Stat Recherche medicale

P. Devos CERIM Sept 2005Statistiques et Recherche Biomdicale Master Recherche Biologie et Sant

PLACE DES STATISTIQUES DANS LA RECHERCHE

MEDICALE


PLAN

Dfinition des statistiques

chantillonnage

Mise en place dune tude

Interprtation des rsultats

Analyse des bases de donnes

Mthodes multivaries

Exemples

Petits chantillons

Grands chantillons


INTRODUCTION


La Statistique et les Biostatistiques

La STATISTIQUE : discipline traitant du recueil (plans dexprience, sondages, ), du traitement et de linterprtation de donnes caractrises par une grande variabilit.

Partie des mathmatiques appliques, utilisant la thorie des probabilits. Beaucoup de domaines dapplications

Sondages : enqutes dopinion Industrie : contrle de qualit Marketing : scoring, profil de consommateurs Mdecine : pidmiologie, recherche clinique ..

Statistiques appliques la Mdecine = BIOSTATISTIQUES Donnes spcifiques : variabilit inter et intra, donnes interprtes, Mthodes spcifiques : survie, courbes ROC, plans dexprience


Problmatique actuelle

Multiplication des sources de donnes ( SIH, Internet, .) Explosion des moyens de calculs (PC 4GHz) Mise disposition de plus en plus de logiciels de plus en plus

volus (SPSS, STATVIEW, S+, STATISTICA, R .)

Politique de Recherche et de Publication Rigueur exige Besoin de mthodes exploratoires efficaces (grandes bases de

donnes)

Rvolution Informatique

Nouveauxenjeux

Ncessit dune mthodologie statistique rigoureuse


Mthodologie statistique

Employer bien sr la " bonne" procdure statistique pendant lanalyse

MAIS cela ne suffit pas

Choisir le bon type dtude Choisir le bon plan dexprience Choisir les bons critres de jugement Qualit des donnes recueillies

Analyse statistique rigoureuse (tests, modles, ) Bonne interprtation des rsultats

Avant l tude

Fin dtude


Schma gnral dune tude

Projet :Objectifs,

BibliographiePlan danalyse

EchantillonRecueil des

donnes

AnalyseDescriptive

AnalyseInfrentielle

Interprtation

Rapport


Lchantillonnage


Linfrence statistique

On dsire tudier une population P

Principe : On tire un chantillon E de taille n issu de P On analyse les caractristiques de E On gnralise P

Attention !! E doit tre un chantillon reprsentatif de P E doit tre de taille suffisamment leve pour pouvoir extrapoler les rsultats

Dfinir trs prcisment la population que lon dsire tudier !!


Les fluctuations dchantillonnage

Quand on tire alatoirement un chantillon, on a des fluctuations.

Exemple : on sintresse aux 10 premiers tudiants entrant dans lamphi. On comptabilise 7 femmes et 3 hommes. Peut-on en dduire que 70% des tudiants sont des femmes ? NON !!!

Soit X le nombre de femmes parmi les 10 tudiants. On peut montrer que X suit une loi binomiale de taille 10 et de paramtre 0.5 (on considre que dans la population totale, les proportions dhommes et de femmes sont les mmes) et calculer la probabilit dobserver 0,1,2,,10 femmes.

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P(X=k)


Les prendre en compte

Comment prendre en compte les fluctuations dchantillonnage ?

1) En vrifiant que lchantillon est reprsentatif (tests dadquation par exemple)

2) En donnant la marge derreur que lon commet en raisonnant sur un chantillon (Intervalles de confiance)

3) En matrisant les risques derreurs (puissance)


Mise en Place dune tude


Les diffrents types dtudes

tude rtrospective : tude la plus frquente Pas dinclusion de patients Collecte de donnes partir des dossiers Rapide et simple mettre en uvre

Comparabilit des groupes Qualit des donnes recueillies

tude prospective pilote En gnral, peu de patients Qualit des donnes Sert dterminer des caractristiques pour une tude comparative contrle.

