann ou les macrophages,

leucodystrophie métachromatique, d’axones dilatés par des neurofilaments,…

A noter que l’infiltrat inflammatoire (inconstant) est composé essentiellement de lymphocytes

T et de macrophages. La présence de clusters périvasculaires de macrophages (définis par le

groupement d’au moins 3 macrophages autour d’un vaisseau) au niveau de l’endonèvre est

particulièrement évocatrice de PIDC, comme l’a démontré l’équipe de « Sommer et al » (61)

en comparant les biopsies surales réalisées chez 65 patients présentant une PIDC ou une

neuropathie démyélinisante d’une autre nature : la présence d’au moins un cluster de

macrophages périvasculaire endoneural par faisceau oriente vers une PIDC (plutôt que vers

une neuropathie démyélinisante d’autre nature : héréditaire,…), avec une spécificité évaluée à

72% et une sensibilité à 75%.

21

Par ailleurs, la biopsie peut mettre en évidence (44):

- Des lésions de démyélinisation active :

- macrophages chargés de débris dans l’endonèvre

- fibres complètement démyélinisées sans signe de remyélinisation débutante

- Des lésions de dégénérescence axonale

L’équipe de « Bouchard et al » (7) a étudié, entre 1979 et 1994, une série de 100 patients

présentant une PIDC, à la recherche de facteurs pronostiques anatomopathologiques et

cliniques. Dans cette étude, parmi les 95 biopsies nerveuses réalisées, 68 montraient des

lésions purement démyélinisantes, 20 des lésions mixtes axonales et démyélinisantes, 5 des

lésions axonales prédominantes, et 2 étaient normales. La densité de fibres myélinisées était

inférieure à la moitié de la normale dans 47% des cas.

Il est cependant important de noter que la biopsie nerveuse a également ses limites : en effet,

sa normalité n’élimine pas le diagnostic de PIDC, les lésions de démyélinisation siégeant

parfois sur des segments proximaux, non accessibles à la biopsie.

8-/ PARAMETRES D’IMAGERIE

Critères à l’IRM

L’IRM des racines et plexus cervicaux et lombo-sacrés (séquences T1 + T2 + T1 gado,

coupes axiales et coronales) peut mettre en évidence une hypertrophie des racines et plexus

et/ou une prise de contraste des racines et plexus. Une étude réalisée en 1999 (14) portant sur

14 patients présentant une PIDC confirmée (selon les critères Ad Hoc Subcommunity 1991),

dont 11 avec une évolution récurrente-rémittente et 3 avec évolution progressive, avait montré

l’existence d’une hypertrophie des racines cervicales et du plexus brachial chez 8 patients.

Parmi ces 8 patients, 6 présentaient également une hypertrophie du plexus lombaire. Une prise

de contraste radiculaire ou plexique était mise en évidence chez 6 des 8 patients présentant

une hypertrophie des racines / plexus, et chez 1 patient sans hypertrophie. L’analyse des

caractéristiques cliniques des patients montrait une corrélation significative entre la durée

d’évolution de la maladie et la présence d’anomalie à l’IRM, avec des anomalies IRM plus

fréquentes pour une durée d’évolution plus longue de la maladie (15,9 +/- 14 ans dans le

groupe avec anomalies IRM contre 3,3 +/- 1,7 ans dans l’autre groupe). Par contre, aucune

corrélation ne fut démontrée entre l’âge des patients, leur sexe, le délai par rapport à la

22

poussée précédente, la sévérité de l’atteinte fonctionnelle, et l’existence ou non d’un

traitement en cours. Concernant le mode évolutif de la maladie, des anomalies IRM n’étaient

mises en évidence que dans le « groupe rémittent-récurrent », mais du fait d’un effectif de

patient trop réduit dans le « groupe progressif », cette corrélation ne peut être retenue.

9-/ CRITERES DIAGNOSTIQUES

En 1991, l’AAN a établi des critères diagnostiques (0), utilisés pour la sélection des patients

participant aux études d’efficacité des différentes thérapeutiques actuellement administrées, à

savoir les corticoïdes, les IgIV et les EP. Cependant, durant les dernières décennies, des

publications ont mis en évidence un manque de sensibilité de ces critères pour le diagnostic

de PIDC, certains patients échappant au diagnostic et donc également aux traitements

efficaces dans cette pathologie. De nouveaux critères diagnostiques ont été proposés par

différents auteurs. Les critères diagnostiques actuellement utilisés sont ceux proposés par

l’EFNS/PNS en 2006 (25), actualisés en 2010 (66). Ces critères reposent essentiellement sur

des éléments cliniques et ENMG ; mais également, lorsque le diagnostic reste incertain, sur

les résultats des examens biologiques (ponction lombaire), d’imagerie (IRM des racines et

plexus), des potentiels évoqués somesthésiques (PES) ou de la biopsie nerveuse.

Selon les critères diagnostiques définis par l’EFNS/PNS, on distingue, devant une

présentation clinique typique ou atypique (cf critères cliniques détaillés page 16):

- une PIDC définie, si :

- la PIDC est « ENMG-définie »,

- la PIDC est « ENMG-probable », associée à ≥1 autre critère mineur

- la PIDC est « ENMG-possible », associée à ≥ 2 autres critères mineurs

- une PIDC probable, si :

- la PIDC est « ENMG-probable »,

- la PIDC est « ENMG-possible », associée à ≥1 autre critère mineur

- une PIDC possible, si :

- la PIDC est « ENMG-possible »

- une PIDC (définie, probable, définie) associée à une maladie concomittante

23

Les critères diagnostiques “mineurs” définis par l’EFNS/PNS sont les suivants:

- Hyperprotéinorachie, associée à <10 éléments nucléés/mm3

à la ponction lombaire ;

- IRM montrant une prise de contraste et/ou une hypertrophie des racines

lombosacrées ; ou cervicale, ou du plexus brachial ou lombo-sacré ;

- Anomalie ENMG sur au moins un nerf sensitif :

- soit anomalie d’amplitude du potentiel sensitif du nerf médian ou radial

contrastant avec une amplitude normale au niveau du nerf sural,

- soit ralentissement de la vitesse de conduction sensitive à < 80% de la valeur

limite inférieure de la normale,

- soit altération des PES non liée à une atteinte du système nerveux central ;

- Amélioration clinique objective après un traitement immunomodulateur ;

- Signes de démyélinisation et/ou de remyélinisation à la biopsie nerveuse (avec les

techniques de teasing et/ou de microscopie électronique).

En 2008, le « French CIDP Study Group » (15) a décrit cinq situations, selon la présentation

clinique et les résultats de l’ENMG, avec une stratégie de prise en charge diagnostique

adaptée pour chaque situation. Cette stratégie est récapitulée dans le tableau 1.

24

CRITERES ENMG

PRESENTS

CRITERES ENMG

NON REUNIS

FORME CLINIQUE

CLASSIQUE

Situation A (clinique et

ENMG typiques)

Pas d’autre examen

nécessaire pour le diagnostic

Situation D (clinique

typique, mais ENMG non

typique)

- Etude des conductions

nerveuses sensitives

- Ponction lombaire

- PES

- IRM radiculaire et plexique

+/- Biopsie nerveuse

Situation C (contexte et/ou

évolution atypique1, pas de

réponse au traitement) :

- Poursuite du bilan à la

recherche d’un autre

diagnostic

+/- Biopsie nerveuse

VARIANTE CLINIQUE Situation B (clinique

évocatrice et ENMG

typique)

Pas d’autre examen

nécessaire pour le diagnostic

Situation E (clinique et

ENMG atypiques, avec

bilan de polyneuropathie

axonale négatif)

- Recherche d’arguments

évocateurs de PIDC2

- Etude des conductions

nerveuses sensitives

- Ponction lombaire

- PES

- IRM radiculaire et plexique

+/- Biopsie nerveuse

Tableau 1 : stratégie de prise en charge diagnostique, selon la situation clinique et ENMG

1 Présence d’une altération de l’état général, de signes extra-neurologiques (adénopathies,

lésions dermatologiques,…), de signes de perte axonale précoce et rapide…

2 Arguments évocateurs de PIDC : âge jeune, notion de poussées ou de rechutes, atteinte

rapide des membres ou des segments proximaux, importance de l’atteinte motrice par

rapport à l’atteinte sensitive, atteinte de la face et/ou du tronc, aréflexie diffuse, ataxie

proprioceptive

25

A noter que dans la série de 146 patients PIDC rapportée par « Viala et al » (72), 36 (soit

25%) n’avaient pas les critères de PIDC définie à l’ENMG selon les critères EFNS/PNS de

2006), avec donc la nécessité d’examens complémentaires pour confirmer le diagnostic de

PIDC.

Parmi ces 36 patients, l’utilité des autres examens dans la démarche diagnostique a été

analysée:

- La ponction lombaire montrait une dissociation albumino-cytologique chez

25 patients (70%)

- Des anomalies de la conduction proximale aux PES étaient présentes chez

15 des 22 patients testés (68%)

- L’IRM radiculaire et plexique n’a été réalisée que chez 5 des 36 patients,

dont 1 seul présentait des anomalies

- La biopsie nerveuse montrait des lésions de démyélinisation chez 17 des 18

patients biopsiés (94%)

Récemment, l’équipe de « Vallat et al » a publié une revue de la littérature sur les PIDC et

proposer un arbre décisionnel sur la conduite à tenir devant une suspicion de PIDC, réalisé à

partir des critères de l’EFNS/PNS et des données du « French CIDP Study Group » :

26

Schéma 2 : Prise en charge diagnostique des PIDC (arbre décisionnel).

(Tableau traduit en français, issu de l’article: « Chronic inflammatory demyelinating

polyradiculoneuropathy: diagnostic and therapeutic challenges for a treatable condition »

Lancet Neurol. 2010 Apr ; 9(4) : 402-12. Vallat JM, Sommer C, Magy L)

Neuropathie sensitivo-motrice, progressive ou récurrente, évoluant depuis plus de 2 mois.

Etude de la conduction nerveuse

Critères ENMG de l’EFNS / PNS absents

Critères ENMG de l’EFNS / PNS présents

Les critères suivants sont en faveur du diagnostic de

PIDC

Cliniques :

- Age jeune

- Evolution récurrente

- Atteinte des nerfs crâniens

- Faiblesse proximale

- Déficit prédominant aux membres

supérieurs

- Abolition diffuse des ROT

Electrophysiologiques :

- Faiblesse et amplitudes des potentiels

moteurs normales

- Ralentissement des vitesses de

conduction sensitive

- Amplitudes des potentiels sensitifs

abaissées au niveau des nerfs médian et

normales au niveau des nerfs suraux

Biologiques :

- Hyperprotéinorachie

Si au moins, un des critères suivants est présent :

- Anomalie à l’IRM des racines et plexus

- Anomalie des PES

- Anomalie à la biopsie nerveuse

LCR : Hyperprotéinorachie

PIDC

27

10-/ HISTOIRE NATURELLE - PRONOSTIC :

A-/ Trois formes évolutives sont décrites :

- Monophasique, définie par une installation initiale des symptômes, suivie d’une

phase d’amélioration plus ou moins complète, et d’une absence d’évolution par la

suite, sans traitement.

- Récurrente, définie par la survenue d’au moins 2 poussées, séparées d’un intervalle

libre de tout nouveau symptôme d’au moins 2 mois, la 2ème

poussée étant indépendante

d’une décroissance d’un traitement.

- Chronique progressive, définie par l’aggravation continue des symptômes, ou la

nécessité d’un traitement continu (cures régulières d’IgIV ou corticothérapie au long

cours).

Dans la série de « Mygland et al »1, comprenant 44 patients présentant une PIDC (définie

selon les critères AAN 1991), les différents modes d’évolution de la maladie se répartissent de

la façon suivante :

- Monophasique chez 30% des patients,

- Récurrente chez 11%,

- Chronique progressive chez 59%

Ces chiffres sont comparables à la série de « Bouchard et al », qui retrouve parmi 100 patients

ayant une PIDC, une évolution monophasique chez 41 %, récurrente chez 14%, et progressive

chez 45% des patients.

Le mode évolutif de type récurrent est ici moins fortement représenté que dans d’autres séries

(exemple : dans la série de « Mc Combes », 65% des patients étaient décrits comme ayant une

forme récurrente) (40), du fait de la définition des termes « évolution récurrente » et

« évolution chronique progressive » qui diffère d’un article à l’autre. Les patients présentant

une rechute contemporaine d’une décroissance du traitement sont classés dans le groupe

« récurrent » par certains auteurs, alors qu’ils sont classés dans le groupe « chronique

progressif » par d’autres auteurs, ces rechutes étant en rapport avec une dépendance au

traitement..

1 Onset and course of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2005 ;

31(5) : 589-93.

28

B-/ Pronostic fonctionnel :

En 1999, l’équipe de « Lunn et al » (37) a réalisé une enquête de prévalence dans le sud-est de

l’Angleterre montrant alors parmi les patients présentant une PIDC (diagnostiquée selon les

critères établis par l’AAN en 1991), que la médiane du score de Rankin modifié1 était de 1.5,

avec 13% des patients ayant un score de Rankin modifié entre 4 et 5. Par ailleurs, environ la

moitié (54%) des patients avaient présenté un score de Rankin à 4-5 à un moment de

l’évolution de leur maladie.

