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Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014

Dr Pierre COMBE,

CCA Cancérologie médicale HEGP

pierre.combe@egp.aphp.fr

Introduction:Thérapie moléculaire ciblée

Une thérapie ciblée est un traitement développé spécifiquement pour son activité sur un mécanisme oncogénique identifié et avec une cible moléculaire associé à l’identification d’un biomarqueur prédictif de réponse à ce traitement.

En pratique la définition est élargie:

Définition de la cible: cellule tumorale ou micro-environnement, cible moléculaire unique ou multiples, mécanisme oncogénique identifié ou non

Identification de sous-types moléculaires de cancers

selon les facteurs prédictifs

mais pas toujours de facteur prédictif identifié, ni d’analyse moléculaire de la cible

Introduction:Comment définir la cible ?

Expression Cible potentielle

Expression + activation Cible prometteuse

Expression + activation + mécanisme Cible validée

Expression + activation + mécanisme + agent TMC

JY Blay © et d'après J Fletcher. Sarcoma ‘State of the Science’ Meeting,

17 June 2002, Bethesda, MD, USA

Hanahan, Cell 2011

Trastuzumab, T-DM1, pertuzumabGefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab

Ipilimumab, Nivolumab

Bevacizumab, sunitinib, axitinibcrizotinib

Olaparib, rucaparib

Ciblage d’un mécanisme causal ou d’un mécanisme oncogénique plus tardif

Anomalies moléculaires causales précoces et constantes

=> Imatinib (Glivec) dans la LMC et transcrit Bcr-Abl

Anomalies moléculaires plus tardives, fréquentes

Bevacizumab (Avastin) et angiogénèse

Ipilimumab et échappement immunitaire

Cibles moléculaires qui ne jouent pas de rôle dans la transformation

=> Rituximab dans le LMNH et CD20

Quelle cible?=>Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement

=> Cibler un mécanisme oncogénique

=> Cible moléculaire spécifique ou multi-cible

=> Guidée par la biologie moléculaire du patient ou non

Mécanismes de résistance et d’échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires

Sélectivité versus Spécificité

Sorafénib Sunitinib

Avantage ou inconvénient ?...

Quels agents?

Les anticorps monoclonaux

Les inhibiteurs de tyrosine kinase

1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération

Ciblage de HER: HER 1 (EGFR):

cancer colorectal KRAS sauvage, cancer ORL,

cancer bronchique EGFR muté

Ac monoclonaux:

-Cetuximab (Erbitux)

-Panitumumab (Vectibix)

TKI:

-Erlotinib (Tarceva)

-Gefitinib (Iressa)

-Afatinib (Gilotrif )

HER2: cancer du sein HER2+++, cancer gastrique HER2+++

Ac monoclonaux:

-Trastuzumab (Herceptin)

-Pertuzumab (Perjeta)

ADC: T-DM1 (Kadcyla)

TKI: Lapatinib (Tyverb)

Ciblage de HER1 dans CBNPCCellule tumorale

Voie oncogénique addictive, facteur de croissance

Biologie moléculaire, guidée par caractéristiques cliniques

Thérapie sélective si mutation EGFR activatrice; sensibilité différente selon le type de mutation

Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération

Mok, NEJM 2009

Biomarqueur: mutation EGFR

En pratique: Adénocarcinome bronchique EGFR muté* => Iressa 250mg/j , en 1ère ligne

Toxicité spécifique des anti-HER1

toxicité cutanée +++diarrhéeréactions allergiques avec le cétuximab

Ciblage de HER2 dans cancer du seinHER2 surexpimmée par la Cellule tumorale

Voie addictive, événement précoce dans la cancérogénèse

Guidée par biologie moléculaire, hétérogénéité tumorale et intérêt de re-biopsier

Mécanismes de résistance, réponse dissociée et intérêt des combinaisons de tt ciblant HER2

Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération

Biomarqueur: surexpression membranaire de HER2IHC +/- FISH20% des cancers du sein