Pas de comparaisons Rsultats limits

+

-

+

-


Les diffrents types dtudes

tude prospective contrle (essai contrl) : Cas le plus complexe Rsultats fiables (Puissance calcule au dbut de ltude) Critres dinclusion + Randomisation / Comparabilit des groupes Critres de jugement dfinis au dbut

tude longue ( en gnral, 3 ans minimum). Peut tre coteuse

tude pidmiologique, Cohorte, Rsultats fiables (Puissance statistique)

Grand nombre de sujets Suivi au cours du temps (10,15 ans !!) Multicentrique

+

-

+

-


Mise en Place dune tude

Dans tous les cas,rdaction dun protocole !!

Protocole


Conseils pour la Rdaction du Protocole

L'introduction : ce paragraphe a pour objectifs : de dcrire l'tat actuel des connaissances sur le sujet d'expliquer le problme scientifique

Les objectifs de l'tude : il s'agit de dcrire en quelques phrases l'objectif principalde l'tude et les objectifs secondaires. Ces objectifs doivent tre prcis et dduits du paragraphe prcdent.

La slection des patients : ce paragraphe a pour objectifs : de dcrire la mthode de recrutement, de dfinir des groupes ventuels, de prciser les critres d'inclusion et de non-inclusion.

Les critres de jugement : dfinir prcisment le critre de jugement principal et ventuellement les critres secondaires : pourcentage de gurison, mesure d'un paramtre biologique, score, dure de vie, Ce critre conditionne le type d'analyse statistique.


Conseils pour la Rdaction du Protocole

Plan d'exprience : expliciter le plan d'exprience envisag : groupes parallles, plan 2x2, cross-

over, nombre de sujets recruts : s'il est bas sur un calcul de nombre de sujets

ncessaires, indiquer les lments du calcul, sinon justifier le nombre choisi (donnes bibliographiques, tude exploratoire...).

dure prvue de l'tude.

Information recueillie : description des paramtres enregistrs, mode de recueil.

Analyses statistiques : dcrire brivement le type d'analyses statistiques envisages.

Documents annexes : lettre d'information, consentement clair, rfrences bibliographiques, cahier d'observation, CV des investigateurs.


Quelques aspects statistiques

Dtermination du plan dexprience groupes parallles, plans factoriels appariement, stratification cross-over, carr latin

Discussion sur les variables analyses : critres de jugement (principal et secondaires), dans le cas dun essai clinique Attention, la multiplication des hypothses et des tests rend la conclusion de ltude

trs difficile : ltude doit tre bti autour de quelques questions prcises

Type danalyses statistiques prvues

Dtermination de la taille des chantillons


Que veut-on montrer ??

Efficacit ou quivalence ? Les essais defficacit : on suppose lgalit des traitements et on cherche

rejeter l hypothse Les essais dquivalence : on considre que deux traitements sont quivalents

si la diffrence entre-eux ne dpasse pas .

Comparaison de moyennes, de frquences, de courbes ? Test Unilatral ou Bilatral ?

Plan dExprience ? Nombre de groupes ? Indpendant / Appari ? Stratification, facteur de confusion, ?


Les plans dexprience

De nombreux types de plan d'exprience. Groupes parallles +++ comparaisons intra-individuelles Mesures rptes .

Le choix entre plusieurs plans doit tre fait en tenant compte de leurs avantages et de leurs inconvnients.

Le choix du plan dtermine : la mthodologie statistique employer pour l'analyse le nombre de patients inclure dans l'tude

Un plan d'exprience est choisi de manire optimiser la puissance des tests statistiques tout en minimisant le nombre de patients inclure dans l'tude.


Les Groupes Parallles

Certainement le plan le plus simple et le plus utilis. L'ensemble des patients est divis en plusieurs groupes

homognes, de mme taille en gnral, de manire avoir une comparaison statistique la plus "efficace" possible.

Chaque patient reoit un traitement et un seul. Mthodologie statistique d'analyse simple.(ANOVA 1Facteur)

Attention la comparabilit des groupes de traitements.

La variabilit entre les sujets peut tre importante.


Les comparaisons intra-individuelles

Dans ce type d'essai, le sujet est son propre tmoin et reoit donc successivement

deux ou plusieurs traitements, dans un ordre alatoire.

Tailles d'chantillon plus faibles, chaque patient tant "utilis" plusieurs fois

Permet de minimiser la variance inter-sujet dans les diffrents stades de

l'exprimentation (efficace si Variance Intra < Variance Inter).