Toutefois, cette étude a été réalisée à partir des critères diagnostiques établis par l’AAN en

1991, manquant de sensibilité. Certains patients, notamment ceux présentant des formes de

PIDC moins sévères, n’ont donc pas été pris en considération, car non diagnostiqués.

En 1999 également, l’équipe de « Bouchard et al » a publié une étude sur une série de 83

patients présentant une PIDC, suivis sur une durée moyenne de 6 ans après l’apparition des

symptômes (7). Au terme du suivi :

- 47% des patients n’avaient pas été traités, du fait de leur caractère pauci-

symptomatiques, et de l’absence de lésions actives sur la biopsie nerveuse ;

- 56% des patients avaient un bon score fonctionnel (score de Norris entre 60 et 81,

c'est-à-dire ne nécessitant pas ou peu d’aide pour les activités de la vie quotidienne)

- 11% des patients étaient décédés d’une complication de leur neuropathie

(insuffisance respiratoire, trouble de déglutition)

En 2006, l’équipe de « Kuwabara et al » a rapporté une série de 38 patients présentant une

PIDC (34), suivis pendant 5 ans après l’introduction d’un traitement :

- 26% des patients présentaient une rémission complète (échelle fonctionnelle de

Hughes2 à 0, et étude de la conduction nerveuse normale, après au moins 2 ans d’arrêt

du traitement);

- 61% présentaient une rémission partielle (score de Hughes à 1 ou 2), dont 26% sous

traitement et 34% sans traitement

- 13% présentaient une incapacité sévère (score de Hughes ≥ 3)

1 Score de Rankin modifié : voir en annexe 1

2 Echelle fonctionnelle de Hughes : voir en annexe 1

29

Dans la série de « Viala et al » (72), incluant 146 patients, avec un suivi moyen de 2,9 ans

(1,5 à 16 ans) :

- 40% des patients avaient un score de Rankin entre 0 et 1,

- 36% un score de Rankin à 2,

- 24% un score de Rankin >2.

Dans cette série, deux patients sont décédés d’une insuffisance respiratoire, survenue dans le

cadre d’une aggravation de leur déficit moteur. Cette complication exceptionnelle a été

rapportée dans plusieurs case reports (22).

C-/ Facteurs pronostiques :

- L’équipe de « Bouchard C et al » (7), en étudiant 83 patients présentant une PIDC sur une

durée moyenne de 6 ans, a mis en évidence les facteurs pronostiques suivants:

- La perte axonale à la biopsie nerveuse était retenue comme le principal facteur

pronostique, son importance étant corrélée à un mauvais pronostic fonctionnel à long

terme.

- L’importance des lésions de démyélinisation active constituait également un facteur

de mauvais pronostic, avec des lésions de démyélinisation active retrouvées au niveau

de 60% des fibres chez les patients grabataires, contre 21% des fibres chez les patients

autonomes à 6 ans de suivi. Ces lésions de démyélinisation active étaient définies par

la présence de macrophages au contact des fibres nerveuses, ou de macrophages

chargés de débris dans l’endonèvre, ou de fibres complètement démyélinisées sans

signe de remyélinisation.

- La sévérité des signes de démyélinisation à l’ENMG était plutôt associée à un

mauvais pronostic fonctionnel, mais de façon non significative, de même que

l’importance de l’hyperprotéinorachie.

- Sur le plan clinique: un âge de début jeune (<30ans) était associé à un meilleur

pronostic fonctionnel, de même que la présence d’un contexte d’infection dans les 6

semaines précédant le début de la maladie, et l’existence de douleurs à la phase initiale

de la maladie.

30

- Par contre, une atteinte motrice des 4 membres à la phase initiale, un mode

d’évolution progressif, et une atteinte associée du SNC constituaient des facteurs de

mauvais pronostic

- L’équipe de “Sghirlanzoni et al” (56), en étudiant l’évolution, sur une durée moyenne de 4,8

ans, de 60 patients présentant une PIDC (selon les critères AAN 1991) traités par

corticothérapie orale (+/- associée à un traitement immunosuppresseur, des échanges

plasmatiques, ou des IgIV), a mis en évidence 2 facteurs pronostiques :

- l’âge de début de la maladie < 45ans,

- l’absence de perte axonale associée à la démyélinisation, sur l’ENMG

Ces 2 facteurs sont associés à un meilleur pronostic. Une amélioration clinique (définie par la

diminution d’au moins 1 point sur l’échelle de Rankin) était notée chez 70% des patients ne

présentant pas de perte axonale, contre 43% des patients avec perte axonale.

- L’équipe de «Kuwabara et al» (33), en étudiant, de façon rétrospective, le profil de

démyélinisation de 42 patients à l’ENMG, a mis en évidence une relation entre le profil de

démyélinisation et l’évolution clinique:

- le profil de démyélinisation distale (défini par un allongement de la latence distale

motrice au delà de 125% de la limite supérieure de la normale) serait corrélé à une

bonne réponse au traitement, avec une évolution monophasique des symptômes

- le profil de démyélinisation intermédiaire (caractérisé par un ralentissement de la

vitesse de conduction motrice à moins de 80% de la normale inférieure, et/ou par la

présence de blocs de conduction moteur définis par une chute d’au moins 20% de la

surface du potentiel d’action moteur) serait corrélé à une évolution chronique

progressive, une résistance aux traitements, et un pronostic fonctionnel moins bon

- et le profil de démyélinisation diffuse (défini par une atteinte associée du segment

distal et du segment intermédiaire), corrélé à une dépendance au traitement.

- La même équipe a publié en 2006 une étude rétrospective, à la recherche de facteurs

pronostiques, portant sur une série de 38 patients présentant une PIDC (34) et suivis sur une

durée d’au moins 5 ans après l’introduction d’un traitement. Une installation subaiguë, une

topographie symétrique du déficit, un profil de démyélinisation distale, et une bonne réponse

à la corticothérapie initiale étaient plus fréquemment retrouvés chez les patients présentant

31

une rémission complète, mais le seul facteur qui était associé à une rémission complète à 5

ans de façon statistiquement significative était le profil de démyélinisation distal.

Pronostic des PIDC en cas de pathologie associée:

- Diabète associé : L'équipe de "Kalita et al" (31) a comparé l'évolution de 35 patients ayant

une PIDC, classés en deux groupes selon le fait qu'ils avaient (9 patients) ou non (26 patients)

un diabète associé à leur PIDC. Ils étaient traités par une corticothérapie de 6 mois, plus ou

moins associée à de l'aziathioprine, dans les deux groupes. Dans cette étude, les patients ayant

une PIDC idiopathique avaient, à 6 mois de suivi, une amélioration du score fonctionnel

(disability score) plus marquée que les patients ayant une PIDC et un diabète.

- MGUS associée :

L’équipe de “Simmons et al” (59) a comparé l’évolution à long terme d’un groupe de 69

patients présentant une PIDC idiopathique, à celle d’un groupe de 25 patients présentant une

PIDC associée à une MGUS :

- Un mode d’évolution progressif a été retrouvé chez la plupart des « PIDC associée à

une MGUS », alors que les « PIDC idiopathiques » présentaient une évolution plutôt

monophasique ou récurrente ;

- Le déficit s’installait plus lentement chez les patients ayant une PIDC associée à une

MGUS (durée allongée entre le début des symptômes et le nadir) ;

- Le déficit fonctionnel au moment de l’aggravation maximale du déficit neurologique

était moins sévères dans le groupe « PIDC associée à une MGUS », puisque 45,8% du

groupe « PIDC associée à une MGUS » avaient un score de Rankin 3, contre 77,3%

des patients dans le groupe « PIDC idiopathique » ;

- Par contre, l’état fonctionnel en fin de suivi était moins bon chez les patients du

groupe « PIDC associée à une MGUS » (Rankin<3 chez 72% des patients) que chez

les patients du groupe « PIDC idiopathique » (Rankin <3 chez 87% des patients).

- L’atteinte fonctionnelle était essentiellement liée à l’atteinte sensitive dans le groupe

« PIDC associée à une MGUS », et à l’atteinte motrice dans le groupe « PIDC

idiopathique ».

32

11-/ THERAPEUTIQUE

A- Thérapeutiques conventionnelles

Trois traitements ont fait la preuve de leur efficacité dans cette pathologie : la corticothérapie,

les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les échanges plasmatiques (EP).

Cependant, environ 30% des patients ayant une PIDC ne répondent pas à ces traitements

immunomodulateurs (corticoides, IgIV, et EP), ni aux traitements immunosuppresseurs

(azathioprine, cyclophosphamide), comme le rapporte l’équipe de « Sghirlanzoni et al » (56).

Corticoïdes

Un seul essai a été réalisé contre placebo par l’équipe de « Dyck et al », en 1982, montrant

une efficacité de la corticothérapie par rapport au placebo :

Dans cette étude, 28 patients (issus d’un pool initial de patients) présentant une PIDC étaient

séparés en deux groupes : l’un recevant un placebo, et l’autre une corticothérapie débutée à la

posologie de 120mg/j de prednisone et arrêtée progressivement sur 12 semaines. Les patients

étaient évalués (score NDS) à l’introduction du traitement et 3 mois après. Dans le groupe

“placebo”, le score NDS à 3 mois était amélioré chez 5 patients, restait stable chez 1 patient,

et était aggravé chez 8 patients par rapport au score pré-thérapeutique. Dans le groupe

“corticoïdes”, le score NDS était amélioré chez 12 patients et aggravé chez 2 patients. La

différence entre le NDS initial et le NDS à 3 mois, était significativement différente entre les

deux groupes (médiane à -1.5 pour le groupe « placebo », et à +10 pour le groupe

« corticoïdes ») (12).

A noter, comme le signale Hughes RAC dans sa revue de la littérature en 2002, (24) que cette

différence d’efficacité entre le groupe « placebo » et le groupe « corticoïdes » n’apparaît plus

significative lors d’une seconde analyse, réalisée en intention de traiter, par Mehndiratta et

Hughes en 2001. Néanmoins, de nombreux auteurs rapportent une efficacité de la

corticothérapie chez environ deux tiers des patients.

L’équipe de « Van Schaik et al » a réalisé une étude multicentrique, en double aveugle,

portant sur une série de 40 patients, dont l’objectif était de comparer le taux de rémission à 1

an chez les patients traités par une corticothérapie orale classique (60mg de prednisolone

pendant 5 semaines, avec une décroissance progressive sur 6 mois) , par rapport à ceux traités

par des cures mensuelles de dexaméthasone per os (40mg de dexaméthasone, 4 jours par mois

33

pendant 6 mois), la dose cumulative de prednisolone (ou équivalent) sur 6 mois étant la même

dans les 2 groupes. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les 2

groupes (67).

Immunoglobulines intraveineuses

3 grandes études ont été réalisées en double aveugle contre placebo, témoignant d’une

efficacité des IgIV:

- l’équipe de « Hahn et al » a également montré une efficacité des IgIV, au cours d’une

étude en cross over, incluant 30 patients présentant une PIDC définie selon les critères de

l’AAN de 1991 (à noter que les patients présentant une Ig monoclonale étaient également

exclus dans cette étude). Les patients étaient classées en deux groupes : un groupe traité

initialement par IgIV (0.4g/kg/j pendant 5 jours consécutifs) et l’autre par placebo, avec une

deuxième cure à J28 (ou J21 si détérioration clinique marquée) de placebo pour le premier

groupe, et d’IgIV pour le deuxième groupe. Une efficacité du traitement fut mise en évidence

chez 63% des patients, évaluée selon une échelle fonctionnelle (amélioration d’au moins 20

points sur l’échelle NDS : Neurological Disability Score) et le « grip test » (20).

- l’équipe de « Mendell et al » a rapporté une efficacité des IgIV lors d’une étude

multicentrique incluant 53 patients présentant une PIDC (définie selon les critères du groupe

européen INCAT) idiopathique (les patients avec un diabète, une Ig monoclonale, ou une

autre pathologie associée étant exclus de cette étude), séparés en un groupe traités par IgIV

(1g/kg/j pendant 2 jours consécutifs, puis 1g/kg à J21) et un groupe traité par placebo : une

amélioration significative de la force (score MRC) a été mise en évidence chez 76% des

patients à J42, associée à une amélioration du score fonctionnel de Hughes d’au moins un

point chez 1/3 des patients (42).

- l’équipe de « Hughes et al » (26), a réalisé une étude en double aveugle contre

placebo sur une série de 117 patients PIDC : ces patients recevaient des perfusions soit

d’IgIV, soit de placebo, au rythme de 1 cure toutes les 3 semaines pendant 24 semaines ; puis

en l’absence d’amélioration de leur score INCAT d’au moins 1 point, recevaient l’autre

traitement dans une seconde période. Les patients montrant une amélioration après 24

semaines de traitement poursuivaient avec le même traitement (phase d’extension). Une

amélioration du score INCAT d’au moins 1 point a été mise en évidence chez 54% des

patients traités par IgIV contre 21% des patients recevant le placebo, lors de l’évaluation à 24

34

semaines du début du traitement. Durant la phase d’extension (24 semaines), les rechutes

(définies par une augmentation de ≥ 1 point sur l’échelle de INCAT, par rapport au score

retrouvé lors de l’évaluation à l’entrée dans la phase d’extension) survenaient plus

tardivement chez les patients poursuivant un traitement par IgIV que chez les patients sous

placebo. Ainsi, au terme de la 24ème

semaine de la phase d’extension, 45% des patients sous

placebo avaient présenté une rechute, contre seulement 13% des patients du groupe traité par

IgIV.

