Tolérance des antirétrovirauxGestion des effets secondaires

Cours IMEA/Fournier 14 Novembre 2006 Dr R.Landman

Grade 1: effet secondaire mineur aucune mesure correctrice, ni hospitalisation.

Grade 2 : effet secondaire modéré Mesures correctrices, pas d’hospitalisation, ni arrêt du traitement.

Grade 3 : effet secondaire sévère Traitements en milieu hospitalier, arrêt des molécules utilisées ou leur changement.

Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG )

Grade 4: effet secondaire gravissime

Engage le pronostic vital, traitements en

soins intensifs, avec arrêt ou changement des

ARV

Grade 5 : effet secondaire mortel

Evénement responsable directement ou

indirectement du décès.

Gestion des effets secondaires des ARV (ACTG ) suite

Table 5 Common ARV toxicities

Hematological toxicityDrug-induced bone-marrow suppression, most commonly seen with AZT (anaemia, neutropaenia)

Mitochondrial dysfunctionPrimarily seen with the NRTI drugs, including lactic acidosis, hepatic toxicity, pancreatitis, peripheral neuropathy, lipoatrophy, fat accumulation, myopathy osteopaenia

Renal toxicityNephrolithiasis commonly seen with IDV. Renal tubular dysfunction associated with TDF.

Other metabolic abnormalities

More common with PIs. Include hyperlipidaemia, insulin resistance and diabetes

Allergic reactionsSkin rashes and hypersensitivity reactions, more common with the NNRTI drugs but also seen with certain NRTI drugs, such as ABC and some PIs

 

Toxicités du traitement de première ligne et recommandations pour les substitutions

ARV drug Common associated toxicity Suggested substitute

ABC Hypersensitivity reaction AZT or TDF or d4T DDI

AZT Severe anaemia “or neutropaenia”

Severe gastrointestinalintolerance

TDF or d4T or ABC, DDI

Lactic acidosis TDF or ABC

d4T Lactic acidosis

Lipoatrophy/metabolic syndromeTDF or ABC

Peripheral neuropathy AZT or TDF or ABC

ARV drug Common associated toxicity Suggested substitute

TDF Renal toxicity (renal tubular dysfunction)

AZT or ABC or d4T

EFV Persistent and severe central nervous system toxicity

NVP or TDF or ABC (or any PI)

Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception)

NVP or ABC 5or any PI)

NVP Hepatitis EFV or TDF or ABC (or any PI)

Hypersensitivity reaction TDF or ABC (or any PI)

Severe or life-theatening rash (Stevens-Johnson syndrome)

Toxicités du traitement de première ligne etrecommandations pour les substitutions

Effets secondaires précoces

Effets secondaires des INRT* Anémie, neutropénie, thrombopénie

* Hépatite

* myalgies, myopathie

* Pancréatite

* Neuropathie

* Réaction cutanée

* Hyperuricémie

* Néphropathie

* Zidovudine (AZT)

* Stavudine, didanosine, lamivudine

* Zidovudine

* Stavudine, didanosine, lamivudine

* D4T, AZT, DDI,3TC

* Abacavir

* Didanosine

* Ténofovir

Cytopathies mitochondriales

* Acidose lactique.

* Après traitement des femmes enceintes, nombreux cas observés chez les enfants

- Cytopathies mitonchondriales : 8 cas- Encéphalopathies mortelles : 3 cas

6-months and 12-months outcomes after HAART initiation in naive-patients who started HAART

6-months 12-months

Patients in cohort*, number 4,042 1,969

Dead (%) 10 % 12 %

Lost to follow-up (%) 8 % 11 %

Tranfered out (%) 1 % 2 %

Still in active follow-up (%) 81 % 74 %

Gain in CD4, /mm3 (median, IQR) +137 (+74 ; +215) +164 (+95; +248)

Gain in BMI, Kg/m2 (median, IQR) + 1.9 (+0.5; +3.6) + 2.1 (+0.7; +4.3)

Gain in Hg, g/L (median, IQR) +16 (+5 ; +29) + 19 (+8; +30)

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

* Patients who started HAART at least 6 and 12 months before the 31st of July 2006, respectively

Drug discontinuation : second-line regimen, by first-line regimen

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First-line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients* 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%)

Second-line regimen

AZT 3TC EFV - 10% 4%

d4T 3TC EFV 5% - 5%

d4T 3TC NVP 4% 4% -

2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1%

Median time between HAART start and regimen modification (months)

3.8 9.7 2.2

* All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

Drug discontinuation: Reasons

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients * 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 260 332

Reason for changing drug

Drug intolerance 49% 59% 64%

Morbidity event ** 2% 1% 26%

Pregnancy 33% 13% -

Treatment failure 1% 1% 2%

Out of stock 13% 24% 8%

Other 2% 2% -

* All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement

(essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan)

