Risque médicamenteux au cours de la grossesse

Pr Claire Le JeunneMédecine Interne et Thérapeutique

Hôtel Dieu

Prescrire à une femme enceinte n’est pas si

dangereux que cela…

•Dans la population générale, environ 2 à 3% des enfants présentent une malformation congénitale dont moins de 5% sont liées à une cause médicamenteuse : même en dehors de toute prise médicamenteuse, le « risque zéro » n’existe donc pas.

•Une erreur fréquente consiste à arrêter brutalement un traitement chronique ou à « sous-traiter » une femme enceinte dans l’idée de faire courir moins de risque à son enfant. Or ceci risque de conduire à une décompensation de la pathologieavec des conséquences parfois majeures pour la mère et/ou son enfant. Un tel risque peut être évité si un traitement efficace adapté à la grossesse est poursuivi.

•Aucune bonne décision ne se prend dans l’affolement. Il faut prendre le temps de bien interroger la patiente et d’aborder tous les aspects du problème : très peu de médicaments justifient d’envisager une interruption de grossesse.

CONDUITE A TENIR AVANT TOUTE PRESCRIPTION CHEZ UNE FEMME

ENCEINTE ?1. QUEL EST LE STADE DE LA

GROSSESSE?2. NATURE DE LA PATHOLOGIE À

TRAITER? aigue ou chronique3. QUEL EST L'ÉTAT PHYSIOLOGIQUE DE

LA MÈRE?4. LE MEDICAMENT PRESCRIT OU A

PRESCRIRE EST IL CONNU POUR SA TOXICITE CHEZ LE FOETUS?

1) Quel est le stade de la grossesse ?

– 12 premiers jours– Du 15° au 90° jour : organogénèse

tératogénicité +++– Du 3° au 7° mois : maturation, croissance,

foetoxicité n’est pas toujours visible– Période de la naissance : élimination des

médicaments d’autant plus longue qu’enfant prématuré : 2 risques - Surdosage immédiat- $ de sevrage au bout d’une semaine

EMBRYOGENESE durée : 2 mois et demi minimum. différentiation rapide de la plupart des organes, à des temps bien déterminés. Chaque organe passe par une phase de sensibilité maximale aux agents toxiques.

du 20ème au 40ème jour pour le système nerveux central,du 15ème au 25ème jour pour le cœur et du 24ème au 36ème jour pour les membres.

tous les agents n'ont pas la même toxicité pour les différents organes :

les rayons X lèsent plus spécifiquement les systèmes nerveux et sensoriels.

la femme le plus souvent ne se sait pas enceinte,elle s'automédique facilement en raisons des signes fonctionnels très fréquents en début de grossesse (nausées, asthénie, insomnie, nervosité).

Co facteurs de toxicité : forte consommation de tabac ou d'alcool, toxiques (hydrocarbures, gaz volatils).

La différentiation du système nerveux central et des organes génitaux externes

se poursuit au delà de cette période, ce qui explique la fréquence

et le nombre des malformations touchant ces 2 organes

Période de surveillance difficilemais non dénuée de risque

Période posnatale :– Distilbène– Valproate de Na

Pb de l’évaluation des conséquences des traitements sur les fonctions supérieures

Très en cours actuellement

Facteurs influençant la toxicité des médicaments pendant la grossesse• Facteurs maternels

– Dénutrition, âge, tabac, alcool– Carences en Folates, Vitamine A, Fer,

Calcium….– Comorbidités : épilepsie, diabète, obésité,

• Placenta de + en + perméable• Médicaments : PM<1000 traversent la

barrière

4) Connaissances de la toxicitééventuelle des médicaments

• Etudes animales : pas de médicament uniquement tératogène chez l’homme

• Etudes rétrospectives : données épidémiologiques, registres

• Etudes prospectives – si traitement d’une pathologie liée à la

grossesse, souvent dans les pays en voie de développement

– Si risque pour la mère > à celui de l’enfant

Études de tératogénicité

• La loi rend obligatoire les études de tératogénicité des molécules en développement chez l'animal

• (Ordonnance L 601 du code de Santé Publique modifiépar ordonnance du 23 Septembre 1967 - Arrêté du 10 Août 1976, JO du 22 Septembre 1976)

• Thalidomide 1967, Distilbène 1971

Médicaments tératogènes formellement contre-indiqués pendant la grossesse :

Traitement de l’acné

•Isotrétinoïne par voie orale (Contracné®, Curacné®, Procuta®, Roaccutane®)

•Acitrétine (Soriatane®)