- L’équipe de “Hughes et al” (27) a également comparé l’efficacité des IgIV à celle de

la corticothérapie orale : durant cette étude, 32 patients PIDC étaient séparés en 2 groupes, le

1er

recevant une cure d’IgIV (2g/kg) puis, après un intervalle libre de 4 semaine sans

traitement, une corticothérapie orale (60mg/kg/j pendant 15j, puis décroissance progressive

(diminution de 10mg/kg/j toutes les semaines) ; et le second groupe recevant le même

traitement, mais dans l’ordre inverse. Aucune différence significative n’a été mise en

évidence entre ces 2 traitements au niveau des différents paramètres étudiés : évaluation

motrice (MRC, grip test), score sensitif, score de Rankin modifié, test des 10mètres, test des 9

trous…

Echanges plasmatiques

- Une première étude prospective en double aveugle contre placebo a été réalisée par

l’équipe de « Dyck et al » en 1986, portant sur 29 patients, dont 14 traités par placebo et 15

par échanges plasmatiques pendant 3 semaines : une amélioration fonctionnelle significative

(évaluation par l’échelle NDS) a été mise en évidence chez 5 des 15 patients (soit 30%) traités

par EP (9).

- Une seconde étude a été réalisée en double aveugle contre placebo, en cross over, en

1996 par l’équipe de “Hahn et al” : 18 patients présentant une forme sévère (avec

retentissement sur la marche) de PIDC (définie selon les critères définis par l’AAN en 1991),

naïfs de traitement, ont été randomisés en 2 groupes, le 1er

ayant dans une première période

des « pseudo-échanges plasmatiques » tandis que le second avait des échanges plasmatiques

au rythme de 10 séances sur 4 semaines ; avec une inversion des traitements lors d’une

seconde période de 4 semaines, séparée d’un intervalle libre de traitement de 5 semaines. Un

effet bénéfique significatif des EP a été démontré chez 80% des patients, lors de l’évaluation

clinique (échelle NDS). Par contre une rechute était observée chez 66% des patients

répondeurs aux EP, survenant dans les 15 jours suivant l’arrêt du traitement (19).

35

- En 1994, l’équipe de « Dyck et al » a comparé, lors d’une étude en double aveugle

portant sur 20 patients, l’efficacité des IgIV à celle des EP dans le traitement des PIDC : les

patients recevaient dans une première période de 6 semaines soit des EP (2 fois par semaine

pendant 3 semaines, puis 1 fois par semaine pendant les 3 semaines suivantes), soit des IgIV

(0.4mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, puis 0.2mg/kg pendant les 3 semaines

suivantes) ; puis après un intervalle libre de traitement (« wash-out »), les patients recevaient

l’autre traitement pendant une seconde période de 6 semaines. Aucune différence

significative n’a été mise en évidence entre ces 2 traitements concernant leur efficacité (11).

B- Autres thérapeutiques

Azathioprine:

Une seule étude (13) a été publiée concernant l’évaluation de l’efficacité de l’azathioprine

chez les patients atteints de PIDC. Cette étude, portant sur 27 patients, comparait l’efficacité

de la corticothérapie en monothérapie, par rapport à l’association [corticothérapie +

azathioprine], sur une période de 9 mois. Aucune différence significative n’avait été mise en

évidence.

Mycophénolate mofétil

Aucune étude n’a été publiée pour évaluer l’efficacité du mycophénolate mofétyl contre

placebo. Seules quelques études sur de petits effectifs de patients ont été réalisées :

- L’équipe de « Radziwil et al » a rapporté une série de 7 patients ayant une PIDC et

traités par mycophénolate mofétyl : parmi ces patients, 4 présentaient une

stabilisation ou une amélioration du handicap à 6 mois de l’introduction du

traitement (48).

- L’équipe de « Gorson KC et al » a réalisé une étude rétrospective portant sur 21

patients présentant une PIDC traités par mycophénolate mofétyl à la posologie de

2 grammes par jour, pendant une durée moyenne de 14 mois. Un effet bénéfique

modeste - stabilisation du déficit, avec possibilité de réduire les doses du

traitement immunomodulateur associé (corticoïdes ou IgIV) - a été démontré chez

environ 20% des patients (17).

36

- L’équipe de « Bedi et al » a étudié de façon prospective l’efficacité du

mycophénolate mofétyl chez 8 patients présentant une PIDC. Les patients

recevaient 2 grammes de mycophénolate mofétyl par jour, pendant une durée

moyenne de 15.2 mois. Une amélioration significative du score fonctionnel a été

notée chez les 8 patients, et chez 6 d’entre eux il a été possible de diminuer d’au

moins 50% la posologie du traitement immunomodulateur associé (corticoïdes ou

IgIV), voire de le suspendre (6).

C- Réponse au traitement selon la forme clinique

La réponse au traitement selon les formes de PIDC a été évaluée uniquement sur de petits

effectifs de patients :

- Formes sensitives pures : L’équipe de « Ayrignac et al » a réalisé récemment une

étude portant sur 70 patients ayant une forme sensitive pure de PIDC, suivis sur une durée

moyenne de 2,3 ans. Au sein de cette cohorte, 30% des patients ne nécessitaient pas de

traitement durant l’étude, car étaient pauci-symptomatiques. Parmi les patients traités, une

réponse favorable a été observée chez la majorité des patients, avec un taux d’efficacité des

IgIV et de la corticothérapie comparable à celui des formes classiques de PIDC (4).

- Formes motrices pures : dans la série de « Sabatelli et al » (55), les 4 patients décrits

sont non répondeurs à la corticothérapie, alors qu’ils sont franchement améliorés par les IgIV.

- Lewis et Sumner : Dans la série de « Viala et al », comprenant 23 patients, 33%

étaient répondeurs à la corticothérapie orale, et 54% aux IgIV. Parmis cette série, environ

40% des patients restent dépendants du traitement.

Quelques cas d’aggravation par la corticothérapie ont été décrits chez les patients présentant

une forme multifocale de PIDC, ces aggravations étant parfois dramatiques : l’équipe de

« Verschueren et al » rapporte le cas de 3 patients ayant présenté une aggravation sévère dans

les 3 à 8 semaines suivant l’introduction de la corticothérapie, avec la survenue d’une

tétraparésie sévère, associée à une atteinte des paires crâniennes, et pour 2 patients à une

insuffisance respiratoire. Aucune amélioration ne fut notée après les échanges plasmatiques,

37

mais par contre une amélioration fut observée sous IgIV (70). Ainsi, devant un tableau de

PIDC mutlifocale, la corticothérapie n’est pas conseillée en première intention.

- DADS: la réponse au traitement semble être similaire à la forme typique de CIDP, en

l’absence d’association à une Ig monoclonale (64).

- PIDC associées à un lymphome : l’équipe de « Viala et al » a décrit une série de 13

patients présentant une polyneuropathie associée à un lymphome : parmi ces patients, 4

présentaient une MDH, 2 un lymphome T, et 7 un lymphome B indolent. Sur un suivi moyen

de 28 mois, une récupération complète du déficit neurologique a été notée chez 4 patients, une

amélioration chez 4 patients également, et une stabilisation chez 1 patients, tandis que 4

patients ont vu leur déficit s’aggraver sous traitement. Le traitement le plus efficace chez ces

patients était l’association d’une chimiothérapie et d’un traitement par IgIV ou EP. Sur le plan

hématologique, une rémission complète a été observée chez 6 patients, tandis que 3 patients

sont décédés (d’une infection) (71).

- PIDC associées à un diabète: L’équipe de “Sharma et al” retrouve, sur une série de

26 patients présentant une PIDC associée à un diabète, une efficacité du traitement par IgIV

chez 80% des patients, se traduisant par une amélioration su score fonctionnel NDS1, quatre

semaines après la première cure d’IgIV. (58)

L’équipe de « Jann et al » retrouve globalement les mêmes résultats, puisqu’elle montre, sur

une série de 16 patients présentant l’association d’un diabète et d’une PIDC et suivis sur une

durée minimum de 24 mois, qu’il existe une efficacité du traitement par IgIV chez 87,5% des

patients (taux de réponse identique chez les 8 patients de la série ayant une PIDC

idiopathique) (30).

1 Neurological Disability Scale (NDS): voir annexe 1.

38

- PIDC associée à une MGUS : L’équipe de “Jann et al” a décrit l’évolution de 7

patients ayant une MGUS associée à une PIDC, au sein d’une série de 31 patients ayant une

PIDC. Au terme d’un suivi d’au moins 24 mois, les auteurs ont retenu que la réponse au

traitement par IgIV (déterminée par l’amélioration du score fonctionnel « NDS » d’au moins

quatre points) était moindre chez les patients présentant une MGUS associée à la PIDC

(71.5% de répondeurs aux IgIV, contre 87.5% chez les patients sans MGUS). Cependant,

l’amélioration était peut être sous estimée au sein de ce groupe, car le score « NDS» varie

plus volontiers en cas d’amélioration motrice que sensitive, or l’atteinte sensitive était

prédominante chez les patients ayant une MGUS associée (29).

D- Notion de dépendance au traitement:

Un patient considéré comme dépendant du traitement est un patient répondeur à l’un des

traitements majeurs de la PIDC, mais présentant des rechutes lors des tentatives de

décroissance du traitement, empêchant ainsi l’arrêt du traitement (72).

Peu d’auteurs se sont intéressés à ce problème de dépendance au traitement, qui concerne

pourtant de 39 à 46% des patients selon les séries.

Dans la série de 146 patients présentant une PIDC, rapportée par l’équipe de « Viala et al »

(72), le pourcentage de réponse au traitement, à 2.9 ans de suivi en moyenne, est évalué à

87%, avec chez les patients répondeurs :

- un sevrage dans les 6 mois suivants l’introduction du traitement chez 21%,

- un sevrage après au moins un an de traitement (en moyenne 15 mois) chez 33%,

- et une dépendance au traitement chez 46% des patients.

L’équipe de « Kuwabara et al » (34) montre, sur une série de 38 patients, l’existence d’une

dépendance au traitement chez 39% des patients à 5 ans de l’introduction du traitement. Dans

cette série les traitements utilisés sont :

- Corticothérapie chez 89%

- IgIV chez 45%

- EP chez 34%

- Association de 2 traitements chez 58%

39

III-/ MATERIEL ET METHODE

Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique, dont l’objectif principal est de mettre en

évidence d’éventuels critères prédictifs précoces - cliniques et électrophysiologiques - de

sevrage thérapeutique chez les patients ayant une PIDC, répondeurs au traitement par IgIV,

corticoïdes ou EP.

Les patients de notre cohorte ont été sélectionnés à partir d’une base de données de 91

patients atteints de PIDC répondeurs aux traitements conventionnels de cette pathologie. Tous

les patients ont été pris en charge dans le service de neurophysiologie du CHU Pitié

Salpêtrière entre 01/2000 et 08/2010. Les dossiers ont été repris et étudiés aux 1er

et 2ème

trimestres 2010.

Les critères d’inclusion des patients dans cette étude sont :

1. Patient répondant à la catégorie de PIDC définie ou probable selon les critères de

l’EFNS / PNS

2. Réponse favorable à l’un des traitements majeurs des PIDC (IgIV, corticothérapie, ou

EP), c’est à dire présence d’une amélioration du score moteur (MRC) d’au moins 2

points et/ou une amélioration du score de Rankin d’au moins 1 point ; ou bien, dans le

cas des formes sensitives pures, diminution de l’EVA et/ou du score INCAT modifié1

d’au moins 2 points. La réponse au traitement est évaluée après une période variable

selon la thérapeutique administrée : après 1,5 mois de traitement par corticothérapie à

forte dose (1mg/kg/j), ou après au moins deux cures d’IgIV (à la posologie de 2g/kg

administrée sur 3 à 5jours), ou après 6 séances d’échanges plasmatiques (réalisées sur

1 mois).

3. Réalisation d’un ENMG avant l’introduction du « traitement actif »

4. Durée de sevrage d’au moins 18 mois, pour le groupe « sevrés »

5. Durée totale de traitement d’au moins 24 mois pour le groupe « dépendants »

1 voir annexe 3

40

Les critères d’exclusion sont les suivants :

1. Présence d’anticorps anti-MAG

2. Association à une autre pathologie auto-immune justifiant à elle seule un traitement

par corticoïdes, IgIV ou EP

3. Surcharge fonctionnelle importante rendant difficile l’appréciation de la réponse au

traitement

4. Les patients présentant un mode de début aigu, avec une seule rechute survenue dans

les deux mois suivant les premiers symptômes ont également été exclus, car

considérés comme ayant un syndrome de Guillain Barré avec rechute précoce.

Au sein de la cohorte, 2 groupes de patients ont été formés :

- Le groupe « sevrés », constitué de patients répondeurs à un des traitements majeurs

de la PIDC et ayant interrompu ce traitement sans rechute dans un délai d’au moins 18

mois après l’arrêt du traitement

- Le groupe « dépendants », constitué de patients répondeurs à un des traitements

majeurs, mais présentant des rechutes lors des tentatives de décroissance du traitement,

empêchant ainsi l’arrêt du traitement, plus de 2 ans après son introduction.

