SOGNI HEPATITES VIRALES
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Hépatites viralesPhilippe Sogni
1
FMC Gynécologie MédicaleFévrier 2015
Pr Philippe SOGNI, M.D., Ph.D .Affiliations
• Institut Cochin, CNRS (UMR 8104), INSERM U-1016;• Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité;• Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Service
d’Hépatologie, Hôpital Cochin
• Board français, workshop ou invitations à des congrès : Gilead, Bristol-Myers Squibb, Schering-Plough / MSD, Roche, Janssen, Mayoly-Spindler
Déclaration Publique d ’Intérêt
2
3
Les hépatites virales
A B C D EAcide nucléique
ARN ADN ARN ARN ARN
Contami- Oro-Sang sexe,
Sang (sexe)
Toxico- Oro-
4
Contami-nation
Oro-fécale
sexe, verticale
(sexe) verticale
Toxico-manie
Oro-fécale
H. aiguë grave
+ ++ Non ++ ++
Chronicité Non Oui Oui Oui Oui
Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non
Autres virus : CMV, EBV, herpes…
Les marqueurs du VHB et du VHC
VHB VHC
AgHBs,Sérologie
AgHBs,Ac antiHBs,Ac anti HBc
Ac antiVHC
Multiplication virale ADN du VHB PCR du VHC
5
Les marqueurs du VHBLeur signification
Etat du patient Marqueurs
Indemne et non protégé
AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –
Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,
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Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,
Ac. antiHBc + (IgM)
Portage chronique du virus B
AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)ADN du VHB + ou –
Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +
VaccinationAgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –
(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)
Les marqueurs du VHCLeur signification
Etat du patient Marqueurs
Indemne Ac antiVHC –
A rencontré le VHC Ac antiVHC +
A rencontré le VHC
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A rencontré le VHC et est guéri
Ac antiVHC + et PCR-VHC –
Porteur chronique du VHC
Ac antiVHC + et PCR-VHC +
• Pas de marqueur spécifique de l’infection aiguë par le VHC• Les ac. antiVHC ne sont pas protecteurs
VHB : Prévalence mondiale élevée
½ de la population mondiale vit dans une zone de pré valence élevée
15–25% décès par cirrhose ou cancer
2 milliards contaminés par le VHB
500.000 à 1.200.000 décès/an par complications du VHB (10° cause de décès dans le monde)
Population mondiale 6 milliards
350 millions porteurschroniques VHB
Lavanchy D. J Viral Hepatitis 20048
Prevalence globale du VHB
≥ 8% (élevée)2 - 7% (intermédiaire)
< 2% (faible)
OMS data (1996) 9
Materno-infantile Asie
Trans -cutanée (enfant) Afrique
Modes de contaminationVHB : très contagieux
Trans -cutanée (enfant) Afrique
Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA
Communautaire(domestique, nosocomiale)
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Prévalence AgHBs + en France (1)
Prévalence : 0,66 %≈ 300 000 porteurs
11Rapport INVS 2004
12Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000
VHC : 3% de la population mondiale
Prévalence en France des Ac. anti-VHC
1,09%(0,66-1,81)
0,78%(0,50-1,23)
0,35%(0,19-0,65)
Prévalence : 0,84 % →→→→ 367.000 porteurs
PCR+ : 65%
13Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005
1,06%(0,68-1,66)
0,96%(0,35-2,64)
PCR+ : 65%
Histoire naturelle des hépatites virales
Hépatite aiguë
Hépatite aiguëfulminante
Hépatite aiguësymptomatique
Hépatite aiguëasymptomatique
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Carcinomehépatocellulaire
Autres complicationsde la cirrhose
Hépatite chronique Virus B ou C (E)
Cirrhose
10 à 30 ans
Prévention et Traitement
Hépatite aiguë
Hépatite aiguëfulminante
Hépatite aiguësymptomatique
Hépatite aiguëasymptomatique
Prévention des risquesVaccination contre VHB
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Hépatite chronique
Cirrhose
Carcinomehépatocellulaire
Autres complicationsde la cirrhose
Co-morbidités :(alcool, syndromemétabolique, VIH…)
Traitement anti-viralB ou C
Outils récents(ou dans un futur proche)
1. TRODs
2. Tests non-invasifs de fibrose
3. Nouvelles molécules anti-virales
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Traitement anti-viral B ou C
Traitement du VHB
• But : virosuppression• Traitement de longue durée
(à vie…)
Traitement du VHC
• But : guérison• Traitement de courte
durée (12 – 24 semaines)• Analogues nucléosidiques
ou nucléotidiques 2ème génération
• Efficacité proche de 100%• Limitations : absence de
guérison, observance
• Nouveaux anti-viraux plus efficaces et mieux tolérés
• Guérison virologique 90%• Limitations : coûts
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Avant la conception
1. Il est recommandé de dépister et de vacciner les femmes contre le VHB ayant un projet de grossesse si elles ne sont pas immunisées 1,2
2. Il est recommandé de dépister le VHC avant la conception si la femme a des facteurs de risque 1,2si la femme a des facteurs de risque 1,2
3. L’annonce du diagnostic d’une infection par le VHB ou le VHC doit conduire à une information claire et adaptée, prenant en compte la situation globale de la femme et ses éventuels projets de grossesse 2
1Projet de grossesse – HAS 2009; 2Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)
Contraception
1. En cas d’hépatite aiguë B ou C sans signe de gravité, discuter l’intérêt d’une contraception. Si nécessaire, contraception par progestatifs seuls ou mécanique.