1/ Trastuzumab (Herceptin): Ac monoclonal anti-HER2 2/ Pertuzumab (Perjeta, AMM 2013): Ac monoclonal anti-HER2 inhibant

l’hétérodimérisation HER2 => HER1, HER3. 3/ T-DM1 (Kadcyla, AMM 2013): Trastuzumab+emtansine

4/ Lapatinib (Tyverb): TKI anti-HER2

En pratique: Herceptin + chimiothérapie adjuvante ou métastatique des cancers du sein Her2+++ (6mg/kg/21j IV ou 600mg/21j SC), en 2ème intention Tyverb 1250mg/j + xeloda (ou tyverb + femara si RH+)

Combinaisons d’anti-HER2 + efficaces:-Herceptin+ tyverb-Herceptin + Perjeta : AMM en 1ère ligne métastatique avec Taxane-Kadcyla + Perjeta

Toxicité spécifique des anti-HER2

Cardiotoxicité : le plus souvent réversible

Echocardiographie pré-thérapeutique

- Prise en charge des FRCV

- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d’anthracyclines

2/ Ciblage de l’angiogénèse

Ciblage du micro-environnement

Angiogénése tumorale

Pas de séléction sur biologie moléculaire (pour l’instant)

Thérapies multi-cibles: sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib : schéma+++

Mécanismes de résistance et facteur prédictif

Ciblage de l’angiogénèsetumorale (1)

cible biomarqueur

Micro-environnementtumoralAngiogénèse

non

VEGF, VEGF-RPDGF-RFGF-R

Clinique:HTA

Ciblage d’un mécanisme oncogénique tardif: le switch angiogéniquePas de sélection sur un biomarqueur , pas de facteur prédictifIndications multiples :Bevacizumab: Ac monoclonal anti-VEGF-Cancer du sein métastatique-Adénocarcinome colo-rectal métastatique-Adénocarcinome bronchique métastatique*-Glioblastome*-Adénocarcinome ovarien avancéTKI: multi-cibles VEGFR, PGFR, FGFR…-Cancer du rein métastatique: Sunitinib, sorafenib, axitinib-Sarcomes: Pazopanib-En cours de développement dans cancer ovarien: Nintedanib, Cediranib

Ciblage de l’angiogénèsetumorale cancer de l’ovaire (2)

8 phases 3 positives dans l’ ovaire

Bevacizumab:

ICON7 & OCEANS

Néo-adjuvant: Essai en cours

Résistance au bevacizumab:

TKI anti-VEGFR, FGFR, PDGFR

Pazopanib

Cediranib

Nintedanib

Néo-adjuvant Nintedanib: Essai en cours

Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011;

(3)

Ramez, Gynecol Oncol 2013

Arsenal thérapeutique anti-angiogénique Nécessité de biomarqueur prédictif / résistance au bevacizumab Stratégie thérapeutique

Ciblage histologique:Adénocarcinome ovarien à cellules claires et Sunitinib (4) Sur-expression spécifique de la voie IL6-STAT3-HIF qui constitue une

cible thérapeutique et justifie l’essai du sunitinib

Anglesio, CCR 2011

Recherche d’une cible-mécanisme connu:l’angiogénèsedans le cancer de l’ovaire-expression différentielle des acteurs de l’angiogénèseselon le sous-type histologique-sélection de la thérapiela plus spécifique

Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques (5)

Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer.-HTA: marqueur d’impregnation, à traiter: IEC en 1ère intention.

Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie

Cas particuliers: perforation digestive, fistules- Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes- Toxicité/dose- Corticothérapie, AINS…

Ciblage du déficit de réparation de l’ADN: Inhibiteurs de PARP Olaparib en maintenance:

Résultats de la phase 2: SSP 8,4 vs 4,8 mois

phase 3 ciblée pour patientes BRCA mutées

Ciblage des mutations BRCA

et des autres

déficit de recombinaison homologue

=> 17 % BRCAm mais 50% de répondeurs

signature moléculaire à établir:

« biomarqueur BRCA-like »

de sensibilité aux inhibiteurs de PARP

=> Essai ARIEL2: NCT 01891344

Ledermann, NEJM 2012Lee JM, Ann Oncol 2014

Ciblage des MCI: Immunomodulation anti-tumorale

Renaissance de l’immunothérapieanti-tumorale en 2010: AMM Ipilimumab dans le mélanome…

Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1, … : données pré-cliniques encourageantes dans le cancer de l’ovaire

-Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale dans la cancer de l’ovaire => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes tumorauxInhibition des LT régulateurs et des MDSC (Duraiswamy CCR 2013, Wei Plos One déc 2013) -Une nouvelle MCI cible Blocage de B7-H4 restaure une immunité anti-tumorale (Dangaj CR 2013, Oncoimmunology 2013)

Immunomodulation anti-tumoraleciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T

ciblage des molécules de costimulation inhibitrice

Nature Immunology 2012, Freeman

L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T La surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI)

est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire

Le blocage de l’interaction MCI-ligand => restauration immunité anti-tumorale = cible thérapeutique.

Cellule tumoraleLymphocyte T (TIL)

Voies de transduction des signaux de costimulation

Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique:

- Flare-up immunologique- Réponse différée

irRC: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ;

Flare-up immunologiqueRéponse différée( à préciser sur cohorte + importante)

Evaluation adaptéeselon les critères irRC

Nécessité d’un facteur prédictif robuste

CCR 2007, Thompson NEJM 2012, Topalian

Statut PD-L1P

rop

ort

ion

des

pat

ien

ts

Années après néphrectomie

Surv

ie s

péc

ifiq

ue

Statut PD-L1

Biomarqueur pour le traitement par anti-PD1 du cancer du rein

Le statut PD-L1+ nécessaire à la réponse à un anti-PD1 mais non suffisant

Biomarqueur connu: PD-L1 (exprimé par les cellules tumorales)

- pronostic péjoratif dans le CRCC localisé

- prédictif de réponse au traitement par anti-PD1

Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer en onco-gynécologie

Diminution de l’immunosuppression sous anti-angiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib…

-Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-PD-1/PD-L1 dans le CRCCm:NCT01472081 …-Tasquinimoddans les cancers gynécologiques…

Tartour, Cancer metastasis Rev 2010Adotevi, J Immunother 2010

Ciblage du métabolisme des folatesvoie de l’alpha-folate-récépteur

Voie secondaire de transport intra-cellulaire

du folate: Surexpression spécifique dans 80%

des adénocarcinomes ovariens

-Vintafolide (EC145):

Vinca-alcaloide couplé à l’ acide folique

-réponse corrélée à l’expression

de l’alpha-folate-récépteur

Phase 2 PRECEDENT:

SSP 5 mois vs 2,7 mois.

=> Essai PROCEED en cours:

NCT01170650

Naumann, JCO 2013; Reddy, CCR 2014

Ciblage ALKcrizotinib dans CBNPC ALK+

4% des adénocarcinomes bronchiques

Crizotinib indiqué en 2ème ligne

Traitement développé dans une indication spécifique

Cible également MET et Ros

Développement secondaire dans d’autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros

Ciblage crizotinib &Amplification de MET

Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens

-cellules claires > séreux

Essai AcSé Crizotinib:

ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib( Voies MET, ALK, ROS)

Séléction sur profil moléculaire de la tumeur => MET+

Yamamoto, Mol Pathol 2011Anglesio, CCR 2011

Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer =

1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s’applique très peu en cancérologie

De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer

Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques

A l’inverse du développement de thérapies ciblées;Identification d’1 cible => développement d’ 1 thérapie cibléel’arsenal thérapeutique permet de rechercher des cibles

correspondant à des traitements disponibles=> sur le mode de l’essai INCA AcSé Crizotinib Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du

succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active