Les paramètres analysés chez les patients sont les suivants :

1. Paramètres épidémiologiques :

- sexe

- âge de début, défini par l’âge des patients au moment de l’apparition des 1ers

symptômes de la maladie

2. Paramètres cliniques, évalués au moment de l’introduction du traitement :

Topographie du déficit :

- atteinte limitée aux membres supérieurs, ou aux membres inférieures, ou

concernant à la fois les membres supérieurs et inférieurs

- déficit distal, ou proximal, ou mixte (distal et proximal)

- déficit symétrique ou non

Type de déficit : sensitif pur, moteur pur, ou sensitivo-moteur

41

Sévérité du déficit initial : évaluée par un score fonctionnel (Rankin) et un score

moteur (établissement d’un score « MRC modifié1 » coté sur 80 : cotation de 0 à 5

des muscles deltoïdes D/G – radiaux D/G – interosseux D/G – courts abducteurs

du pouce D/G - psoas D/G - quadriceps D/G – jambiers antérieurs D/G – triceps

suraux D/G)

Mode de début : aigu (installation des symptômes sur une période de moins de 4

semaines), subaigu (installation des symptômes sur 1 à 6 mois), ou progressif

(installation sur plus de 6 mois)2

Mode évolutif : évolution récurrente, ou progressive. Les patients ayant présenté

une ou plusieurs poussées de PIDC avant le début de notre prise en charge, ou

ayant présenté une rechute à distance de l’arrêt d’un traitement (au moins 6 mois

après l’arrêt) ont été considérés comme ayant une PIDC de forme évolutive

récurrente. Par contre les patients présentant uniquement des poussées de la

maladie contemporaines d’une diminution du traitement, ou survenant dans les 6

mois suivant son arrêt, ont été considérés comme présentant une maladie

d’évolution progressive.

3. Paramètres biologiques, évalués lors du bilan diagnostique (avant l’introduction du

traitement):

- Protéinorachie

- Présence ou non d’une Ig monoclonale (sur l’immunoélectrophorèse des protéines

plasmatiques)

- Présence ou non d’Ac anti-gangliosides

- Existence ou non d’un diabète associé

4. Paramètres électrophysiologiques

1 Le score MRC a été modifié par rapport au score d’origine, du fait des données disponibles dans les

dossiers (certains muscles : triceps brachial, ischio-jambiers, extenseurs des doigts étant

inconstamment évalués lors des testing rapportés dans les dossiers des patients de cette cohorte) 2 La définition des formes aigue, subaigue et chronique utilisée ici correspond à celle utilisée

par l’HAS pour la classification des neuropathies périphériques (Recommandations

professionnelles pour la prise en charge diagnostique des neuropathies périphériques, HAS

2007, pages 54 à 56).

42

Conditions de réalisation de l’ENMG :

Tous les patients ont bénéficié d’un ENMG des 4 membres. Les valeurs de la conduction

nerveuse étaient déterminées à partir de stimulations électriques percutanées supramaximales

des nerfs, associées à un recueil des potentiels d’action par électrodes de surface monopolaire.

Du fait du caractère rétrospectif de l’étude, le nombre de nerfs moteurs étudiés était variable

selon les patients. En moyenne, 6 à 8 nerfs ont été étudiés chez chaque patient lors de

l’ENMG pré-thérapeutique, parmi les nerfs médians, ulnaires, sciatiques poplités externes et

sciatiques poplités internes. Chez 10 patients l’étude de la conduction nerveuse motrice n’a

été réalisée que sur 4 ou 5 nerfs. Le nerf médian était stimulé au poignet et au coude chez tous

les patients ; et en axillaire et au point d’Erb chez la plupart des patients. Le nerf ulnaire était

stimulé au poignet, en sous et sus coude de façon systématique ; et en axillaire et au point

d’Erb chez la majorité des patients. Le nerf sciatique poplité externe (SPE) était stimulé à la

cheville, en sous et sus col du péroné. Enfin, le nerf sciatique poplité interne (SPI) était

stimulé uniquement à la cheville chez la majorité des patients. Seuls quelques patients (12)

ont eu une stimulation étagée (stimulation proximale au niveau du creux poplité) sur au moins

un des deux nerfs SPI.

Sur le plan moteur, les paramètres mesurés pour chaque nerf étaient :

- L’amplitude motrice distale (AMD) avec recueil respectivement sur le muscle

court abducteur du pouce (nerf médian), adducteur du 5ème

doigt (nerf cubital),

pédieux (nerf SPE), et long fléchisseur de l’hallux (nerf SPI), la valeur retenue

étant celle du 1er

pic négatif ;

- La latence distale motrice (LDM) ;

- La vitesse de conduction motrice (VCM) ;

- La latence de l’onde F, mesurée après stimulations supramaximales distales

répétées. Certains patients ont également eu une étude de la vitesse de conduction

proximale, calculée à partir de la valeur de la latence proximale des ondes F (2).

- Un bloc de conduction (BC) moteur était retenu si une diminution d’amplitude du

potentiel de plus de 50% était observée entre la stimulation distale et proximale.

43

Sur le plan sensitif, l’étude de la conduction nerveuse était limitée à la mesure des

amplitudes sensitives pour les nerfs cubitaux, médians, radiaux et suraux avec respectivement

stimulation au 5ème

doigt, 2ème

doigt, 1/3 inférieur du radius, et de la face postérieure de la

jambe et recueil orthodromique au poignet (pour le nerf médian et cubital), et antidromique au

1er

espace interosseux dorsal (nerf radial) et en rétromalléolaire externe. (nerf sural).

Enfin, l’examen électrophysiologique se terminait par une étude en détection, les muscles

explorés étant variables d’un patient à l’autre, selon le déficit clinique. A l’introduction, une

activité spontanée à type de fibrillation était recherchée et quantifiée de + (faible) à +++

(majeure).

Dans une première partie d’étude, les ENMG réalisés à la phase pré-thérapeutique (au

moment de l’introduction du « traitement actif ») ont été analysés. Les paramètres ci-

dessous ont été comparés entre les deux groupes :

o Paramètres qualitatifs :

1- Détermination du caractère « ENMG-définie » (ou non) de la PIDC, selon les

critères ENMG établis par l’EFNS/PNS.

2- Définition du profil de démyélinisation. Deux profils sont définis :

- le profil de démyélinisation « monosegmentaire », si les signes de démyélinisation

sont mis en évidence au niveau d’un seul segment : distal ou intermédiaire ou

proximal ;

- et un profil de démyélinisation « diffuse » si au moins 2 segments sont le siège de

signes suggérant une démyélinisation

Le segment distal est considéré comme atteint si les LDM sont allongées au-delà de

125% de la limite supérieure de la valeur normale sur au moins 2 nerfs.

Le segment intermédiaire est considéré comme atteint s’il existe un ralentissement des

VCM en dessous de 80% de la LNI, et/ou en présence de blocs de conduction, ou

d’une dispersion temporelle sur au moins 2 nerfs au niveau du segment intermédiaire.

Le segment proximal est considéré comme atteint si la latence de l’onde F est allongée

de plus de 20% de la limite supérieure de la normale (ou de plus de 50% si l’amplitude

distale du potentiel moteur est < 80% de la limite inférieure de la normale) ; ou en

l’absence d’onde F ; ou en présence de BC proximaux aux PES.

44

3- Evaluation de la présence d’éventuelles anomalies de détection au repos

(fibrillation).

o Paramètre quantitatif :

Pour chaque patient, le nombre de blocs de conduction (>50%) a été évalué.

Dans une deuxième partie de ce travail, pour chaque patient, l’ENMG initial a été

également comparé à un second ENMG :

- réalisé dans les 3 mois précédents ou suivants le sevrage complet, pour le groupe

« sevrés »

- réalisé environ 18 mois après l’introduction du « traitement actif » pour le groupe

« dépendants », le délai de 18 mois correspondant approximativement au délai entre

l’introduction du « traitement actif » et la date de l’ENMG de sevrage dans le groupe

« sevré ».

Les paramètres analysés sont :

- la présence de blocs de conduction sur le 2ème ENMG

- l’évolution des blocs de conduction sur le 2ème ENMG par rapport au 1er :

amélioration, aggravation, ou stabilisation.

- l’évolution des autres paramètres de démyélinisation sur le 2ème ENMG par rapport

au 1er : amélioration, aggravation, ou stabilisation.

Chez les patients ne présentant pas de nouvel ENMG réalisé dans les délais précisés

ci-dessus, cette comparaison n’a pas été réalisée.

L’évaluation des autres paramètres de démyélinisation a consisté en l’analyse de

l’évolution des latences distales motrices, des vitesses de conduction motrice, et de la

latence des ondes F.

On a considéré qu’il y avait une amélioration lorsqu’il existait sur au moins deux troncs

nerveux :

- Une diminution de la latence distale motrice d’au moins 1ms ;

- Et/ou une augmentation de la vitesse de conduction motrice d’au moins 10m/s ;

- Et/ou une normalisation de la latence d’une onde F

45

- En l’absence d’aggravation de la démyélinisation sur les autres troncs nerveux.

Au contraire, une aggravation était définie par la présence sur au moins deux troncs

nerveux :

- d’un allongement de la LDM d’au moins 1ms

- et/ou d’une diminution de la VCM d’au moins 10m/s

- et/ou de l’apparition d’un allongement de la latence d’une onde F, ou d’une abolition

d’une onde F par rapport à l’ENMG initial.

Les paramètres de démyélinisation étaient considérés comme stables en l’absence des

critères d’amélioration ou d’aggravation décrits ci-dessus.

5. Paramètres liés au traitement

Le « traitement actif» a été déterminé pour chaque patient. Il correspond au traitement :

- ayant entraîné une réponse favorable, et ayant fait l’objet d’un sevrage réussi chez

les patients du groupe « sevrés »,

- ayant entraîné une réponse favorable, mais dont la décroissance ou l’espacement

provoquait une rechute avec nécessité de maintenir ce traitement jusqu’à la fin de la

période d’analyse des dossiers, chez les patients du groupe « dépendants ».

Il peut s’agir d’une corticothérapie, de cures d’IgIV, de séances d’EP, ou de l’association de 2

de ces traitements.

Le délai d’introduction du « traitement actif » a été calculé pour chaque patient. Ce délai

correspond au temps écoulé (en mois) entre :

- l’apparition des 1ers symptômes de la maladie et la date d’introduction du

« traitement actif », en cas de forme d’évolution progressive ;

- l’apparition des premiers symptômes de la dernière poussée et l’introduction du

« traitement actif », en cas d’évolution récurrente

La durée totale de traitement au sein des deux groupes a été évaluée, ainsi que la durée de

sevrage (c'est-à-dire la durée écoulée entre l’arrêt total du traitement et la date de fin de

recueil des données de cette étude) pour les patients du groupe « sevrés »

46

6. Analyse statistique :

Les analyses ont été réalisées sur le logiciel « R » (version 2.8.0) avec l’utilisation des

packages « Design » et « rpart ». Les tests ont été bilatéraux et au risque de première espèce

de 5 % (test de Student pour les variables quantitatives et test exact de Fischer pour les

variables qualitatives). Les analyses ont été réalisées sur données complètes, sans imputation

de données manquantes (21, 52, 62).

Pour mémoire, on rappelle que la valeur du « p » permet de déterminer s’il existe une

différence statistiquement significative entre les deux groupes. On parle par de tendance

statistique si p<0,10, de différence statistiquement significative si p<0,05, de différence

fortement significative si p<0,01 et de différence très fortement significative si p<0,001. Par

contre la valeur du « p » ne donne pas de notion sur l’importance d’une différence éventuelle

entre les deux groupes. C’est en effet l’odds ratio qui permet d’évaluer, pour chaque

paramètre étudié, l’importance d’une différence entre les deux groupes.

Si l’on étudie la probabilité d’être sevré, l’Odds Ratio associé à la condition X correspond à :

[p(sevré) / p(non sevré) dans une condition X] / [p(sevré) / p(non sevré) dans une condition

Y], les conditions X et Y étant mutuellement exclusives.

IV-/ RESULTATS

Constitution de la cohorte

Parmi les 91 patients, ayant une PIDC et répondeurs à l’un des traitements conventionnels de

cette pathologie, issus de la base de données de notre service, 70 patients ont été inclus dans

notre étude. Ces patients ont été séparés en 2 groupes : le groupe « dépendants » et le groupe

« sevrés », comprenant respectivement 34 et 36 patients.

Paramètres épidémiologiques (cf tableaux 2 et 13)

Dans cette série, 39% des patients sont des femmes, et 61% des hommes. On retrouve autant

de femmes que d'hommes dans le groupe "dépendants", tandis que dans le groupe "sevrés", il

47

y a 72% d'hommes contre 28% de femmes. Statistiquement, on note une tendance à une

prédominance masculine dans le groupe "sevrés" (p <0.10) en analyse univariée. L’analyse

multivariée montre une différence significative concernant le sexe des patients, le sexe

féminin étant plus fréquemment associé à la dépendance au traitement. Cependant, cette

différence est minime : si l’on étudie la probabilité d’être sevré, l’odds ratio associé au sexe

féminin est de 0,07 (IC à 95% [0.01-0.7]).

L'âge moyen des premiers symptômes de la maladie est de 48,4 ans dans cette série. Il n'existe

pas de différence significative concernant l'âge moyen de début de la maladie entre les 2

groupes (p 0,57).