Traitement des aphtoses sévères

•Thalidomide par extension Lénalidomide Revlimib®

•Antiépileptique et euthymique : Tout faire pour éviter

Acide valproïque (Dépakine®, Dépamide®, Dépakote®)

Médicaments tératogènes utilisables en cours de grossesse

En l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre, et malgré leurs effets tératogènes connus, en raison de leur bénéfice thérapeutique et d’une possibilitéde surveillance prénatale.Certains antiépileptiques et euthymiques :

Carbamazépine (Tégrétol®) Phénobarbital (Gardénal® ...) Phénytoïne (Dihydan®)

Lithium (Neurolithium®, Téralithe®)

Anticoagulants oraux (AVK) : Warfarine (Coumadine®)

Acénocoumarol (Sintrom®) (Fluindione (Préviscan®)

Antithyroïdiens de synthèse

Carbimazole (Néomercazole®) : préférer le PTU

Médicaments pour lesquels un risque tératogène est fortement suspecté à ce jour

Mycophénolate (Cellcept®) Misoprostol (Cytotec®, Gymiso®)

Les médicaments contre-indiqués

pendant la vie foetale

Dès le début du 3ème mois de grossesse, la vie fœtale commence. Certains médicaments sont spécifiquement contre-indiqués pendant cette période en raison d’effets fœtaux ou néonatals graves (sans effet malformatif)

: AINS contre indiqués dès le 6° mois

IEC contre indiqués pendant toute la grossesse

AA2

Exception pour l’aspirine à faible dose 100mg/j comme antiagrégant plaquettaire

• CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes

www.lecrat.org• AFSSAPS :

– Médicaments et grossesse : actualisation

• VIDAL : rubrique grossesse et allaitement

Une femme de 28 ans enceinte de 2 mois et demi vous consulte pour une symptomatologie évocatrice de cystiteElle a déjà eu des épisodes identiques et pense être allergique à la pénicilline.Par ailleurs on retrouve la notion d’une phlébite après un alitement prolongé du à une fracture du bassin post AVP; 5 ans plus tôt.56kg, 160cm, PA / 110/70 mmHg, FC 80/mn, t°37.2Macroscopiquement les urines sont troubles

1°) Vous lui faites faire un ECBU et vous lui donnez une ordonnance en vu d’un traitement probabiliste.Que lui prescrivez vous?

Cas clinique

• Compte tenu – de la période de grossesse– de l’allergie à la pénicilline Le meilleur choix probabiliste est la furadantine cp 50mg x 6 / j pendant 7 Jours

En cours de grossesse, on réalisera si possible un examen cytobactériologique des urines juste avant la mise sous traitement et un autre 8 à 10 jours après la fin du traitement.

En attendant les résultats de l’antibiogramme la nitrofurantoïne (Furadantine®)ou le céfixime (Oroken®) pourront être utilisés quel que soit le terme de la grossesse. En effet, ce sont les antibiotiques recommandés en traitement probabiliste et bien connus chez la femme enceinte.

Si ces options ne sont pas adaptées aux résultats de l’antibiogramme, les bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin® ...), la fosfomycine (Monuril®), la norfloxacine (Noroxine®) ou la ciprofloxacine (Ciflox®) pourront être utilisées quel que soit le terme de la grossesse. On pourra également avoir recours au cotrimoxazole (Bactrim®) au-delà du 1er trimestre de la grossesse.

Pas de traitement minute chez la femme enceinte

2°)

Une semaine après vous êtes appelé à son chevet pour une fièvre à 39°5 avec douleurs intenses de la fosse lombaire droite, les urines sont toujours troubles. Quel diagnostic suspectez vous?

Les résultats du 2° ECBU montre une résistance à votre 1er

traitement.

Quelle est votre prise en charge de la patiente?

• Pyélonéphrite aiguë• Hospitalisation• Hydratation : 2 litres/j• Antibiothérapie

– Céphalosporines 3° génération IV commencer par dose test (10% d’allergie croisée) puis relais per os

– Fluoroquinolones à éviter sauf si nécessité– ± aminosides une injection pendant 3 jours– Bactrim en fonction de l’ABgramme

• Antipyrétique éventuel en début de traitement – Paracétamol

• Durée 21 jours

Une semaine après la douleur a disparu, les urines sont claires mais la fièvre reste accrochée autour de 38°Mdame Y se plaint d’une douleur du mollet G. Vous portez le diagnostic de phlébite , Comment allez vous traiter cette jeune femme?