2. En cas d’hépatite chronique B ou C et en l’absence d’insuffisance hépatocellulaire, il n’y a pas de restriction à d’insuffisance hépatocellulaire, il n’y a pas de restriction à l’utilisation d’une contraception hormonale ou mécanique.
3. En cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de signes de gravité (TP < 50%, bilirubinémie > 30 µmol/l ou cirrhose décompensée) : contraception hormonale ou mécanique contre-indiquée (discussion du retrait du dispositif intra-utérin).
Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)
AMP & VHB ou VHC
• Recours à l’AMP toujours motivé par l’infertilité (≠ VIH) 1
• Pas d’argument pour que le VHB ou le VHC � � fertilité 1
• AMP à “risque viral” si l’un des partenaires est– AgHBs + ou Ac antiHBc + isolé avec ADN-VHB +– sérologie VHC + et PCR-VHC + 1– sérologie VHC + et PCR-VHC + 1
• Si AMP à “risque viral” � centre agréé pour le risque viral 2
• Contre-indication à la prise en charge en AMP (RCP) 1
– Contre-indications à la grossesse– Les situations mettant en jeu le pronostic vital à court terme ou
entrainant l’incapacité à assumer la parentalité
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1 Rapport Hépatites 2014 (chapitre 19)2 www.agence-biomedecine.fr
Hépatites virales & grossesse
• Influence de la grossesse sur l’hépatite• Influence de l’hépatite sur la grossesse
• Transmission mère-enfant du VHC et du VHB
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Hépatites virales & grossesse
• Influence de la grossesse sur l’hépatite• Influence de l’hépatite sur la grossesse
• Transmission mère-enfant du VHC et du VHB
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Hépatite B ���� Grossesse
15
20
• 27 patientes AgHBe –• Suivi 4 ans post-partum
“ Réactivations” spontanéesdu post-partum
0
5
10
3 mois
6 mois
1 an 2 ans3 ans4 ans
Elefsiniotis I et al. EASL 2014 (P665)
� ALAT dans ≈ 30% des casdans les 6 premiers mois
Surtout si ADN-VHB initial élevé
Hépatites virales & grossesse
• Influence de la grossesse sur l’hépatite• Influence de l’hépatite sur la grossesse
• Transmission mère-enfant du VHC et du VHB
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Influence de l’hépatite A sur la grossesse
• L’hepatite A est rarement rapportée comme cause d’hépatite au cours de la grossesse, que ce soit dans des pays développés ou en voie de développement
• Une fréquence élevée de complications obstétricales et d’accouchements prématurés a été rapportée dans les formes symptomatiques d’hépatite A durant les 2e et 3e trimestres de grossesse
• Le pronostic maternel et infantile était bon dans ces cas rapportés
25Elinav E et al. Gastroenterology 2006
Influence de l’hépatite B sur la grossesse
Hépatite aiguë B� risque d’avortement spontané si hépatite aiguë symptomatique
Hépatite chronique B�risque de diabète gestationnel ?