Total Dépendants Sevrés p

Sexe

- féminin

- masculin

27 (39%)

43 (61%)

17 (50%)

17 (50%)

10 (28%)

26 (72%)

0,09

Age moyen au

début de la

maladie (ans)

48,4 1

49.5 2

47.33

0.57

Tableau 2 : Répartition du sexe et de l’âge dans les 2 groupes.

Pathologies associées à la PIDC (cf tableau 3)

Diabète :

Dans cette série, 2 patients du groupe "sevrés" présentent un diabète de type II, et aucun n'est

diabétique dans le groupe "dépendants", ce qui ne représente pas une différence significative

(p 0,49).

1 écart type : 15,8; médiane : 49; intervalle interquartile : [37,2-57]

2 écart type : 11,3; médiane : 49,5; intervalle interquartile : [41,7-54,8]

3 écart type : 19,2; médiane : 47,5; intervalle interquartile : [30,5-61,3]

48

Pathologie onco-hématologique :

- 7 patients (21%) du groupe « dépendants » et 5 patients (14%) du groupe « sevrés »

présentent une immunoglobuline monoclonale, découverte lors du bilan de la neuropathie

chez tous les patients. Cette différence n’est pas statistiquement significative (p 0,53).

Il s'agit d'une immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée (MGUS) chez les

7 patients du groupe "dépendants" et chez 4 patients du groupe sevré, tandis qu'un patient du

groupe sevré présente une maladie de Waldenström.

- 2 patients présentent un lymphome, tous deux dans le groupe « sevrés » :

- un lymphome T, avec localisation ganglionnaire, médullaire et hépatique, dont le

diagnostic a été contemporain de la neuropathie,

- et un lymphome du MALT, découvert 3 ans après le diagnostic de PIDC.

- Une leucémie lymphoïde chronique (LLC) a été diagnostiquée chez un patient du

groupe « dépendants », lors du bilan de la neuropathie.

Concernant les cancers solides, survenue chez deux patientes d’un adénocarcinome

mammaire, l’un précédant le début de la neuropathie de 5 ans, et l’autre diagnostiqué lors du

bilan de la neuropathie. Un dermatofibrosarcome a également été diagnostiqué chez une

patiente, 8 ans après le début de la neuropathie. Les trois patientes font partie du groupe

« dépendants ».

Pathologies inflammatoires :

Aucun patient du groupe « sevrés » n’a présenté de pathologie inflammatoire associée à la

PIDC. Par contre, 4 patients du groupe « dépendants » (dont trois femmes et un homme) ont

présenté une autre maladie inflammatoire :

- un syndrome de Goujerot-Sjögren, dont le diagnostic est antérieur à celui de la

PIDC ;

- une sarcoïdose (avec atteinte cutanée et adénopathies médiastinales) dont le

diagnostic précède de 11 ans les signes neurologiques ;

- un syndrome de Churg et Strauss (asthme et surdité), dont le diagnostic précède de

21 ans le début de la PIDC ;

- une sclérose en plaque de forme rémittente-récurrente, dont la première poussée

(NORB) a précédé de 8 ans le début de la PIDC.

49

Chez ces 4 patients, la dépendance au traitement est en rapport avec la PIDC (déterminée par

une rechute du déficit lors de la tentative de sevrage), et non avec l’autre pathologie

inflammatoire.

Pathologies infectieuses :

- Un seul patient, du groupe "sevrés", présente un antécédent de maladie de Lyme dans cette

série.

- 4 patients du groupe "sevrés" présentent une hépatite virale chronique (dont l’un a une co-

infection VIH-VHC); contre un patient dans le groupe "dépendants".

Total Dépendants Sevrés

Diabète 2 0 2

Pathologie onco-

hématologique

- MGUS

- Myélome /

Waldenström

- Lymphome

- LLC

11

1

2

1

7

0

0

1

4

1

2

0

Cancers solides 3 3 0

Pathologie

inflammatoire

4 4 0

Pathologie infectieuse

- VIH

- Lyme

- Hépatite virale

chronique

1

1

5

0

1

1

1

0

4

Tableau 3 : récapitulatif des pathologies associées à la PIDC selon les groupes.

50

Paramètres cliniques à la phase pré-thérapeutique (cf tableau 4 et 13)

- Le mode de début de la maladie est statistiquement différent entre les deux groupes

(p<0.01). Le mode de début est en effet majoritairement progressif (67%) dans le groupe

« dépendants », alors qu’il est généralement aigu (25%) ou subaigu (47%) dans le groupe

« sevrés ». En analyse univariée, le mode de début aigu est significativement plus fréquent

que le mode chronique dans le groupe « sevrés » par rapport au groupe « dépendants » : si on

étudie la probabilité de sevrage, l’odds ratio associé à un mode de début aigu est de 4,95 par

rapport au mode chronique (IC à 95% : [1.23-19.97]), et de même le mode de début subaigu

est significativement plus fréquent dans le groupe « sevrés » que dans le groupe

« dépendants », avec un odds ratio associé au mode de début subaigu de 5,34 par rapport au

mode chronique (IC à 95% : [1.68-16.95]).

Par contre, ces différences n’apparaissent pas significative en analyse multivariée.

- Concernant la topographie du déficit :

- Le caractère multifocal du déficit est significativement plus fréquent (p<0.01) chez

les patients du groupe « dépendants » (35%) que chez les patients du groupe « sevrés »

(8%). En analyse univariée, l’odd ratio d’être sevré en cas de forme multifocale est de

0.17 (IC à 95% : [0.04-0.66]). En analyse multivariée, cette différence est également

significative (odds ratio de 0.03 ; IC à 95% : [0-0.7]).

- Par contre on ne note pas de différence statistiquement significative concernant la

répartition proximo-distale du déficit (p 0.22). Le déficit est le plus fréquemment distal

au sein des deux groupes (59% des patients de la série), puis proximo-distal (39%),

alors qu’il est purement proximal chez une minorité de patients (1%).

- Concernant le type de déficit :

- On ne note pas de différence significative entre les deux groupes (p 0.62). Le déficit

est le plus souvent mixte, sensitif et moteur, dans les deux groupes (chez 64,4% des

patients). La forme sensitive pure concerne 34,2% des patients, alors que la forme

motrice pure ne concerne que 1,4% des patients de notre série.

51

- Une atteinte des paires crâniennes à la phase pré-thérapeutique est retrouvée chez

12% des patients du groupe « dépendants » et chez 28% des patients du groupe

« sevrés », ce qui ne représente également pas de différence significative (p 0.14).

- Concernant la sévérité clinique initiale :

- Aucune différence statistiquement significative n’est observée entre les deux groupes

(p 0.2) au niveau de l’évaluation du déficit moteur, avec un score « MRC modifié »

moyen de 71,1/80.

- Au niveau du score fonctionnel, on ne met pas en évidence non plus de différence

significative (p 0.68). Le score de Rankin moyen est de 2,5 chez les patients de cette

série. Le classement des patients selon leur score de Rankin et leur groupe (« sevrés »

versus « dépendants ») est détaillé dans le tableau 5.

- Concernant le mode évolutif, il existe une différence significative entre les deux groupes

(p<0.05), les patients du groupe « dépendants » présentant plus fréquemment un mode

d’évolution progressive (84% contre 56% des patients du groupe « sevrés »). En analyse

univariée, le mode d’évolution récurrent est significativement plus fréquent dans le groupe

« sevrés », avec un odds ratio de 4,28 (IC à 95% : [1.3-14.08]). Cette différence n’apparaît

plus significative en analyse multivariée.

52

Total Dépendants Sevrés p

Mode de début :

- aigu

- subaigu

- progressif

n= 69

13 (19%)

24 (35%)

32 (46%)

n= 33

4 (12%)

7 (21%)

22 (67%)

n= 36

9 (25%)

17 (47%)

10 (28%)

<0.01

Topographie du

déficit :

- distal

- proximal

- proximo-distal

n= 69

41 (59%)

1 (1%)

27 (39%)

n= 33

22 (67%)

1 (3%)

10 (30%)

n= 36

19 (53%)

0

17 (47%)

0.22

Déficit :

- symétrique

- multifocal

55 (79%)

15 (21%)

22 (65%)

12 (35%)

33 (92%)

3 (8%)

<0.01

Forme :

- sensitivo-motrice

- sensitive pure

- motrice pure

45 (64,4%)

24 (34,2%)

1 (1,4%)

21 (62%)

13 (38%)

0

24 (67%)

11 (31%)

1 (3%)

0.62

Atteinte des PC 14 (20%) 4 (12%) 10 (28%) 0.14

Evaluation

initiale :

- MRC moyen

- Rankin moyen

n= 62

71.1

2.5

n= 29

73.41

2.45

n= 33

69.12

2.54

0.2

0.683

Evolution :

- récurrente

- progressive

n=62

19 (31%)

43 (69%)

n=31

5 (16%)

26 (84%)

n=31

14 (45%)

17 (55%)

<0.05

Tableau 4 : Répartition des différents paramètres cliniques selon les groupes.

1 écart type : 10,1; médiane : 78,5; intervalle interquartile : [69-80]

2 écart type : 15,1; médiane : 72; intervalle interquartile : [64-80]

3 test de student

53

Total (n=62) Dépendants (n= 29) Sevrés (n= 33)

Rankin 1 7 (11%) 3 (10%) 4 (12%)

Rankin 2 28 (45%) 12 (41%) 16 (48%)

Rankin 3 17 (27%) 12 (41%) 5 (15%)

Rankin 4 9 (15%) 2 (7%) 7 (21%)

Rankin 5 1 (2%) 0 1 (3%)

Tableau 5 : Classement des patients selon le score de Rankin.

Paramètres ENMG à la phase pré-thérapeutique (cf tableaux 6, 7, 8 et 13)

La majorité des patients de notre série (80%) avait une PIDC « ENMG-définie » selon les

critères EFNS/PNS 2010 sur l’ENMG pré-thérapeutique, sans différence significative entre

les deux groupes. Parmi les 14 patients n’ayant pas une PIDC « ENMG-définie », 3 patients

avaient une PIDC « ENMG-probable », 11 patients une PIDC « ENMG-possible » (cf tableau

6).

Concernant le profil de démyélinisation, il n’existe pas de différence significative entre les

deux groupes (p 0.8) : la démyélinisation est diffuse (c'est-à-dire concernant au moins deux

segments nerveux) chez 64% des patients en moyenne, et « monosegmentaire » chez 36% des

patients. La répartition des patients selon le ou les segment(s) de nerf concerné(s) par la

démyélinisation est détaillée dans le tableau 8.

Concernant le nombre de blocs de conduction (définis par une diminution d’au moins 50% de

l’amplitude du potentiel) sur l’ENMG initial, il n’existe également pas de différence

significative entre les deux groupes (p 0.6), avec un nombre moyen de blocs de conduction de

1,4. La répartition des patients de chaque groupe selon le nombre de blocs de conduction est

détaillée dans le tableau 7.

En moyenne, 32% de patients présentent des anomalies de détection au repos sur l’ENMG

initial, sans différence statistiquement significative entre les deux groupes (p 0.2).

54

Total Dépendants Sevrés p

PIDC « ENMG-définie »

PIDC « ENMG-probable »

PIDC « ENMG-possible »

56 (80%)

3 (4%)

11 (16%)

27 (79%)

2 (6%)

5 (15%)

29 (81%)

1 (3%)

6 (16%)

1

Profil de démyélinisation :

- « monosegmentaire »

- diffus

n= 66

24 (36%)

42 (64%)

n= 32

11 (34%)

21 (66%)

n= 34

13 (38%)

21 (62%)

0.8

- Nombre moyen de blocs

de conduction

n= 70

1.4

n= 34

1.5 1

n= 36

1.3 2

0.6

Anomalies de détection au

repos

n= 68

22 (32%)

n= 32

13 (41%)

n= 36

9 (25%)

0.2

Tableau 6 : Paramètres électrophysiologiques

Dépendants Sevrés

1 BC 5 4

2 BC 5 9

3 BC 5 5

4 BC 4 1

5 BC 1 0

6 BC 0 1

Tableau 7 : Classification des patients selon le nombre de blocs de conduction à l’ENMG

1 écart type: 1,6; médiane: 1; intervalle interquartile: [0-3]

2 écart type: 1,5; médiane: 1; intervalle interquartile: [0-2]

55

Dépendants Sevrés

Profil distal 1 5

Profil intermédiaire 5 4

Profil proximal 4 4

Profil distal + intermédiaire 1 3

Profil distal + proximal 3 4

Profil intermédiaire + proximal 7 2

Atteinte des 3 segments 11 12

Tableau 8 : Détail des profils de démyélinisation selon les groupes.

Paramètres biologiques (cf tableaux 9 et 13)

Sur le plan biologique, une ponction lombaire a été réalisée au cours du bilan pré-

thérapeutique chez 59 patients, avec une protéinorachie moyenne de 0,94. Il y a une tendance

statistique (p 0.06) à une protéinorachie plus élevée chez les patients du groupe « sevrés »

(1,16g/L, versus 0,69g/L chez les patients du groupe « dépendants »).

L’ensemble des patients de cette série a eu une immuno-électrophorèse des protéines

plasmatiques lors du bilan de la neuropathie, avec mise en évidence d’une immunoglobuline

monoclonale chez 17% d’entre eux en moyenne, sans différence significative entre les deux

groupes (p 0.53). Seul un patient (avec une IgMκ monoclonale) présentait des anticorps anti-

gangliosides, de type anti-GD1b (à un taux de 1/2000), parmi les 29 patients chez lesquels la

recherche a été faite.