Suppose que le sujet soit dans les mmes conditions dans les diffrentes phases

d'exprimentation

Aucun des traitements administrs au cours d'une phase ne doit influencer les

rsultats de la phase suivante WASH-OUT (priode de "sevrage" )


Plans Intra-Individuels : 2 Traitements

L'essai crois (cross-over): on compare deux traitements A et B Chaque patient reoit soit A puis B, ou B puis A.

Indispensable d'tudier simultanment l'effet des traitements mais galement l'ordre d'administration.

Si plus de deux traitements, le cross-over est trop compliqu et l'on utilise alors le carr latin

T0A

X0Baseline

B

X1 X2 X3WASH-OUT

Contrle

T0B

X0Baseline

A

X1 X2 X3WASH-OUT

Contrle


Mesures Rptes

2 Groupes : A et B 1 variable numrique X mesure k fois (T1, T2, , Tk)

25

30

35

40

45

50

55

1 3 5

A

B

25

30

35

40

45

50

55

1 3 5

A

B

25

30

35

40

45

50

55

1 3 5

A

B

Trs utilis !!!! Mthodologie statistique relativement simple (ANOVA en Mesures Rptes)


Nombre de cas inclure dans ltude ?

On a dtermin le problme clinique

On a dtermin le(s) critre(s) de jugement

On a dfini le plan dexprience adapt

Pb : combien, doit-on inclure de patients pour rpondre correctement lhypothse pose ?

On utilise un test statistique Notion de puissance


Notion de puissance dun test

Puissance = F(,N, variabilit = DS) La variabilit peut masquer la diffrence (2)

Puissance dpend du risque de premire espce , mais inutile en pratique car fix 5%

Puissance = F(,N,DS)En pratique, on estime et DS

et on dduit N


Notion de puissance dun test

Les deux risques sont antagonistes = 0 =1 et = 0 = 1

En pratique : on fixe =5% on se donne sur critres cliniques on estime (tude pilote) on a donc la main que sur N : on calcule N pour assurer = 10% ou 20% (puissance > 80%)

Formules, tables, logiciels

)(2 211 +=

zznExemple, pour 2 moyennes :


Puissance dun test et Taille dchantillon

Comparaison de deux antihypertenseurs avec : Diffrence mettre en vidence () : 5mm de mercure Ecart-type (DS): 10 mm Risque de premire espce ( ): 5%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 50 100 150 200

Nombre de Patients par Groupe

P

u

i

s

s

a

n

c

e

1- = 0.9 N1=N2=86Si N1=N2=30 1- = 0.48

(1- = puissance)

Ne pas confondre :

Conditions dapplication du testet Puissance du test


Traitement statistique

des donnes


Le recueil des donnes (Data Management)

Les rsultats statistiques sont fonction des donnes - Problme de la qualit des donnes

Problme des donnes manquantes (analyses multivaries) !!

Pour certains essais, ncessit de suivre des guidelines (FDA, AMM)

2 approches : Maximaliste : Guidelines ( double saisie, confrontation et gel de la base) Minimaliste : logiciel permettant le contrle la saisie (bornes, valeurs autorises )

Approche 1 : Complexe, longue et coteuse - A viter si possible Approche 2 : Approche minimale, quelque soit lessai.


Mthodes Statistiques : dfinitions gnrales

INDIVIDU : Objet sur lequel un ou plusieurs caractres peuvent tre observs.

POPULATION : Ensemble des individus pris en considration.

VARIABLE : Proprit servant distinguer les individus d'une population. Un

caractre peut tre qualitatif (attribut) ou quantitatif.

VARIABLES

QUANTITATIVES

QUALITATIVES

DISCRETES (Nombre limit de valeurs)

CONTINUES (prend ses valeurs dans un intervalle

NOMINALES (SEXE, Couleur des Yeux, CSP, )

ORDINALES = SCORE (Notion dordre)

BINAIRES ( Prsent / Absent )


Les mthodes statistiques

La statistique

Infrentielle

DescriptiveMultivarie (ACP, )

Univarie (moyenne, DS, )

Multivarie (modles, )

Univarie (tests, )


La Statistique Descriptive

BUTS : Contrle de qualit des donnes, descriptifs simples (moyennes, ). Synthtiser, rsumer, structurer l'information contenue dans les donnes. Mettre en vidence des proprits de l'chantillon. Suggrer des hypothses.