Lao TT et al. J Hepatol 2007
Influence de l’hépatite C sur la grossesse
�� risque de cholestase gravidique 1
�� risque de de complications obstétrico-foetales (rôle direct ou facteurs confondants?) 2
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1 Marschall HU et al. Hepatology 20132 Chen PH et al. AASLD 2013
Influence de l’hépatite E sur la grossesse
Pays en développement
• Génotypes 1 et 2• Transmission oro-fécale• Gravité particulière chez la
Europe de l’Ouest
• Génotypes 3 et 4• Animal � homme
• Pas de gravité particulière • Gravité particulière chez la femme enceinte (≈10.000 décès/an en Asie du Sud)
• Pas de gravité particulière chez la femme enceinte
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Hépatites virales & grossesse
• Influence de la grossesse sur l’hépatite• Influence de l’hépatite sur la grossesse
• Transmission mère -enfant du VHC et du VHB
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Transmission mère -enfant du VHC
• Transmission si mère sérologie VHC + avec multiplication virale (PCR du VHC +)
• Pas de moyen connu pour diminuer ce risque• Risque de transmission du VHC variable
• VIH – : 3 à 5 %• VIH – : 3 à 5 %• VIH + : 5 à 25% (� si contrôle du VIH)
• Dépistage systématique non recommandé chez la femme enceinte � dépistage si facteurs de risque
• Allaitement non contre-indiqué• Sérologie du VHC à 18 mois chez tout enfant né
de mère VHC + avec multiplication virale30
Transmission mère -enfant du VHB
1. Mode de contamination important, surtout dans les pays à forte endémie
2. Risque de contamination mère-enfant à partir du moment où la mère est AgHBs +partir du moment où la mère est AgHBs +
3. Ce risque augmente avec la présence d’une multiplication virale chez la mère
4. Risque élevé de passage à la chronicité en cas de contamination néo-natale
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Hépatite B et grossesse
• Situation relativement fréquente en France métropolitaine• Femmes enceintes AgHBs + (2010) : 0,7% 1
• Nombre de naissance vivantes (2010) : 832.800 2
• Nombre d’enfants nés de mère AgHBs + chaque année : ≈ 6.000
• Situation très hétérogène
1 http://www.drees.sante.gouv.fr/IMG/pdf/seriesource_method31.pdf2 http://www.insee.fr/fr/bases-de-donnees/bsweb/serie.asp?idbank=0004363913 Sellier P et al. Liver Int 2014
Lieu de naissance AgHBs + ADN-VHB > 5 log
Europe 22 % 1 %
Asie 25 % 37 %
Afrique Sub-Saharienne 53 % 2 %
• Situation très hétérogène• Femmes enceintes AgHBs + (2004 – 2011) Paris Nord : 4% 3
Risque de transmission du VHB et méthodes de diagnostic prénatal
• Cohorte chinoise : sérovaccination à la naissance / pas d’analogue 1
AmniocentèseContrôles
AmniocentèseContrôles
p = 0,006
*p = 0,052
*
50%
12%
de tr
ansm
issi
on (
%)
331 Yi W et al. J Hepatol 2014; 2 Rapport hépatites 2014 (chapitre 19)
• Privilégier l’amniocentèse à la biopsie de trophosblaste et éviter la voie transplacentaire en cas d’ADN-VHB élevé 2
• Discuter analogue si ADN-VHB > 7 log UI/ml et facteurs de risque 2
Cas = n
Placenta antérieur NonADN-VHB(copies/ml)
< 500 500 – 107 ≥ 107
p = 0,526% 4% 5% 2% 3%
0
Taux
de tr
ansm
issi
on (
%)
Cas = n
La séro -vaccination est la méthode de prévention la plus efficace
Ig antiHBs+ vaccin
Placeboou rien
34Lee et al. BMJ 2006Lee et al. Cochrane Review 2006
Ig antiHBs + vaccinmeilleur
Séro-vaccination plus efficace que vaccin seul ou I g antiHBs seules
Recommandations françaises actuelles
1. Obligatoire : Dépistage de l’AgHBs au 6ième mois de grossesse ou au 4ième examen prénatal
2. Recommandation : Séro-vaccination des nouveau-nés de mère AgHBs + dans les 12 h qui suivent la naissance• 100 UI d’Ig antiHBs à J0 (IM cuisse)• 100 UI d’Ig antiHBs à J0 (IM cuisse)• Schéma vaccinal J0, M1, M6 avec vaccin à 10 µg (2ème endroit)• Prématuré ou < 2 kg : Ig antiHBs 30 UI/kg et vaccin 4 doses
3. Recommandation : Sérologie de contrôle des enfants ayant eu une séro-vaccination (AgHBs, antiHBs et antiHBc)
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• Décret n°92-143 (14 Fev 1992)• Circulaire DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2004-532 (10 Nov. 2004)• Note d’information DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2006-138 (23 Nov. 2006)
