EXPOSITION FOETALE AU EXPOSITION FOETALE AU DIABETE MATERNELDIABETE MATERNEL

EXPOSITION FOETALE AU EXPOSITION FOETALE AU DIABETE MATERNELDIABETE MATERNEL

• Le risque de diabète pour la descendance

• Le risque fœtal

• Les conséquences épidémiologiques

Le risque de diabète pour la descendanceLe risque de diabète pour la descendance

• Les études épidémiologiques Excès de transmission maternelle du diabète de type 2

L’exposition au diabète in utero: un facteur de risque? Etudes de prévalence de l’intolérance au glucose

• Les mécanismes Déficit de l’insulinosécrétion Insulinorésistance

• Les études épidémiologiques

Excès de transmission maternelle du diabète de type 2

Des études épidémiologiques suggèrent le rôle de la transmission maternelle du diabète de type 2 avec

une prévalence plus élevée de diabète de type 2 du coté maternel comparativement au coté paternel

une prévalence plus élevée de diabète de type 2 chez les mères de patients ayant un diabète gestationnel

Excès de transmission maternelle du diabète de type 2

Etude prospective de Framingham (1)

évaluation de la tolérance au glucose de tous les sujets

pas de risque majoré de diabète chez les descendants de mère diabétique comparativement aux descendants de père diabétique

mais risque multiplié par 9 de développer un diabète chez les

descendants de mère diabétique avant 50 ans

Exposition au diabète in utero

L’exposition in utero au diabète de type 2 en tant que facteur environnemental de développement d’un diabète pourrait expliquer l’excès de transmission maternelle.

Les études démontrant cette hypothèse ont été réalisées chez les indiens Pimas, population dont la prévalence du diabète de type 2 est la plus élevée dans le monde.

Etude de prévalence de diabète de type 2 chez les indiens Pimas (2)

dans la tranche des 20-24 ans

45% des descendants de mère diabétique avant ou pendant la grossesse avaient un diabète de type 2

contre

9% des descendants de mère dont le diabète a été diagnostiqué après la grossesse

Etude de prévalence de diabète de type 2 chez les indiens Pimas

dans la tranche des 25-34 ans

prévalence de diabète de type 2 des descendants de mère diabétique pendant leur grossesse de 70%

contre

15% chez les non exposés in utéro

la limite: les facteurs génétiques de transmission restent un facteur confondant.

Les mères diabétiques au moment de la grossesse ont un diabète à révélation précoce et sont donc susceptibles de transmettre plus de gènes de susceptibilité de diabète de type 2.

le problème: déterminer le rôle propre de l’environnement intra-utérin dans le risque de développer un diabète.

Etudes de prévalence dans des familles nucléaires (3)

Dans des familles avec au moins un descendant né avant diabète maternel et un descendant né après et donc avec la même prédisposition génétique

risque 3,7 fois plus élevé de développer un diabète chez les sujets exposés in utero au diabète maternel par rapport à leurs frères et soeurs nés après le diagnostic de diabète chez leur mère.

populations caucasiennes

étude de prévalence de l’intolérance au glucose (4)

prévalence plus élevée de l’intolérance au glucose chez les enfants de mère diabétique avant la grossesse

• prévalence de 9,4% chez les 1-4 ans

• prévalence de 17,4% chez les 5-9 ans

• prévalence de 19,3% chez les 10-16 ans

étude de prévalence de l’intolérance au glucose

prévalence plus élevée de l’intolérance au glucose chez les enfants de mère ayant développé un diabète au cours de la grossesse

• de 11% chez les 1-4 ans

• de 20% chez les 5-9 ans

Limites

• études réalisées dans des groupes hétérogènes de descendants de mère diabétique de type 1, de type 2 ou ayant eu un diabète gestationnel

• donc pas de distinction possible de la part liée à l’exposition intra-utérine

Le risque de diabète pour la descendanceLe risque de diabète pour la descendance

• les mécanismes

étude du déficit de l’insulinosécrétion en réponse au glucose et de l’insulinorésistance: marqueurs métaboliques prédictifs de diabète de type 2

L’insulinosécrétion études chez l’homme

dans un groupe d’adultes (indiens Pimas) à tolérance au glucose normale (5)

phase précoce d’insulinosécrétion diminuée chez les individus exposés in utéro au diabète de leur mère par rapport aux descendants de mère devenue diabétique après la grossesse

même masse grasse dans les deux groupes insulinosensibilité équivalente dans les deux groupes

étude des marqueurs prédictifs de diabète de type 2 chez des sujets exposés au diabète de type 1(prédisposition génétique faible)

étude comparative de 15 descendants non diabétiques de mère diabétique de type 1 et 16 descendants non diabétiques de père diabétique de type 1 (6)

baisse de l’insulinosécrétion en réponse au glucose oral et au glucose iv chez les descendants de mère diabétique

diminution d’autant plus marquée qu’il existait une intolérance au glucose

aucune différence quant à la sensibilité à l’insuline

étude de descendants de mère ayant un diabète de type 2 à révélation précoce (7)

donc sujets exposés à priori à une hyperglycémie modérée in utéro

diminution de la phase précoce d’insulinosécrétion lors de l’HGPO comparativement au groupe contrôle (descendants de père diabétique de type 2)

augmentation du risque à long terme de déficit d’insulinosécrétion par exposition in utéro à une hyperglycémie même modérée

Insulinorésistance

deux études chez l’homme ont conclu à l’association intolérance au glucose et insulinorésistance chez des sujets exposés au diabète in utéro (ratio élevé insuline/glucose à jeun et après charge orale) (4,8)