Source: Danel JAIDS 2006

Tolérance des INN

Efavirenz. * Eruption cutanée

* Trbles neuropsychiques

- Sensation d’ivresse

- Sd dépressif

* Hypertransaminasémie risk si co-infection VHB/VHC

Névirapine. * Eruption cutanée+++

- Toxidermie - Syndrome de Stevens-Johnson, Lyell

* Hypertransaminasémie risk si co-infection VHB/VHC

Posologie et tolérance des IP

Indinavir

Crixivan*

Cp200, 400mg

Trbles digestifs

sècheresse cutanée

cristallisation urinaire

bilirubine

Nelfinavir

Viracept*

Cp 250mg

Diarrhée

Eruption cutanée

Saquinavir HGC

Invirase*

Cp 200 mg

Trbles digestifs

Intensité faible ou modérée

Posologie et tolérance des IP

Ritonavir

Norvir* Gél 100mg.

Trbles digestifs+++

Paresthésies péribuccales

Lopinavir +RTV

Kalétra*

LPV133/33mg.

Trbles digestifs ,dlrs

abdominales.

chol , triglyc

Effets secondaires tardifs

Lipodystrophie et troubles métaboliques

Lipodystrophie

* Lipoatrophie perte graisse ss-cutanée

* Lipohypertrophie accumulation de graisses

* Forme mixte

Troubles métaboliques

* Hyperglycémie - glycémie à jeun>

* Hypercholestérolémie - chol total> - chol ldl > - chol hdl<

* Hypertriglycéridémie >

HIV-Associated ‘Lipodystrophy Syndrome’

Changes in Fat Distribution• Subcutaneous fat wasting

• Fat accumulation

– Intra-abdominal fat

– Localized

• Breast enlargement

• Buffalo hump

• Lipomata

• Limited data regarding differences between PI regimens

Retentissement osseux

Hip TDM: bilateral avascular osteonecrosis of the femoral head stage II-III (FICAT)

Principales caractéristiques des inhibiteurs de fusion

Présentation Posologie Effets secondaires

Enfuvirtide T20

Fuzéon*90mg/ml

90mgX2/Jour en sous cutané

Papule érythémateuse au site d’injection dans 95%

Effets secondaires chez les femmes enceintes

Effets secondaires chez la mère des HAART avec des INN

* Effets secondaires plus fréquents chez la femme enceinte que chez la femme non enceinte

* HAART avec NVP non recommandée chez la mère avec des CD4>250 cells/mm3 : risque de toxicité hépatique (OR~=12) survient au cours des 18 premières semaines (plus souvent dans le 6 premières semaines)

Toxicité hépatique symptomatique lié à la névirapine durant les six premières semaines de traitement avec un

régime incluant la NVP Selon les CD4 à l’initiation du traitement et selon le sexe (Boehringer-Ingelheim)

0,5%

1,7%

11,3%10,0% 11,1%

0,6%1,0%

2,3%

7,9%

4,2%

0%

5%

10%

15%

% a

vec

toxi

cité

hé

pa

tiqu

e

sym

pto

ma

tiqu

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Femmes (N=633) Hommes (N=1912)

<150 150-249 250-399 400-499 >=500CD4 à l’initiation

Fréquence 5,8% 2,2%

Effets secondaires liés à la NVP et au NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9

Nevirapine NelfinavirNon

enceinte Enceinte

Non-enceinte Enceinte

Effets secondaires (N=95) (N=58) P (N=91) (N=128) P

Intolerance glucose 5% 9% 0.42 7% 30% 0.001

Rash 11% 9% 0.70 1% 1% 0.80

Hépatite 4% 19% 0.003 4% 4% 0.86

Glucose 1% 9% 0.02 2% 16% 0.001

Comparaison de la toxicité chez 186 femmes enceintes et 186 femmes non enceintes dans 15 centres de santé en Allemagne

Effets secondaires plus fréquents chez les femmes enceintes pour certains régimes

En Afrique : Peu de données disponibles

• Recommandation de mettre les femmes enceintes sous HAART en 2004– Cohorte MTCT-Plus à Abidjan avec 104 sous HAART

: (AZT+3TC+NVP)(Tonwe CROI 2005) :• 7,8 % des femmes enceintes ont présenté des effets

secondaires de grade 3 et 4 ayant nécessité un changement de traitement pendant la grossesse 51 jours en moyenne après le début du traitement

– 2 cas de toxicité hépatique de grade 4

– 1 cas d’anémie sévère et 5 cas de toxicité cutanée de grade 3

– Cohorte DREAM (Palombi, CROI 2005)• 6,3% de toxicité hépatique (n=606 femmes)

En Afrique : Peu de données disponibles

• Malawi (Bramson B, Toronto 2005)• Femmes ayant des CD4>200/mm3• 39 femmes sous AZT+3TC+NVP• Durée moyenne sous traitement de 2,6 mois • 3 cas de toxicité hépatique sévère incluant un

Syndrome de Stevens-Johnson et 1 cas de toxicité hépatique avec des manifestations cliniques

En résumé

* Peu de données disponible chez la femme enceinte

* Surveillance hépatique

* Effets secondaires peuvent avoir des conséquences néfastes sur l’issue des grossesses (prématurité et de petits poids).

Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC

• COMET : Passage de ZDV/3TC à TDF/FTC– Principale raison du changement : simplification du schéma

(86%)– Tous les patients VL < 400

• Semaine 24 % VL < 50 : 59% → 76% (P < 0,001)• Améliorations significatives des lipides et ↑ des taux de Hb

Ruane P, et al. EACS 2005. Extrait PE7.3/5.

Variation par rapport à l’inclusion

ZDV/3TC → TDF/FTC Valeur P

Hémoglobine, Semaine 48, g/dl

0,6 (0,1, 1,2) < 0,001

ANC, Semaine 48, cellules/mm3

265 (-245, 1100) < 0,001

CT, Sem. 12, mg/dl -13 (-29, 1) < 0,001

LDL, Sem. 12, mg/dl -8 (-24, 8) 0,01

HDL, Sem. 12, mg/dl -4 (-8, 2) < 0,001

TG, Sem. 12, mg/dl -12,5 (-60, 24) 0,039

Impact du passage de d4T sur les lipides et la masse graisseuse

• Phase d’extension en ouvert de 96 semaines de l’étude 903– Données issues d’un sous-groupe de patients recevant d4T pendant

144 semaines qui sont passés à des TDF en ouvert pendant 48 semaines

Zhong L, et al. EACS 2005. Extrait PE9.3/5.

Va

ria

tio

n m

oy

en

ne

de

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ipid

es

à

jeu

n e

n S

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ain

e 4

8 (

mg

/dl)

TG CT LDL HDL

-80

-60

-40

-20

0

-72

-38

-16

-1

Ma

ss

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se

us

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oy

en

ne

(k

g)

0

4,2

4,4

Sem. 96 Sem. 144 Sem. 48après changement

P < 0,0014,6

4,8

5,05,02

(n = 74)

4,60(n = 74)

d4T TDF

RAVE : Passage d’un analogue de la thymidine à ABC ou TDF

• Patients déprimés avec lipoatrophie auto-décrite sous NRTI analogues de la thymidine

• 105 patients randomisés pour remplacer les TA par– Ténofovir, ou– Abacavir

• La masse graisseuse totale a augmenté de la même façon dans les deux bras sur 48 semaines

Moyle G, et al. CROI 2005. Extrait 44LB.

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48

(g

)

393

522

1061

316

791

1046

0

200

400

600

800

1000

1200

Membre Tronc Graisse totale

TDF

ABC

Variation intragroupe de la masse graisseuse par rapport aux conditions à l’inclusion :

TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001)

P = 0,97

Va

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n m

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r D

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e 4

8 (

g)

393

66

529

316

210

357

0

100

200

300

400

500

600

Tous les sujets

ZDV à l’inclusion

d4T à l’inclusion

TDF ABC

n = 49 44 12 16 37 28

Moyle G, et al. EACS 2005. Extrait PE9.3/2.

RAVE : Facteurs prédictifs d'une faible réponse dans l’amélioration de la masse

graisseuse

• Facteurs associés à la variation absolue de la masse graisseuse (analyse multivariée)– Âge

• Par tranches de 5 ans supplémentaires : 103 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,07)

– Analogue de la thymidine à l’inclusion

• ZDV à l’inclusion : 419 g moins de récupération de graisse en Semaine 48 (P = 0,02)

Table 6 Guiding principles in the management of ARV drug toxicity

 1.Determine the seriousness of the toxicity.2.Evaluate concurrent medications and establish whether the toxicity is attributable to an ARV drug or drugs or to a non-ARV medication taken at the same time.3.Consider other disease processes (e.g. viral hepatitis in an individual on ARV drugs who develops jaundice) because not all problems that arise during treatment are caused by ARV drugs.4.Manage the adverse event according to severity. In general:

•Grade 4: Severe life-threatening reactions: Immediately discontinue all ARV drugs, manage the medical event (i.e. symptomatic and supportive therapy) and reintroduce ARV drugs using a modified regimen (i.e., with an ARV substitution for the offending drug) when the patient is stabilized. a

•Grade 3: Severe reactions: Substitute the offending drug without stopping ART.a •Grade 2: Moderate reactions: Consider continuation of ART as long as feasible. If the patient does not improve on symptomatic therapy, consider single-drug substitutions.a •Grade1: Mild reactions are bothersome but do not require changes in therapy.