56

Total Dépendants Sevrés p

Protéinorachie (g/L) n= 59

0.94

n= 27

0.69 1

n= 32

1.16 2

<0.10

Ig monoclonale

- IgG κ

- IgM κ

- IgM λ

12 (17%)

7

4

1

7 (21%)

5

2

0

5 (14%)

2

2

1

0.53

Ac anti-gangliosides 1 (3%) 1 (n=15) 0 (n=14) 1

Tableau 9 : Paramètres biologiques

Paramètres liés au traitement (cf tableaux 10, 11, et 13)

Concernant le délai d’introduction du « traitement actif » par rapport au début des symptômes,

il existe une différence statistiquement significative entre les 2 groupes (p <0.01),

l’introduction du « traitement actif » se faisant plus tardivement chez les patients du groupe

« dépendants » (en moyenne 31,2 mois après le début du déficit) par rapport aux patients du

groupe « sevrés » (en moyenne 11,1 mois après le début des symptômes). (cf tableau 10)

Par ailleurs, il existe une différence significative (p <0.001) entre les deux groupes concernant

le type de « traitement actif» (cf tableau 10):

- dans le groupe « dépendants », les cures d’IgIV constituent le « traitement actif»

chez la majorité des patients (79%), suivies de la corticothérapie (9% des patients),

puis des échanges plasmatiques (6%) et de l’association [corticoïdes + EP] (6% des

patients).

- dans le groupe « sevrés », la corticothérapie est le « traitement actif» administré chez

42% des patients, suivi des IgIV chez 31% des patients, de l’association [corticoïdes +

IgIV] chez 11% des patients, des EP chez 8% des patients, et de l’association

[corticoïdes + EP] chez 8% des patients.

1 écart type: 0,45; médiane: 0,63; intervalle interquartile : [0,35-0,84]

2 écart type: 1,30; médiane: 0,70; intervalle interquartile : [0,49-1,26]

57

En analyse univariée, si l’on compare la répartition des patients sous corticothérapie en

monothérapie et des patients sous IgIV en monothérapie, on observe une différence

significative entre les 2 groupes : si l’on étudie la probabilité d’être sevré, l'odds-ratio du

traitement par corticoïdes par rapport aux IgIV est de 12,27 (IC à 95% : [2.95-50,98]). Cette

différence persiste en analyse multivariée, avec un odds ratio de 21,7 (IC à 95% : [2-232]). (cf

tableau 13)

Concernant le mode de prescription des différents traitements, il est globalement le même

dans les 2 groupes, puisque :

- les corticoïdes ont été utilisés en traitement de 1ère

ligne (c'est-à-dire en 1ère

intention)

chez 15 patients de chaque groupe,

- les IgIV ont été administrées en traitement de 1ère

ligne chez 19 patients du groupe

« dépendants » et 20 patients du groupe « sevrés »

- les EP ont été prescrits en traitement de 1ère

ligne chez 1 seul patient, du groupe

« sevrés ».

Concernant l’efficacité de la corticothérapie en monothérapie :

Globalement, dans cette série, 49 patients (70%) ont reçu une corticothérapie en monothérapie

depuis le début de leur maladie, dont :

- 30 patients dans le groupe « sevrés », parmi lesquels 18 patients (60%) ont eu une

efficacité de ce traitement1 ;

- et 19 patients dans le groupe « dépendants », parmi lesquels seulement 4 patients

(21%) ont eu une réponse favorable à cette corticothérapie.

Parmi les patients du groupe « dépendants » résistants à la corticothérapie en monothérapie,

12 ont ensuite été traités efficacement par IgIV, 1 par EP en monothérapie, et 2 par

l’association EP + corticoïdes.

1 dont un patient pour lequel les EP représentent le « traitement actif »

58

Concernant l’efficacité du traitement par IgIV en monothérapie :

Dans la série complète, 58 patients (83%) ont été traités par IgIV au cours de leur prise en

charge, dont :

- 33 patients du groupe « dépendants », avec une réponse favorable à ce traitement

chez 27 patients (82%) ;

- et 25 patients du groupe « sevrés », avec une efficacité de ce traitement chez 11

patients (44%).

A noter que parmi les 16 patients du groupe « sevrés » n’ayant pas répondu aux IgIV en

monothérapie :

- 2 patients n’ont eu qu’une seule cure d’IgIV,

- 3 patients ont eu seulement deux cures d’IgIV, l’un sans efficacité et l’autre avec une

efficacité partielle jugée insuffisante,

- et 1 patient a eu une amélioration significative de son déficit suite aux deux

premières cures, puis une absence d’efficacité de la 3ème

cure, d’où l’arrêt du

traitement par IgIV

- les autres patients ont reçu chacun au moins 3 cures, sans efficacité de celles-ci, ou

avec une efficacité lors des premières cures, mais cessant par la suite.

Parmi les 27 patients du groupe « dépendants » traités efficacement par IgIV, 12 (dont 2

présentant un syndrome de Lewis et Summer) ont eu auparavant un essai de traitement par

corticoïdes en monothérapie, sans efficacité de celui-ci.

Concernant l’efficacité des échanges plasmatiques en monothérapie :

Seulement 9 patients (soit 13%) ont eu des échanges plasmatiques en monothérapie, avec une

efficacité de ce traitement chez 2 des 3 patients du groupe « dépendants » ayant reçu ce

traitement, et chez 3 des 6 patients du groupe « sevrés ».

Concernant les autres traitements administrés :

- 15 patients ont reçu un traitement par Cellcept en association à leur « traitement actif », dans

le but d’aider au sevrage de ce dernier. L’introduction de Cellcept a permis un arrêt total

prolongé (plus de 2 ans) du traitement immunomodulateur chez 5 patients, et une diminution

de la fréquence d’administration du traitement immunomodulateur chez 3 patients. A noter

59

que 2 patients considérés comme « sevrés » sont actuellement toujours sous Cellcept, l’un à

la posologie de 500mg/j, et l’autre sous 1g/j.

- 11 patients ont été traités par azathioprine, dont 2 du groupe « sevrés » et 9 du groupe

« dépendants ». Le traitement a dû être arrêté pour mauvaise tolérance (nausées et/ou toxicité

hépatique) chez 6 patients, et a été jugé inefficace chez 3 patients. Le motif d’arrêt du

traitement n’est pas connu chez 2 patients (données manquantes).

- Parmi les patients ayant un lymphome associé à la PIDC, celui présentant un lymphome du

MALT a été traité par Rituximab pendant 2 ans, et celui présentant le lymphome T par CHOP

puis Campath. Dans les deux cas, la chimiothérapie a été arrêtée depuis plus de 2 ans. Les 2

patients sont actuellement en rémission complète sur le plan hématologique.

- Le patient présentant la LLC n’a pas reçu de traitement à visée hématologique, du fait de

l’absence d’indication (stade A de Binet).

- La patiente ayant une SEP associée à la PIDC a été traitée par Avonex de 2002 à 01/2003

(soit 3 ans avant le début de l’atteinte périphérique), puis par Imurel pendant 1,5 ans. Elle est

actuellement sous Cellcept + 10mg de Cortancyl par jour.

60

Total Dépendants Sevrés p

Délai d’introduction du

« traitement actif » par

rapport au début des

symptômes (mois)

20.7

28,8-8-[3-27]

31.2

31,9-19-[8-40]

11.1

22,0-4-[2,57-8]

<0.01

« Traitement actif» :

- corticoïdes

- IgIV

- EP

- Association

corticoïdes + EP

- Association

corticoïdes + IgIV

18 (26%)

38 (54%)

5 (7%)

5 (7%)

4 (6%)

3 (9%)

27 (79%)

2 (6%)

2 (6%)

0 (0%)

15 (42%)

11 (31%)

3 (8%)

3 (8%)

4 (11%)

<0.001

Echec :

- corticoïdes en

monothérapie

- IgIV en monothérapie

27/49 (55%)

20/58 (34%)

15/19 (79%)

6/33 (18%)

12/30 (40%)

14/25 (56%)

Tableau 10 : Présentation des paramètres liés au traitement selon les groupes

61

« Traitement actif»

= Corticoïdes en monothérapie

(n=18)

= IgIV en monothérapie

(n=38)

Avec échec

préalable des

IgIV

Sans essai

préalable des

IgIV

Avec échec

préalable

des

corticoïdes

Avec

efficacité

préalable

des

corticoïdes

Sans essai

préalable des

corticoïdes

Dépendants 2 1 12 1 1 14

2

Sevrés 6 9 3 2 6

Total 8 10 15 3 3 20

Tableau 11 : Détail des résultats des essais de traitements préalables à la mise en place du

« traitement actif» (chez les patients dont le « traitement actif» est une corticothérapie ou des

IgIV en monothérapie).

Patients dépendants :

La durée moyenne de suivi des patients du groupe « dépendants » depuis l’introduction de

leur "traitement actif" est de 61,7 mois (écart-type: 28,3 ; médiane: 54 ; intervalle

interquartile [42,2-71]). Au moment du recueil des données, 79% des patients sont dépendants

des IgIV, 9% de la corticothérapie, 6% des EP, et 6% de l’association [corticoïdes + EP].

A noter que 3 patients sont également sous Cellcept, en association aux IgIV pour l’un, et à la

corticothérapie pour les 2 autres.

1 dont 4 patients avec une forme multifocale de PIDC (Lewis et Sumner)

2 dont 8 patients avec une forme multifocale de PIDC (Lewis et Sumner)

3 parmi les 2 patients du groupe "sevrés", l'un a eu une très brève corticothérapie (10 jours) efficace

au cours d'une poussée a minima de sa maladie, puis comme traitement de fond des cures d'IgIV; et

l'autre était dépendant de la corticothérapie, d'où un relais par IgIV. Le motif d'arrêt de la

corticothérapie chez la patiente du groupe "dépendants" n'est pas connu (donnée manquante)

62

Patients sevrés :

En moyenne, les patients du groupe « sevrés » ont reçu leur « traitement actif» pendant 15

mois (écart-type: 13,3 ; médiane: 8,5). Parmi ces patients :

- 25% ont pu être sevrés dans les 7 mois suivant l’introduction du « traitement

actif »,

- 50% l’ont été entre 7 et 19 mois après le début du traitement,

- et 25% l’ont été après 19 mois de traitement.

La durée moyenne de sevrage des patients au moment de l’arrêt du recueil de données est de

45,9 mois (écart-type: 19,9 ; médiane: 42,5 ; intervalle interquartile: [28,7-60,8]).

Comparaison ENMG au sevrage / ENMG de contrôle (cf tableau 12)

Le « second ENMG » a été réalisé en moyenne 12.7 mois après l’introduction du "traitement

actif" chez les patients du groupe « sevrés », et 19.2 mois après le début du traitement chez les

patients du groupe « dépendants ».

27 ENMG ont été analysés dans chaque groupe, et comparés pour chacun des patients à

l’ENMG pré-thérapeutique.

En moyenne, 37% des patients présentent des anomalies de détection au repos sur le « second

ENMG », sans différence significative entre les deux groupes (p 0.25).

Des blocs de conduction sont mis en évidence sur le « second ENMG » chez 45% des

patients, avec une tendance statistique (p 0.09) à une plus grande fréquence de blocs de

conduction chez les patients du groupe « dépendants » (39%) par rapport aux patients du

groupe « sevrés » (31%).

Si l’on s’intéresse à l’évolution des blocs de conduction par rapport à l’ENMG pré-

thérapeutique, on note en moyenne une stabilisation du nombre de blocs de conduction chez

la majorité des patients (53%), diminution de leur nombre chez 30% des patients, et une

augmentation de leur nombre chez 17% des patients. Aucune différence statistiquement

significative n’est observée entre les deux groupes (p 0.26)

63

Concernant l’évolution des autres paramètres de démyélinisation par rapport au premier

ENMG, il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes (p 0.22). En moyenne,

on note une stabilisation des paramètres de démyélinisation chez 56% des patients, une

amélioration chez 35% des patients, et une aggravation chez 9% des patients.