étude contradictoire chez des descendants de mère diabétique de type 1 et de type 2 (9)

pas de diminution significative de la sensibilité à l’insuline chez les enfants de 5 à 10 ans

études expérimentales

les modèles animaux ont montré que l’exposition in utéro à un diabète modéré est associée à une intolérance au glucose à l’age adulte liée à un déficit de la sécrétion en insuline

l’exposition à un diabète sévère serait associée à une insulinorésistance à l’age adulte

Le risque fœtalLe risque fœtal

• malformations congénitales

• anomalies de croissance du pancréas

• hyperinsulinisme foetal

• anomalies d’adaptation

• malformations congénitales

influence de l’afflux de substrats maternels sur le développement fœtal

malformations congénitales plus fréquentes chez les descendants de mère diabétique avant la grossesse et ayant un mauvais contrôle métabolique pendant la grossesse

persistance de l’ouverture du tube neural

transposition des gros vaisseaux

malformations cardiaques

malformations rénales

malformations digestives

rôle du stress oxydatif

l’afflux de glucose provoque dans les cellules embryonnaires un stress oxydatif dont le rôle est évoqué dans la pathogénie de l’embryopathie diabétique (10)

l’association à un plus grand risque de malformation foetale n’existe pas avec le diabète gestationnel sauf s’il s’agit en fait d’un diabète de type 2 méconnu avant la grossesse

• anomalie de croissance du pancréas

la mi-gestation est la période critique pour la maturation du pancréas endocrine

mécanisme évoqué: diminution de croissance du pancréas et de la masse des cellules bêta à l’origine de l’altération de l’insulinosécrétion à l’age adulte

études chez l’animal (11)

pas d’augmentation de la masse bêta cellulaire avec le temps chez les rats exposés au diabète in utero alors qu’ils sont insulinorésistants dès le plus jeune age

rats GK exposés à l’hyperglycémie in utero: diminution de la masse des cellules bêta et de l’expression d’IGF2

• hyperinsulinisme fœtal

des taux élevés d’insuline dans le liquide amniotique sont associés au risque de développer une intolérance au glucose et une obésité chez les individus exposés au diabète maternel (12)

l’hyperinsulinisme foetal ou néonatal serait responsable d’anomalies du développement hypothalamique jouant un rôle dans l’hyperinsulinisme et l’obésité de descendants de mère diabétique (13)

• anomalies d’adaptation

un processus adaptatif de réponse aux désordres métaboliques maternels se met en place pendant la vie intra-utérine et a des conséquences à long terme.

un environnement intra-utérin hyperglycémique et/ou hyperinsulinémique pourrait «programmer» le pancréas à sécréter moins d’insuline à l’age adulte

des gènes soumis à empreinte parentale qui interviendraient dans cette programmation pourraient être affectés par un facteur environnemental intra-utérin (14)

Implications en santé publiqueImplications en santé publique

• l’exposition au diabète in utero pourrait expliquer la plus forte prévalence de diabète de type 2 chez les adultes nés de mère diabétique et contribuer à l’explosion épidémique du diabète de type 2

• l’objectif de diminution de prévalence de diabète de type 2 impliquerait

le contrôle strict de la glycémie pendant la grossesse chez les femmes diabétiques

le diagnostic précoce du diabète gestationnel

la prévention de l’apparition de l’insulinorésistance chez les sujets exposés à l’hyperglycémie intra-utérine et donc à risque de développer un déficit de l’insulinosécrétion

1. Meigs, Cupples et al. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000; 49: 2201-7.

2. Pettitt, Aleck et al. Congenital susceptibility to NIDDM. Role of intrauterine environment. Diabetes 1988; 37: 622-8.

3. Dabelea, Hanson et al. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000; 49:2208-11.

4. Plagemann, Harder et al. Glucose tolerance and insuline secretion in children of mothers with pregestational IDDM or gestational diabetes. Diabetologia 1997; 40: 1094-100.

5. Gautier, Wilson et al. Low acute insulin secretory responses in adult offspring of people with early onset type 2 diabetes. Diabetes 2001; 50: 1828-33.

6. Sobngwi, Boudou et al. Effect of a diabetic environment in utero on predisposition to type 2 diabetes. Lancet 2003; 361: 1861-5.

7. Singh, Pearson et al. Reduced beta cell function in offspring of mothers with young-onset type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1876-80.

8. Silverman, Metzger et al. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mother. Relationship to fetal hyperinsulinism. Diabetes Care 1995; 18: 611-7.

9. Hunter, Cundy et al. Insulin sensitivity in the offspring of women with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1148-52.

10. Loeken. Advances in understanding the molecular causes of diabetes-induced birth defects.J Gynecol Investig 20066; 13:2-10.

11. Boloker, Gertz et al. Gestational diabetes leads to the development of diabetes in adulthood in the rat. Diabetes 2002; 51:1499-506.

12. Weiss, Scholz et al. Long-term follow-up of infants of mothers with type diabetes: evidence for hereditary and nonhereditary transmission of diabetes and precursors. Diabetes Care 2000; 23:905-11.

13. Plagemann. Fetal programming and functional teratogenesis: on epigenetic mechanisms and prevention of perinatally acquired lasting health risks. J Perinat Med 2004; 32: 297-305.

14. Gallou-Kabani, Junien et al. Nutritional epigenomics of metabolic syndrom: new perspective against the epidemic. Diabetes 2005; 54:1899-906.

15. Fetita, Sobngwi, Gautier. L’exposition foetale au diabète maternel. Diabète et obésité fev 2007.