• HBPM dose curative– Dalté, enoxa, nadroparine 2 injections/j

• Port de bas de contention• Surveillance plaquettes : 2 fois/s pendant

1mois• Pas de relais AVK• Jusqu’à la fin de la grossesse, arrêt 12

heures avant l’accouchement

• 4°) les 2 maladies évoluent favorablement. Quelle va être la durée des traitements des 2 pathologies ? sous quelle forme ?

– Infections urinaire : surveillance bandelette toutes les semaines, puis tous les mois

– HBPM jusqu’à l’accouchement arrêt 12 heures avant

2° situation

• Une jeune femme hypertendue traitée par Coaprovel 150 mg vient vous consulter parce qu’elle souffre depuis quelques jours d’une cheville qui est chaude et douloureuse.

• Une amie lui a conseillé de prendre du Biprofenid mais elle n’a pas osé car elle est enceinte de 3 mois.

• Quelles sont vos recommandations?

Etat des connaissances sur les AINS

•Fausses couches

•Une légère augmentation des fausses couches (inférieure à une multiplication par 2) est attribuée à l’exposition aux AINS en début de grossesse. Cependant, faute de précision sur un certain nombre de facteurs de risque et de modalités exactes d’exposition, ces résultats doivent être confirmés.

•Aspect malformatif

•Les données chez les femmes enceintes exposées aux AINS au 1er trimestre sont d’importance variable en fonction des molécules mais aucun élément inquiétant n’est retenu à ce jour.

Aspect fœtal et néonatalTous les AINS (y compris les inhibiteurs de COX-2 et l’aspirine ≥ 500 mg/j) peuvent provoquer une toxicité fœtale et/ou néonatale cardiaque et/ou rénale, parfois irréversible, voire fatale, en particulier à partir du début du 6ème mois de grossesse (24 semaines d’aménorrhée).

Il s’agit d’une constriction partielle ou totale du canal artériel avec les conséquences cardiaques et vasculaires qui en découlent (insuffisance cardiaque, atteintes de l’arbre vasculaire pulmonaire...) et d’une atteinte de la fonction rénale (oligo- ou anamnios, oligurie ou anurie, lésions histologiques rénales...).

Cette toxicité est majorée par une durée de prise longue. Des accidents aigus (insuffisance cardiaque voire mort fœtale in utero) peuvent survenir avec des prises très brèves à l’approche du terme. L’appareil cardio-pulmonaire et la fonction rénale du fœtus sont en place dès l’organogenèse (2 premiers mois de grossesse). Leur maturation fait l’objet d’un continuum tout au long de la grossesse. L’exposition aux AINS avant 24 SA en particulier en prises chroniques doit donc être très prudente.

Les atteintes décrites sont consécutives à une inhibition de synthèse des prostaglandines fœtales et néonatales. Ce mécanisme d’action est commun à tous les AINS y compris les inhibiteurs de COX-2.

A l’exception des collyres,

l’utilisation ponctuelle ou chronique de tous les AINS y compris l’aspirine ≥ 500mg/j et les inhibiteurs de COX-2 est formellement contre-indiquée à partir du début du 6ème mois de grossesse (24 SA), quelle que soit leur voie d’administration.

Les antalgiques et les corticoïdes peuvent être pris àtout moment.

Psychotropes et grossesse

• Votre patiente prend du Deroxat® et elle est enceinte. Que faites-vous?

• Votre patiente prend du Lexomil® et elle est enceinte. Que faites-vous?

Votre patiente peut elle prendre du Primpéran® ou du Vogalène® pour ses nausées durant sa grossesse ?

Conclusion • Risque tératogène en début de grossesse• Foetotoxicité par la suite • Toute molécule de PM< 1000 passe le placenta• Si état maternel à risque pour la suite de la

grossesse tout est possible• Dans le cas contraire toujours peser la balance

bénéfice risque et répondre aux 2 questions : – Risque de la pathologie sur le déroulement de la

grossesse– Risque de la grossesse sur l’évolution de la maladie.

Avant toute prescription chez une femme jeune, ne pas oublier de rechercher une grossesse ou un désir de grossesse.

-Chez les femmes jeunes souffrant de maladies chroniques connaître le risque potentiel de certains traitements en terme de tératogénicité et de foetotoxicité- En cas de doute ne jamais arrêter brutalement un médicament pris au long cours

-En cas de pathologie survenant en cours de grossesse, prescrire le moins de médicaments, aux doses les plus faibles et pour le moins longtemps possible.

Avant de prescrire à une femme enceinte, s’assurer que le médicament n’est pas toxique pour le fœtus : jamais le dernier sur le marché.