Total « Dépendants » « Sevrés » p

Délai moyen entre

l’ENMG n°2 et

l’introduction du

« traitement actif »

(mois)

n=54

15,9

n=27

19.2

n=27

12.7

Anomalies de détection

au repos

n=51

19 (37%)

n=24

11 (46%)

n=27

8 (29%)

0.25

Présence de BC sur

l’ENMG n°2

n=53

24 (45%)

n=27

16 (59%)

n=26

8(31%)

<0.10

Nombre de blocs de

conduction :

- diminution

- stabilisation

- majoration

n=53

16 (30%)

28 (53%)

9 (17%)

n=27

7 (26%)

13 (48%)

7 (26%)

n=26

9 (35%)

15 (58%)

2 (8%)

0.26

Autres paramètres de

démyélinisation :

- amélioration

- stabilisation

- aggravation

n=54

19 (35%)

30 (56%)

5 (9%)

n=26

7 (27%)

15 (58%)

4 (15%)

n=28

12 (42,5%)

15 (53,5%)

1 (4%)

0.22

Tableau 12 : Analyse du « second ENMG »

64

Analyse univariée Analyse multivariée

OR IC à 95% OR IC à 95%

Sexe (F versus M) 0.38 [0.14-1.04] 0.07 [0.01-0.7]

Age (pour une différence de 20 ans) 0.84 [0.46-1.52] 0.81 [0.26-2.49]

Mode de début (aigu vs chronique) 4.95 [1.23-19.97] 0.15 [0.01-3.07]

Mode de début (subaigu vs chronique) 5.34 [1.68-16.95] 0.41 [0.03-5.06]

Type sensitif versus sensitivomoteur 0.74 [0.27-2]

Topographie proximo-distale versus

distale

1.97 [0.73-5.32]

Topographie MS versus MS et MI 0.31 [0.03-3.17]

Topographie MI versus MS et MI 1.56 [0.34-7.12]

Asymétrie du déficit 0.17 [0.04-0.66] 0.03 [0-0.7]

Atteinte des PC 2.88 [0.81-10.3]

Mode évolutif (récurrent versus

progressif)

4.28 [1.3-14.08] 6.54 [0.72-59.35]

MRC (pour une différence de 16 points) 0.63 [0.29-1.33]

Profil de démyélinisation

(monosegmentaire versus diffus)

1.18 [0.43-3.23]

Multibloc (au moins 2 blocs de

conduction)

0.84 [0.45-1.57]

Anomalies de détection au repos sur le 1er

ENMG

0.49 [0.17-1.37]

Présence d’une Ig monoclonale 0.62 [0.18-2.19]

Protéinorachie (pour une différence de

0.55g/L)

1.54 [0.87-2.73]

Délai symptômes – « traitement actif »

(pour une différence de 24 mois)

0.45 [0.24-0.84] 0.09 [0.01-0.55]

« Traitement actif »: corticoïdes versus

IgIV

12.27 [2.95-50,98] 21.7 [2-232]

Tableau 13 : Calcul des odds ratio (OR) et de l’intervalle de confiance à 95% (IC), en analyses

univariée et multivariée. (les chiffres apparaissant en gras sont ceux correspondant aux paramètres

pour lesquels il existe une différence significative).

65

V-/ DISCUSSION

Parmi les patients répondeurs aux traitements conventionnels de la PIDC, 39 à 46% des

patients sont dépendants du traitement, c'est-à-dire présentent des rechutes lors des tentatives

de décroissance du traitement, empêchant ainsi l’arrêt du traitement (34, 72).

Cette étude rétrospective avait pour objectif la recherche d’éventuels facteurs prédictifs

précoces de sevrage en traitements conventionnels des PIDC. Différents paramètres cliniques,

biologiques, électrophysiologiques, et thérapeutiques ont été analysés chez 70 patients séparés

en 2 groupes : un premier groupe constitué de 36 patients « sevrés », et un second constitué de

34 patients « dépendants ».

En analyse univariée, les 2 groupes se distinguent de façon statistiquement significative au

niveau des paramètres suivants :

- le mode de début de la maladie : dans le groupe « sevrés », le mode de début est

plus souvent aigu ou subaigu que dans le groupe « dépendants »;

- le mode évolutif de la maladie: dans le groupe « sevrés », le mode de type

récurrent est plus fréquent que dans le groupe « dépendants » ;

- le caractère multifocal du déficit : les patients avec un déficit multifocal sont

moins représentés dans le groupe « sevrés » que dans le groupe « dépendants » ;

- le type de « traitement étudié » : dans le groupe « sevrés », les patients sont plus

fréquemment sous corticoïdes que sous IgIV ;

- le délai entre l’apparition des symptômes et l’introduction du « traitement

étudié » : dans le groupe « sevrés », ce délai est significativement plus court que

dans le groupe dépendant.

En analyse multivariée, seuls les paramètres concernant le sexe, le caractère multifocal du

déficit, le type de « traitement actif », et le délai entre l’apparition des symptômes et

l’introduction du « traitement actif », sont significativement différents entre les 2 groupes.

Concernant les paramètres épidémiologiques, l’analyse multivariée a mis en évidence une

différence statistiquement significative entre les 2 groupes au niveau du sexe des patients, les

patients du groupe « sevrés » étant majoritairement de sexe masculin. Cette différence est

cependant minime.

66

Concernant les paramètres cliniques, on retrouve une différence statistiquement

significative entre les 2 groupes pour le caractère multifocal du déficit, qui est plus fréquent

dans le groupe « dépendants ». A noter que l’équipe de « Kuwabara et al » (34) avait déjà mis

en évidence qu’une topographie symétrique du déficit était plus fréquente chez les patients

présentant une rémission complète (définie par une absence de déficit au moins 2 ans après

l’arrêt du traitement), mais de façon statistiquement non significative.

Par contre, il n’apparaît pas de différence significative concernant les autres paramètres

topographiques analysés, à savoir l’atteinte des [membres inférieurs versus des membres

supérieurs, versus des 4 membres], et le siège [proximal versus proximo-distal versus distal]

du déficit ; ni concernant le type de déficit [sensitif pur, versus sensitivo-moteur, versus

moteur pur] ; ou l’atteinte associée des paires crâniennes.

Dans notre étude, l’analyse univariée met en évidence qu’un mode d’installation aigu ou

subaigu est significativement plus fréquent dans le groupe « sevrés », mais cette différence

n’apparaît plus significative en analyse multivariée : en effet il existe un facteur de confusion

qui est le délai entre l’apparition des symptômes et l’introduction du « traitement actif ».

L’équipe de « Kuwabara et al » (34) avait également mis en évidence qu’un mode de début

subaigu (installation des troubles sur moins de 6 mois) était plus fréquent chez les patients

présentant une rémission complète mais de façon statistiquement non significative.

Concernant le délai d’introduction du « traitement actif » par rapport au début des

symptômes, il est significativement plus court dans le groupe « sevrés ». On pourrait penser

que cette différence est liée au mode de début de la maladie, le délai d’introduction du

traitement étant logiquement plus court en cas de début aigu ou subaigu qu’en cas de début

insidieux, mais la différence de délai d’introduction du « traitement actif » entre les 2 groupes

reste statistiquement significative en analyse multivariée, c'est-à-dire lorsqu’on prend en

compte l’interaction des différentes variables entre elles, et notamment ici l’interaction entre

le délai [symptômes – traitement actif] et le mode de début de la maladie. Le délai

d’introduction du « traitement actif » est donc statistiquement différent dans les 2 groupes, de

façon indépendante.

Outre le mode de début de la maladie, le délai d’introduction du « traitement actif» peut

également être allongé en cas de résistance au traitement de 1ère

ligne, c’est à dire au

traitement administré en 1ère

intention (l’introduction du « traitement actif» est alors retardée

par l’échec du 1er

traitement). Cependant, ici la différence de délai d’introduction du

67

« traitement actif» entre les 2 groupes ne semble pas liée à un « effet de 2ème

ligne ». En effet,

le taux d’échec au traitement de 1ère

ligne est comparable dans les 2 groupes, puisque sur les

32 patients de notre série chez lesquels le « traitement actif » est un traitement de 2ème

ligne

(voire de 3ème

ligne pour certains), 16 patients font partie du groupe « dépendants », et 16

patients du groupe « sevrés ».

Enfin, le délai d’introduction du « traitement actif» est essentiellement fonction de la

précocité du diagnostic, d’où l’intérêt de la réévaluation récente des critères diagnostiques

afin d’améliorer leur sensibilité, mais aussi de la formation des neurologues sur cette maladie

rare.

Le graphique ci-dessous montre la probabilité d’être sevré selon le délai entre l’apparition des

symptômes et l’introduction du « traitement actif» :

68

Sur ce graphique, on observe que la probabilité de sevrage est élevée, aux alentours de 70 à

80%, si le délai d’introduction du traitement « actif » est inférieur à 7 mois, puis chute

rapidement passé ce délai.

Cependant, ce graphique a été obtenu à partir des patients de notre série, dans le cadre d’une

étude rétrospective, avec les biais qui lui sont propres (détaillés à la fin de la discussion). Il

n’est donc pas applicable à l’ensemble des patients présentant une PIDC. Il serait par contre

très intéressant d’étudier ce paramètre au cours d’une étude prospective, car la prise en

compte de cette donnée (si elle se confirmait lors d’études ultérieures) pourrait conduire à

modifier le mode de prise en charge des patients, en débutant plus précocement le traitement.

Concernant la répartition des patients selon leur « traitement actif », il existe dans notre

étude une différence statistiquement forte (p <0.001) entre les 2 groupes.

Si l'on s'intéresse aux « traitements actifs » les plus administrés chez les patients de notre

série, à savoir les IgIV en monothérapie et les corticoïdes en monothérapie, on constate que

leur répartition n'est pas superposable dans les 2 groupes: les IgIV représentent le « traitement

actif » chez 79% des patients du groupe "dépendants", contre seulement 31% des patients du

groupe "sevrés", et à l'inverse les corticoïdes apparaissent comme le « traitement actif » chez

9 % des patients du groupe "dépendants", contre 42% des patients "sevrés". En analyse

multivariée, cette différence est statistiquement significative : si l’on étudie la probabilité

d’être sevré, l’odds ratio associé à la corticothérapie est de 21,7 (IC à 95% : [2-232]) par

rapport au traitement par IgIV en monothérapie.

Comment interpréter cette différence ?

1- Cette différence ne semble pas liée à une différence de mode de prescription des

traitements dans les 2 groupes, puisque le taux de patients traités par corticothérapie en 1ère

intention est globalement le même dans les 2 groupes (15/34 pour le groupe « dépendants »

contre 15/36 dans le groupe « sevrés »), de même que le taux de patients traités par IgIV en

1ère

intention (19/34 dans le groupe « dépendants » contre 20/36 dans le groupe « sevrés »).

2- Par contre, le taux de cortico-résistance est plus élevé dans le groupe "dépendants" (79%)

que dans le groupe "sevrés" (40%). Cette constatation pourrait faire suggérer qu'une absence

de réponse à la corticothérapie serait un facteur prédictif de dépendance aux traitements

immunomodulateurs. Cette observation est d’autant plus intéressante que « Kuwabara et al »

69

(34) avaient également montré, dans leur série, qu’une bonne réponse à la corticothérapie

initiale était plus fréquente chez les patients présentant une rémission complète. Cette

différence n’était cependant pas statistiquement significative en analyse multivariée, car

corrélée au caractère multifocal du déficit (facteur confondant). En effet, il est rapporté que

les formes multifocales de PIDC (syndrome de Lewis et Sumner) sont associées à une cortico-

résistance, voire à une aggravation du déficit sous corticothérapie. Dans notre série, 12

patients du groupe « dépendants » (35%) ont une forme multifocale de PIDC, et parmi ces 12

patients, 4 ont été traités par des corticoïdes, sans efficacité (le déficit moteur de 2 patients a

même été aggravé sous corticoïdes). Les 8 autres patients n’ont pas reçu de corticoïdes. Par

contre, les 3 patients (8%) du groupe « sevrés » ayant une forme multifocale de PIDC ont tous

répondu favorablement à la corticothérapie.

3- L’autre hypothèse permettant d’expliquer la plus grande proportion de patients sous IgIV

dans le groupe « dépendants » que dans le groupe « sevrés » serait que les IgIV soient plus

« addictogènes » que les corticoïdes, en rapport soit avec un mode d’action différent, soit avec

le mode d’administration différent pour les 2 traitements (administration continue pour la

corticothérapie, et discontinue pour les IgIV). En effet, si l’on étudie le « taux de réussite du

sevrage »1 des différents traitements, il est nettement plus élevé pour la corticothérapie (82%,

soit 18/22 patients) que pour les IgIV (29%, soit 11/38 patients).

Concernant le « taux de réponse favorable » des différents traitements, c'est-à-dire la

proportion de patients répondeurs à un traitement par rapport au nombre de patients ayant

reçu ce traitement : on retrouve, dans notre série, un « taux de réponse favorable » global de

45% (22/49) pour la corticothérapie en monothérapie, et de 66% (38/58) pour les IgIV en

monothérapie.

Concernant la stratégie de sevrage thérapeutique : la stratégie de sevrage était fonction du

« traitement actif » administré. Pour un traitement donné, la stratégie était la même chez tous

les patients:

- pour la corticothérapie, il s’agissait d’une décroissance progressive : la prednisone

était débutée à la dose de 1mg/kg/j. Cette dose était maintenue pendant 6 semaines,

puis diminuée de 5mg/j toutes les semaines jusqu’à un tiers de la dose initiale, puis

1 Proportion de patients ayant pu être sevrés d’un traitement par rapport au nombre de patients

répondeurs à ce traitement

70

diminuée de 1mg/j toutes les semaines jusqu’à l’arrêt total du traitement (en

l’absence de rechute).

- pour les IgIV, il s’agissait d’un espacement progressif des cures, les cures étant

administrées à la fréquence d’une toutes les 4 semaines pendant 2 mois, puis

espacées d’une semaine supplémentaire selon la tolérance de la période intercure;

- pour les EP il s’agissait d’un espacement progressif des séances, les EP étant

administrés à la fréquence de 2 par semaine pendant 15 jours, puis un par semaine

pendant 15 jours, puis un tous les 15 jours pendant 1 mois, puis un par mois.

L’association à un traitement immunosuppresseur a également été tentée chez certains

patients:

- l’azathioprine n’a été efficace chez aucun des 11 patients ayant reçu ce traitement ;

- le mycophenolate mofetil a eu une bonne efficacité (sevrage du « traitement

actif ») chez 5 patients, et une efficacité moyenne (diminution du « traitement

actif », sans sevrage) chez 3 des 15 patients ayant eu ce traitement.

