Prise en charge des patients en é chec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris...

Prise en charge des patients en chec Pierre-Marie Girard Hpital St Antoine & IMEA, Paris Pierre-Marie Girard Hpital St Antoine & IMEA, Paris

Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintgrase, Inhibiteurs de maturation

Une bonne nouvelle: confirmer.

Lincidence de la multi-rsistance tend diminuer

Objectifs du traitement des patients en multi chec Deux situations Au moins 2 ARV prsums efficace: Obtenir lindtectabilit virale plasmatique Un seul ARV prsum efficace: Rduire significativement la charge virale (> 1 log) Tolrance et Contraintes acceptables Maintenir les CD4 Prvenir les vnements opportunistes Eviter laccumulation de mutations

Impact du maintien dARV rput inefficace selon gnotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomis 3TC (avec M184V) Sous analyse essais Toro

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. Etude pilote Foscarnet : induction 6 semaines la posologie de 5g x 2 /j ; si rponse S6, poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours conscutifs par semaine CD4 < 100 /mm3 Charge virale > 50 000 copies/ml HAART stable depuis 8 semaines 3 TAMS + 1 mutation NNRTI + 2 mutations majeures sur les IP ZDV ou d4T dans rgime thrapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance CD4 : gain de 28 S6, 60 S12 ARN-VIH : rduction de 1.8 log S6, 0.85 S12 Pas dapparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP Action par le biais dune probable hypersensibilit a la molcule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilit aux analogues de la thymidine Rsultats similaires retrouvs par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Antirtroviraux potentiellement actifs en situation dchec chez des patients dits multitraits (i.e. VIH multimut) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457 MK-0518 GS-9137

Twice as many TPV/r patients achieved VL

Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control Mean VL reduction (log 10 copies/mL) p

CAT en cas dintolrance hpatique Hpatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrt du Tipra Si autre cause identifie: rintroduction possible aprs normalisation des tests Si pas dautre cause indentifie: pas de r-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapproche

NNRTI de seconde gnration: TMC 125 Etravirine

Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de CCR5

Structure enveloppe du VIH et cibles pour linhibition de la fixation et de la fusion Mcanisme daction du TNX-355 Adapt de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602 Fixation Co-rcepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion gp41 gp120 Boucle V3 Fixation CD4 Membrane cellule TNX-355 Inhibiteurs de lattachement 141

Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomis, en double aveugle contre placebo Slection et randomisation Traitement optimis + MARAVIROC (150 mg bid) Traitement optimis + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimis + Placebo Critre principal defficacit J0 4-6 semaines S2448 semaines Critres de slection : souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phnotypique indtermin patients pr-traits et/ou avec rsistances multiples au moins 1 ARV actif dans traitement optimis (3 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215 Maraviroc : rsultats 24 semaines dun essai chez des patients prtraits, infects par une souche duale/mixte X4/R5 (1) 136

Efficacit 24 semaines pour les 167 patients valus avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomiss dont 186 traits : exclusion de lanalyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indtermin, n = 10) Rsultats S24 Placebo + TO n = 58 MVC qd + TO n = 57 MVC bid + TO n = 52 Diminution moyenne de CV (log 10 c/ml)-0,97-0,91-1,20 Diffrence de rduction de CV entre les bras (log 10 c/ml) (IC 97,5 %) +0,06 (-0,53 ; +0,64) -0,23 (-0,83 ; +0,36) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 24,1 % 15,5 % 24,6 % 21,1 % 30,8 % 26,9 % Diminution moyenne CV (log 10 c/ml) chez les patients recevant enfuvirtide -0,89-1,26-1,44 Evolution des CD4 (/mm 3 )+36+60+62 Evolution des CD4 (/mm 3 ) si tropisme X4 lors de lchec virologique -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12) Maraviroc : rsultats 24 semaines dun essai chez des patients prtraits, infects par une souche duale/mixte X4/R5 (2) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215 137

118 patients prtraits, CV 5 000 c/ml, Tropisme R5 Gnotype et phnotype de rsistance pour slectionner le traitement optimis J0 J14S24 S48 Poursuite traitement ARV en cours Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou 50/mm 3 ) + Placebo + Vicriviroc 5 mg qd + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15 mg qd Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) Traitement ARV optimis (TO) Objectif primaire : activit antivirale du Vicriviroc (VCV) J14 (puissance suffisante pour dtecter une diffrence de rduction de CV 0,7 log 10 c/ml J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 138