5.Stress the maintenance of adherence despite toxicity for mild and moderate reactions.

6. If there is a need to discontinue ART because of life-threatening toxicity, all ARV drugs should be stopped until the patient is stabilized.

Table 7 Toxicities of first-line ARV and recommended drug substitutions

First-line ARV drug Most frequent significant toxicityfor the ARV drug

Suggested first-line ARV drug substitution

ABC Hypersensitivity reaction AZT or TDF or d4T

AZT

Severe anaemia a or neutropaenia b

Severe gastrointestinal intolerance c TDF or d4T or ABC

Lactic acidosis TDF or ABC d

d4T

Lactic acidosisLipoatrophy / metabolic syndrome e TDF or ABC d

Peripheral neuropathy AZT or TDF or ABC

TDF Renal toxicity (renal tubular dysfunction) AZT or ABC or d4T

EFV

Persistent and severe central nervous system toxicity f NVP or TDF or ABC

Potential teratogenicity (first trimester of pregnancy or women not using adequate contraception)

NVP or ABC

NVP

Hepatitis EFV or TDF or ABC

Hypersensitivity reaction TDF or ABC or any PIh

Severe or life-threatening rash (Stevens-Johnson syndrome) g TDF or ABC

 AdverseEffect

 Major ARVs

 Recommendations

Acute pancreatitis d4T and ddI Discontinue ART. Give supportive treatment and laboratory monitoring. Resume ART with an NRTI with low pancreatic toxicity risk. AZT, ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity.

Diarrhea ddI (buffered formulation), NVF, LPV/r and SQV/r

Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered.

Drug eruptions (mild to severe, including Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis)

NVP, EFV (rarely) In very mild cases, antihistamines and strict observation; there may be regression without need to change ART. If mild/moderate rash, non- progressing and without mucosal involvement or systemic signs, consider a single NNRTI substitution (i.e., from NVP to EFV). In moderate and severe cases, discontinue ART and give supportive treatment. After resolution, resume ART with 3 NRTI or 2 NRTI + PI regimens.

Dyslipidemia, insulin resistance and hyperglycemia

PIs Consider replacing the suspected PI by drugs with less risk of metabolic toxicity (e.g., NFV). Adequate diet , physical exercise and antilipemic drugs should be considered.

GI intolerance, with taste changes, nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea.

All ARVs (less frequent with d4T, 3TC, FTC and ABC)

Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment should be offered.

Hematological toxicities (particularly anemia and leucopenia)

AZT If severe (Hg<7 g% and /or ANC <750/mm3) replace by an ARV with minimal or no bone marrow toxicity (e.g. d4T, ABC or TDF) and consider blood transfusion.

Hepatitis All ARVs (particularly with NVP and ritonavir boosted PIs)

Intense elevations of ALT associated with clinical features were described with NVP; however, changes (of varying intensity) may be observed with all ARVs, mediated by different mechanisms.If ALT >5-fold the basal level, discontinue ART and monitor. After resolution, replace the drug most likely associated.

Hyperbiliruubinemia (indirect) ATV Generally asymptomatic, but can cause scleral icterus (without ALT elevations). Replace ATV for other PI.

Hypersensitivity reaction with systemic respiratory,fever and without mucosal involvement.

ABC Discontinue ABC and do not restart. Symptomatic treatment. Reexposure may lead to a severe and potentially life-threatening reaction.

Lactic acidosis All NRTIs (particularly d4T and ddI)

Discontinue ART and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending ITRN. ABC, TDF and 3TC are less likely to cause this type of toxicity.

Lipoatrophy and lipodystrophy All NRTIs (particularly d4T)

Early replacement of the suspected ARV drug (e.g., d4T for TDF or ABC). Consider esthetic treatment and physical exercises.

Neuropsychiatric changes (sleep disturbances, depression, behavioral, concentration and personality changes)

EFV Usually self-limited, without need to discontinue ART. Symptomatic treatment, if required.If previous psychiatric disturbance, there is a higher risk of more severe reaction. Effects may be enhanced by alcohol and other psychoactive drugs.

Renal Toxicity (nephrolitiasis) IDV If using IDV, interrupt IDV and offer hydration, laboratory monitoring and symptomatic treatment (50% recurrence rate). Consider replacing IDV for another PI.

Renal Toxicity ( renal tubular dysfunction) TDF Discontinue TDF and give supportive treatment. After clinical resolution, resume ART, replacing the offending drug.

Peripheral neuropathy d4T and ddI Consider replacement by an NRTI with minimal or no neurotoxicity (AZT, TDF or ABC). Symptomatic treatment should be considered.

Difficultés de gestion

* Non disponibilité

* Limites du diagnostic biologique

* Renforcement des capacités