Concernant le profil de démyélinisation sur l'ENMG initial, aucune différence

statistiquement significative n'apparaît entre les 2 groupes, contrairement à ce que l'équipe de

« Kuwabara et al » (33) avait décrit dans une étude portant sur 42 patients.

Dans l'étude de "Kuwabara et al", les patients étaient répartis selon un profil distal,

intermédiaire, ou diffus, ce dernier étant défini par une atteinte mixte : distale et intermédiaire.

Le segment proximal n'était donc pas pris en compte dans leur étude. Or parmi nos patients,

les anomalies électrophysiologiques de démyélinisation concernaient uniquement le segment

proximal chez 8 patients (11%), le segment distal et proximal chez 7 patients (10%), et le

segment intermédiaire et proximal chez 9 patients (13%). Ne pas considérer le segment

proximal conduisait donc à ne pas classer correctement 34% des patients de notre série. Au

cours de notre étude, nous avons donc séparés les patients selon le niveau d'atteinte

"monosegmentaire", "bisegmentaire", ou "trisegmentaire" (les trois segments étant: distal,

intermédiaire, et proximal), à l'origine d'une répartition des patients en de nombreux sous-

groupes de petits effectifs (cf tableau 8). Afin de ne pas limiter la puissance de l'étude, nous

avons ensuite décidé de regrouper les patients selon le caractère "monosegmentaire" ou

"diffus" des anomalies de démyélinisation, le caractère diffus étant défini par des anomalies

de démyélinisation sur au moins 2 des 3 segments de nerf.

71

Dans notre étude, le profil diffus est réparti de façon superposable dans les deux groupes,

alors que dans la série de "Kubawara et al" ce profil était corrélé à une dépendance au

traitement.

La topographie des anomalies de démyélinisation sur l'ENMG pré-thérapeutique, ne constitue

donc pas, selon notre étude, un facteur prédictif de sevrage en traitement immunomodulateur,

de même que le nombre de blocs de conduction.

A noter que nous n’avons pas étudié l’importance de la perte axonale sur l’ENMG initial, ce

qui aurait éventuellement pu constitué un facteur prédictif de sevrage. Cette analyse n’a pas

été réalisée, car le caractère rétrospectif de l’étude rendait cette analyse difficile, avec un

risque élevé d’aboutir à une mauvaise conclusion. En effet, d’une part le nombre de nerfs

testés était variable selon les patients, et d’autre part, tous les ENMG n’ont pas été réalisés par

les mêmes opérateurs (la mesure des amplitudes des potentiels moteurs et sensitifs est moins

reproductible d’un examinateur à l’autre que celle des VCM ou des LDM).

Concernant l’analyse du « second ENMG », nous avons observé un

« comportement évolutif» des anomalies démyélinisantes (que ce soit les blocs de conduction

ou les autres anomalies de la conduction motrice) assez similaires dans les 2 groupes. Chez la

majorité des patients ces anomalies ont tendance à se stabiliser (56% des patients) ou à

s’améliorer (35%), très peu de patients ont une majoration des anomalies démyélinisantes.

Cette tendance à la stabilisation ou à l’amélioration avec une très faible fréquence

d’aggravation nous semble être plus le reflet de l’efficacité du traitement, qu’un éventuel

facteur prédictif de sevrage. Cette étude montre la persistance d’anomalies démyélinisantes

sans amélioration sur l’ENMG « pré-sevrage » chez 57,5% de patients qui vont finalement

pouvoir être sevrés dans un délai relativement court par rapport à cet ENMG. Nous pourrions

donc faire l’hypothèse que la persistance d’anomalies démyélinisantes au moment où l’on

envisage un sevrage, ne doit pas modifier le projet de sevrage. Toutefois, il est difficile

d’affirmer cela dans la mesure où la méthodologie de cette partie de notre travail présente des

écueils.

- D'une part, seulement 27 patients de chaque groupe ont eu une analyse du "second

ENMG", du fait de données manquantes en rapport avec le caractère rétrospectif

de l'étude :

72

- D’autre part, dans le groupe « dépendants », le choix de l’ENMG sélectionné

comme « second ENMG » est critiquable sur le plan méthodologique. En effet, la

date de tentative de sevrage est impossible à déterminer chez la majorité des

patients du groupe « dépendants » puisque, concernant les patients sous traitements

séquentiels (IgIV ou EP), ils rechutent souvent d’emblée en fin de période

intercure, avant même d’avoir tenté un sevrage proprement dit. Il a donc été décidé

de sélectionner l’ENMG réalisé à environ 19 mois du début du « traitement actif »,

délai auquel 75% des patients du groupe « sevrés » le sont. Par conséquent, le

"second ENMG" a été réalisé en moyenne 4 mois plus tard par rapport au début du

"traitement actif" chez les patients du groupe "dépendants" comparés à ceux du

groupe "sevrés".

Au final, nous pensons qu’une étude prospective serait intéressante à réaliser pour comparer

les ENMG de tous les patients ayant une PIDC à des temps définis (par exemple tous les 6

mois) par rapport au début du « traitement actif », afin de déterminer si l’évolution de certains

paramètres électrophysiologiques constitue réellement un facteur prédictif de réussite du

sevrage. En effet, à notre connaissance aucune équipe n’a actuellement publié d’étude

permettant de déterminer si la persistance d’anomalies de démyélinisation sur un ENMG de

contrôle, sous traitement chez un patient stable sur le plan clinique, est un facteur de risque de

rechute au sevrage, et à l’inverse si la normalisation de l’ENMG est un facteur prédictif de

réussite du sevrage. Or cette information paraît fondamentale pour aider le clinicien dans sa

stratégie thérapeutique.

Concernant les biais de l’étude :

D'une part, il s'agit d'une étude rétrospective, avec les inconvénients qui lui sont propres:

- Il existe des données manquantes, limitant la puissance de l'étude pour l'analyse

des paramètres concernant lesquels nous ne disposons pas d'information pour

certains patients.

- Par ailleurs, l'examen clinique et l'ENMG des différents patients ont été réalisés

par des examinateurs différents, or ces examens (surtout l'ENMG) sont opérateurs-

dépendants. Par exemple, le nombre de nerfs analysés à l’ENMG diffère d’un

patient à l’autre (contrairement à une étude prospective avec un protocole

d'examen standard, identique pour tous les patients), ce qui peut fausser

notamment l'analyse du nombre de blocs de conduction.

73

D’autre part, dans cette étude les patients ont été considérés "dépendants" si au moment du

recueil de données ils nécessitaient toujours un traitement après une période d'au moins 2 ans

de « traitement actif ». Or, 6 patients du groupe « sevrés » (soit 17%) l’ont été après 2 ans de

« traitement actif ». On peut donc penser que certains patients classés dans le groupe

« dépendants » seront peut-être sevrés ultérieurement.

VI-/ CONCLUSION

Parmi les patients traités pour une PIDC, environ 40% sont dépendants du traitement. Or peu

d’auteurs se sont intéressés à ce phénomène de dépendance, qui pourtant pose à la fois un

problème de qualité de vie pour les patients, et de coût économique pour la société. Il parait

intéressant de déterminer s’il existe des facteurs prédictifs de sevrage thérapeutique, afin

d’adapter au mieux la prise en charge de ces patients.

Dans notre étude, les facteurs suivants sont significativement plus fréquents chez les patients

sevrés que chez les patients dépendants : le sexe masculin, un déficit clinique symétrique, et

un délai bref entre l’apparition des symptômes et l’introduction du « traitement actif ».

Ces paramètres pourraient constituer des facteurs prédictifs de sevrage thérapeutique.

Par ailleurs, une cortico-résistance et un mode de début chronique de la maladie semblent plus

fréquents chez les patients dépendants.

Cependant il convient d’être prudent, car il s’agit d’une étude rétrospective et qui porte sur un

effectif relativement faible de patients. Ces résultats intéressants nécessitent donc d’être

confirmés par la réalisation d’une étude prospective.

En effet, la mise en évidence précoce de facteurs de risque de dépendance pourrait conduire à

modifier la stratégie de prise en charge des patients, par exemple en débutant au plus tôt le

traitement, ou en l’associant d’emblée à un immunosuppresseur, comme le mycophenolate

mofetil, cette stratégie ayant été efficace chez 30% de patients, ou en observant une

décroissance et/ou un espacement des doses de façon plus progressive.

74

ANNEXE 1

0 Aucun symptôme

1 Pas de handicap malgré la présence de symptômes : capable d’effectuer toutes les

taches et activités quotidiennes habituelles

2 Handicap léger: incapable d’effectuer les tâches du point précédent, mais capable de

s’occuper de lui-même

3 Handicap modéré: nécessite une aide pour ses soins quotidiens, mais capable de

marcher sans aide.

4 Handicap modérément sévère: nécessite une aide pour ses soins quotidiens, incapable

de marcher sans aide.

5 Handicap sévère: dépendance totale

Echelle de Rankin modifiée

(VAN SWIETEN JC, KOUDSTAAL MD, VISSER MC, SCHOUTEN HJ, VAN GIJN J.

Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988 ; 19 :

604–607).

0 Normal

1 Symptômes minimes, capable de courir

2 Capable de marcher 5 mètres sans aide

3 Capable de marcher 5 mètres avec aide

4 Déplacement en fauteuil roulant, ou alitement

5 Ventilation assistée

6 Décès

Echelle fonctionnelle de Hughes

75

ANNEXE 2

76

ANNEXE 3

Score INCAT

SCORE SENSITIF MEMBRE

SUPERIEUR

MEMBRE

INFERIEUR

PIQURE

VIBRATION

COMPAS

TOTAL

Piqûre /vibration

0: normal

1: anormal à l'articulation inter phalangienne distale

2: anormal à la cheville ou au poignet

3: anormale au coude ou au genou

4: anormale à l'épaule ou à la hanche

Epreuve du Compas (index phalange distale face antérieure)

0: discrimination pour une distance< 4 mm

1: discrimination pour une distance comprise entre 5 et 9mm

2: discrimination pour une distance comprise entre 10 et 14mm

3: discrimination pour une distance comprise entre 15 et 19 mm

4: discrimination pour une distance > 20mm

Le score « INCAT modifié » correspond au score INCAT, sans l’épreuve du compas (non

réalisée de façon systématique dans le service).

77

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ABREVIATIONS

AAN : American Academy of Neurology

BC : Bloc de conduction

EFNS/PNS : European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society

ENMG : Electroneuromyogramme

LCR : Liquide Céphalo-Rachidien

LDM : Latence distale motrice

PES : Potentiels évoqués somesthésiques

PIDC : Polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique

ROT : Réflexes ostéotendineux

SEP : Sclérose en plaque

SGB : Syndrome de Guillain Barré

SNC : Système nerveux central

87

ANNEE : 2010

AUTEUR : RABIN Magalie

DIRECTRICE DE THESE : Dr VIALA Karine

TITRE : Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques: recherche

de facteurs prédictifs de sevrage thérapeutique.

INTRODUCTION :

Parmi les patients répondeurs aux traitements conventionnels des polyradiculoneuropathies

inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC), environ 40% sont dépendants du

traitement, c'est-à-dire présentent des rechutes lors des tentatives de décroissance du

traitement, empêchant ainsi son arrêt. Or peu d'équipes se sont intéressées à ce problème de

dépendance thérapeutique.

L'objectif de cette étude est de rechercher d’éventuels facteurs prédictifs précoces de

sevrage en traitements conventionnels des PIDC (immunoglobulines intraveineuses,

corticoïdes, échanges plasmatiques).

MATERIEL ET METHODE :

Il s'agit d'une étude rétrospective, portant sur une série de 70 patients présentant une PIDC,

répondeurs à l'un des traitements conventionnels de cette pathologie. Les patients ont été

séparés en 2 groupes selon qu'ils étaient dépendants du traitement, ou sevrés depuis au

moins 18 mois.

Différents paramètres cliniques, biologiques, électrophysiologiques, et thérapeutiques ont

été analysés chez l'ensemble des patients, et comparés dans les 2 groupes.

RESULTATS :

Les paramètres plus fréquemment retrouvés chez les patients sevrés que chez les patients

dépendants, de façon statistiquement significative, sont: le sexe masculin, une topographie

symétrique du déficit, et un délai bref entre l’apparition des symptômes et l’introduction du

traitement. Par ailleurs, une cortico-résistance et un mode de début chronique de la maladie

semblent plus fréquents chez les patients dépendants.

CONCLUSION :

La rapidité de mise sous traitement semble être un facteur favorisant la réussite du sevrage

thérapeutique. Raccourcir le délai diagnostique dans cette maladie rare par une meilleure

diffusion des connaissances, en particulier des formes atypiques, est donc un enjeu capital.

L'identification de facteurs de dépendance au moment du diagnostic pourrait modifier la

stratégie thérapeutique, en traitant plus précocement, en ralentissant la décroissance des

traitements, ou en introduisant plus rapidement un immunosuppresseur. Cependant les

résultats de cette étude doivent être confirmés de manière prospective, avant d’établir de

nouvelles règles de stratégie thérapeutiques.

MOTS CLES : polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique, dépendance,

sevrage thérapeutique, corticoïdes, IgIV, traitement.

ADRESSE DU CHU : 8 rue du général Sarrail, 94010 CRETEIL CEDEX