La séro -vaccination n ’est pas efficace à 100 %
Ig antiHBs+ vaccin
Placeboou rien
36Lee et al. BMJ 2006Lee et al. Cochrane Review 2006
Ig antiHBs + vaccinmeilleur
57 %4 %
1. Pourquoi ?2. Comment améliorer son efficacité ?
Les échecs de la séro -vaccination
• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro-2. Absence de dépistage et/ou séro-
vaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero
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Les échecs de la séro -vaccination
• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro -2. Absence de dépistage et/ou séro -
vaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero
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Absence de dépistage de l’AgHBs
• Absence de dépistage de l’AgHBs chez femmes enceintes dans les pays développés (depuis 2001) : 0,7 – 9,9 %
• En France en 2010 (certificat du 8ème jour) : dépistage de l'AgHBs pendant la grossesse noté dans 87,8 % 1l'AgHBs pendant la grossesse noté dans 87,8 % 1
• Enquête en région Picardie (2006) par sondage aléatoire : 1.198 dossiers étudiés / 22.114 naissances (5,4 %) 2
– Absence de traçabilité : 9,9 %– Absence de réalisation du dépistage : 7,2 %– Vaccination antiVHB (oui / non) notée dans dossier : 2,3 %
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1 http://www.drees.sante.gouv.fr/IMG/pdf/seriesource_method31.pdf2 Braillon et al. Gynecol Obstet Fertil 2010
Absence de dépistage de l’AgHBs
Pourcentage de femmes enceintes de statut inconnu dans chacune des 20 maternités de la région
Enquête en région Picardie (2006)
40Braillon et al. Gynecol Obstet Fertil 2010
(%) Absence de traçabilité dans les dossiers
Statut inconnu après vérification auprès des laboratoires
Les échecs de la séro -vaccination
• Pourquoi ?1. Virus mutant HBs2. Absence de dépistage et/ou séro-
vaccination incomplètevaccination incomplète3. Transmission du VHB in utero
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Transmission mère -enfant du VHB malgré la sérovaccination
% e
nfan
ts A
gHB
s +
Taux de contaminationLimites pour IC 95 %
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ADN du VHB chez la mère (log copies/ml)
% e
nfan
ts A
gHB
s +
Wen WH et al. J Hepatol 2013
Limites pour IC 95 %
Comment diminuer le risque de transmission du VHB in utero ?
• Ciblé sur les femmes enceintes AgHBs + avec une charge virale élevée :
�Sérovaccination de l’enfant à la naissance +– Ig antiHBs durant la grossesse ?
– Césarienne élective ?
– Analogue en fin de grosssesse ?
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� Non : Yuan et al. J Viral Hepat 2006
� Peut-être : Zou H. et al. AASLD 2011Yang J. Virol J 2008 (méta-analyse)
� Oui
Comment améliorer la prévention de la transmission mère -enfant du VHB ?
Optimiser la chaine : Dépistage de l’AgHBs des femmes enceintes / Séro-vaccination du nouveau-né / Sérologie de l’enfant
• Protocoles écrits / vaccins + Ig
Mieux évaluer les femmes enceintes AgHBs +
AgHBs, antiHBs et antiHBc au 1er examen prénatal
• Protocoles écrits / vaccins + Ig antiHBs en salle de travail
• Informer les acteurs de santé et mieux faire le lien entre eux : sage-femme, obstétricien, hépatologue, virologue, médecin généraliste, pédiatre…
• Rendre la séro-vaccination « plus visible » dans le carnet de santé
ADN-VHB si AgHBs +
< 5 log UI/ml
Prise en chargenon modifiée
> 7 log UI/ml
AnaloguesMultidisciplinaire
1er examen prénatal
Séro-vaccination à la naissance
Conclusion
1. Prendre en compte les facteurs de risque2. Lutter contre la diabolisation de la vaccination3. Prendre en compte le désir de grossesse en amont4. Données rassurantes pour la contraception4. Données rassurantes pour la contraception5. AMP à risque viral6. Prendre en compte les progrès thérapeutiques (VHC)7. Suivre les recommandations pour le dépistage et la
prévention de la contamination mère – enfant par le VHB
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