Diminution moyenne ARN VIH (log 10 c/ml) S24 (ITT) Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml S24 Placebo11 %7 % VCV 5 mg43 %26 % VCV 10 mg53 %40 % VCV 15 mg47 %27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 139

Tropisme Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %) A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %), Non disponible = 4 Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients : 1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg Rponse virologique (ARN VIH log 10 c/ml) S24 ; VCV 10 + VCV 15 Tropisme R5 J0 (n = 71) - 1,83 Tropisme mixte/dual J0 (n = 10)- 0,77 p = 0,01 Effets indsirables : pas de diffrence dans la frquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions Survenue de cancers Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome (n = 2), cancer gastrique (n = 1)] Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant t switch pour VCV 10 mg pendant 3 mois, avec survenue du cancer 1 mois aprs larrt du VCV Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 140

Nouvelle classe dARV: Inhibiteur dattachement

TNX-355 : essai de phase II (1) 82 patients prtraits par les 3 classes, ARN VIH 10 000 c/ml, CD4 50/mm 3, Slection TO sur test rsistance Etude randomise en double aveugle Switch pour TNX-355 + nouveau TO en ouvert possible si chec virologique (diminution CV < 0,5 log 10 c/ml depuis J0) TNX-355 15 mg/kg* + TO n = 27 TNX-355 10 mg/kg** + TO n = 28 Placebo + TO n = 27 * 1 perfusion toutes les 2 semaines ** 1 perfusion/semaine pendant 8 semaines puis toutes les 2 semaines Si chec virologique TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO Randomisation Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218 142

Dlai perte rponse virologique = 253 j pour TNX-355 15 mg/kg versus 230 j pour TNX-355 10 mg/kg versus 0 j pour placebo Tolrance clinique et biologique non diffrente entre TNX-355 et placebo, pas dEIG, pas de raction au site de perfusion Critre principal = rduction CV S24 (analyse en LOCF) Rduction moyenne CV (log 10 c/ml) * * ** * =0,75 log 10 c/ml (p = 0,003) ** =0,96 log 10 c/ml (p < 0,001) ** -1,4 -1,2 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 TNX-355 15 mg/kg TNX-355 10 mg/kgPlacebo S24S48 Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218 143 TNX-355 : essai de phase II (2)

Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs dIntgrase

Essai international (hors Europe), phase IIb, randomis Patients nafs dARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm 3 ) Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reu 10 jours de monothrapie pralable par MK-0518) Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214 Semaines % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) 0248121624 0 20 40 60 80 100 % CV < 400 c/ml TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40) TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40) TDF/3TC + EFV (n = 41) Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS

Semaines Patients avec CV < 50 c/ml (%) * Diffrence significative (p < 0,001) S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV % CV < 50 c/ml MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Tolrance satisfaisante : effets indsirables modrs et pas plus frquents quavec EFV un seul arrt pour augmentation ASAT/ALAT Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de la maturation

Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Orally bioavailable; 70-hour half-life in HIV-infected patients Treatment response correlated with plasma exposure and trough concentration Linear pharmacokinetics with multiple dosing; low interpatient variability Maximum response not seen yet with doses studied In vitro resistance studies confirm mode of action No resistance seen to date in short-term clinical studies Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.

Conclusion (1): nouveaux ARV en dveloppement actif Inhibiteur de la maturation PA 457 Inhibiteur dIntgrase MK-0518 GS-9137 Inhibiteurs dentre Inhibiteurs deCXCR4 AMD070 KRH 3955 KRH 3140 Inhibiteurs de CCR5 Maraviroc Vicriviroc Inhibiteurs de Fusion TRI-1144 TRI-999 Inhibiteur de lattachement PRO 140 TNX 355

Conclusion (2) Diagnostiquer tt les chappements/checs virologiques Diagnostiquer les dterminants individuels de lchec Tirer profit du dveloppement dynamique des nouveaux antirtroviraux: essais thrapeutiques, accs prcoces pr-AMM

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