Analyses univaries : moyennes, histogramme, box-plot, frquences,

Analyses multivaries =Analyse des Donnes. Permet de traiter des donnes multidimensionnelles.

Principales mthodes multivaries: Mthodes de classification : dterminer des sous-groupes homognes Mthodes factorielles : rduire le nombre de variables par construction d'axes

synthtiques (ACP, AFC, ACM, ...), mais aussi sous-groupes dindividus 2 classes de mthodes souvent complmentaires Cours N 2


La Statistique Infrentielle Univarie

BUT : Valider ou infirmer des hypothses a priori ou formules aprs une phase exploratoire.

Utilisation de tests statistiques se rfrant des modles probabilistes.

EXEMPLES : Comparaison de moyennes ANOVA (+ + + !!!) Comparaison de frquences Tests de lois ...


STATISTIQUE

DESCRIPTIVE

UNIVARIEE


Analyse descriptive univarie

3 Objectifs :

Contrle des donnes : Frquences et Box-plots

Calcul des statistiques descriptives : moyenne, .

Prsentation des rsultats : Moyenne Dviation standard Frquence avec Intervalle de confiance


Paramtres statistiques de base

Moyenne :

Variance estime:

Dviation standard : racine carre de la variance

Min, Max, Mdiane, Quartiles, Centiles

=

=n

ii

nxx

1

1

( )21

11

n

ii

ns x x

==


Le Box-Plot ( Bote Moustaches )

X max

X min

Mdiane

Q3

Q1

+

0

II=Q3-Q1

1,5 (Q3-Q1)

1,5 (Q3-Q1)

0 : valeur comprise entre 1.5 et 3 interquartiles

* : valeur suprieure 3 interquartiles


Reprsentations graphiques

VARIABLES CONTINUES

VARIABLES DISCRETES

Homme55%

Femme45%

HommeFemme

VARIABLES QUALITATIVES


Intervalles de confiance 95%

dun paramtre numrique :si X suit une loi normale

dune moyenne : quelque soit la loi de X, si n > 30

dune frquencesi np , nq > 10

DS 96.1 x

nDS 96.1 x

np)-p(11.96 p


Distribution dun paramtre (loi)

Diffrentes formes observables

Modlisation de la distribution : Hypothse de loi

-2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38

X

0

0. 02

0. 04Density


Tests de Normalit

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Hypothses de normalit requise pour test T, ANOVA

rgression,

Intervalles de confiance (valeurs normales)

SHAPIRO-WILK ( N< 50 ) ou KOLMOGOROV-SMIRNOV ( N> 50 )

TEST D'ADEQUATION DU


4 Lois principalement rencontres

Loi normale : modlise des phnomnes observs (poids des bbs) ou loi limite

Loi Log-normale : quivaut LnX~ N(m,s) (paramtres biologiques)

Loi de Weibull : utilise en fiabilit des matriels ou survie

Loi exponentielle : cas simple de loi de Weibull (survie des ampoules)


4 Lois principalement rencontres

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0 2 4 6 8 10 12-3 -2 -1 0 1 2 3

Loi Normale (Laplace-Gauss) Loi Log-Normale

Loi de Weibull

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 1 2 3 4 5 6

Loi Exponentielle


Comparaison de groupes,

quel(s) test(s) utiliser ?


Comparaison de Groupes

Choix du test statistique Dpend de : La nature de la variable

Du nombre de groupes

De la taille des groupes

Cas des variables binaires ou qualitatives : Test du ou Fisher exact

Variables numriques : plusieurs cas : 5 valeurs diffrentes : on considre que la variable est continue. Choix du test fait en fonction de plusieurs critres (algorithme suivant)


Comparaison de groupes : variable numrique

Ecart-rduit

n1 et n2 > 30

Student

Variable continue

>2 groupes

ni > 30

ni < 30

ANOVA

2 groupes

X ~ N(m,) (biblio)OUI NON

Wilcoxon

n1 ou n2 < 30

Tester variances

homognit Non homognit

Kruskal-Wallis

2 parmi les 3 :

1) groupes quilibrs2) variances gales3) distributions similaires

OUI NON


Des Questions ?

CERIMFacult de MdecineUniversit de Lille 2

Dlgation la RechercheDirection GnraleCHRU de Lille

Patrick Devos

[email protected]

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