Risque infectieux en transplantation de moelle et d'organe de solide:

épidémiologie, dépistage, prévention

DESC Pathologies Infectieuses - 23/01/2015

Dr Sébastien Gallien

Service de maladies infectieuses - Hôpital Saint-Louis sebastien.gallien@sls.aphp.fr

Traitées dans d’autres cours

• Infections virales 21/1/15 – CMV: Pr ALAIN – Virus en hématologie chez l’immunodéprimé : Dr

ALFANDARI • Infections fongiques 22/1/15 – Outils diagnostiques et de suivi: Dr BOUGNOUX – Traitement des infections fongiques de

l’immunodéprimé: Dr LANTERNIER • Infections en hématologie 23/1/15 – Hors greffe: Dr ADER

Généralités sur les transplantation de moelle et d'organe de solide

De plus en plus de greffes d’organe

• Amélioration de la qualité de la greffe (progrès des techniques médicales et chirurgicales) ⇒ élargissement des indications thérapeutiques et du nombre de greffes (+ 42 % en 20 ans)

– 88 188 patients greffés en France depuis 1991 – 50 726 personnes porteuses d’un greffon fonctionnel en 2012 – Rein> foie > cœur > poumon > pancréas >> intestin • Greffe du rein – Personnes en IRC: 55% dialyse / 45% greffées – Greffe de rein=source d’économie ⇒ IRC ≈ 4 milliards d’euros (2007)

• 82 % hémodialyse + dialyse péritonéale • 18 % greffe de rein

3523 5023

3211

Et aussi plus de greffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

• Autogreffe • 91% hémopathies (52% myélome, 46% Hodgkin et LNH) • 8% tumeurs solides • <1% maladies auto-immunes

• Allogreffe • 65 % CSP • 25% moelle • 10% sang placentaire)

Principes de la transplantation d’organe

• Remplacer un organe défaillant par un organe provenant d’une autre personne – Amélioration de la qualité et l’espérance de vie des

patients • L’organe «remplaçable»

– Le cœur – Le foie – Le rein – Le poumon – Le pancréas – L’intestin

• Anastomoses anatomiques • Traitement immunosuppresseur («anti-rejet») à vie

Immunodépression après transplantation d’organe

• Altération des défenses mécaniques non spécifiques – Risques liés aux procédures invasives, différentes selon

l’organe greffé

• Déficit prédominant sur l’immunité cellulaire (immunosuppresseurs, corticothérapie) – Susceptibilité accrue aux bactéries intracellulaires

(mycobactéries, listeria, légionnelle), virus, parasites et agents fungiques

– Régimes immunodépresseurs variable selon le risque

immunologique du receveur, l’organe greffé (et les habitudes des équipes)

Principes de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

• CSH proviennent de 3 types de prélèvements – Moelle osseuse – CSP – Sang placentaire (allogreffe)

• 2 types de greffe – Autogénique (autogreffe): réduit la durée

d’aplasie – Allogénique (allogreffe): réduit la durée

d’aplasie, effet immunologique (effet «Graft versus Leukemia») • Apparentée (géno=HLA-identique/haplo-identique) • Non apparentée (phéno-identique)

• Maladies non malignes Congénitales ++ Acquises; Aplasies médullaires

• Maladies malignes Acquises +++

Chimiothérapies Traitements spécifiques

Greffe de CSH

Principe de l’allogreffe de CSH

-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 +14 +40 +100 +180 0

Greffon

Conditionnement Aplasie Post-greffe - Anti tumoral - ±Myéloablatif - Immunosuppresseurs

ICT Chimiothérapie

Immunosuppression («expérimentale») des allogreffés de CSH

• Additionne: + déficit de la phagocytose (neutropénie) + déficit de l’immunité humorale (hypo/asplénisme, hypoγ-

globulinémie) + déficit de l’immunité cellulaire (lympho/monocytopénie,

réduction du répertoire) • Immunodépression

– Entretenue par les immunosuppresseurs et la corticothérapie

– Aggravée par la maladie du greffon contre l’hôte

Déficit immunitaire post-allogreffe CSP

• Majeur les 3 premiers mois

• Normalisation des défenses anti-infectieuses au cours de la 2e année après greffe standard

Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238

Receveur immunodéprimé de cellules immunocompétentes (non) compatibles

Effet anti tumoral

Gvh Cutanée

Gvh Digestive

Gvh Hépatique

Gvh pulmonaire

Maladie du Greffon contre l’Hôte (GvH) • 2ème cause de morbidité et mortalité (après la

rechute) • Infections + complications à long terme

• Facteurs de risques – Age (adulte >> enfant) – Mismatch HLA et/ou greffe non apparentée – Donneur femme pour receveur homme – CSP > MO > SP

= facteur aggravant de l’immunodépression

Immunosupresseurs

Complications infectieuses Complications tumorales

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Récidive de la maladie

GvH

- - - + + +

Rejet du greffon

Equilibre immunologique de l’allogreffe de CSH

Principe de l’autogreffe de CSH

Donneur = patient

Prélèvement de CSH autologues

Congélation du greffon

Conditionnement

Injection des

CSH autologues

Réduit la durée d’aplasie («super FDCH ») •Pas (peu) d’effet immunologique

Action antitumorale

Maladies malignes (hématologiques) >>> non malignes

Déficit immunitaire post-autogreffe

• Réduit (par rapport à l’allogreffe): – pas d’immunosupresseurs – pas de GVH

• Neutropénie initiale (< 2 semaines) • Majorée les premières semaines • Normalisation des défenses anti-infectieuses après la

première année • Influencée par l’évolution de la maladie sous-jacente et de

son traitement (chimiothérapie, immunomodulateurs)

Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238

Epidémiologie et dépistage des infections en transplantation de moelle et d'organe de solide

Transplantation d’organe solide (TOS)

Principes des infections du transplanté d’organe

• Infections liées au greffon – Transmission d’agents infectieux latents connus (HVB, HVC, CMV)

ou non (tuberculose, T. cruzi) – Contamination du greffon péri-opératoire (Candida)

• Infections de l’hôte – Liées à la greffe

• Fonction nature et nombre des procédures invasives (influence des complications chirurgicales)

• Risques différents selon l’organe greffé

• Agents infectieux nosocomiaux

– Liées à l’immunodépression • Infections opportunistes (réactivation ++)/ communautaires

Exposition aux pathogènes soumise à de grandes variations épidémiologiques

Risque infectieux au cours du temps

Fishman NEJM 2007 357:2601

0

• Facteurs influençant l’épidémiologie des infections après transplantation d’organe:

- Dépistage et prévention des infections du site opératoire

- Traitements prophylactiques, vaccinations

- Modifications des régimes immunosuppresseurs

- Autres mesures (screening infectieux des donneurs, conseils hygiéno-diététiques, hygiène hospitalière, maîtrise des prescriptions antibiotiques, limitation des procédures invasives, …)

• L’infection de l’organe greffé reste toujours une

cause majeure d’infection quel que soit la date par rapport à la transplantation

Evolution des régimes immunosuppresseurs en transplantation d’organe

Karran & Attard Nature Reviews Cancer 2008

Incidence des infections après transplantation d’organes diminue avec le temps

Transplantation 1 mois 6-12 mois Long cours

Infections nosocomiales

Infections opportunistes, rechutes, réactivations

Influence des traitements prophylactiques

Incidence en épisodes/1000 jours de transplantation - D’après San Juan et al (RESITRA) Am J Transpl 2007

Organe

transplanté

Incidence 1er

mois

Incidence 2ème au 6ème

mois

Incidence après 6ème

mois

Coeur 8.78 2.33 0.34

Foie 11.52 1.90 0.31

Poumon 13.26 3.29 1.4

Rein 4.91 2.02 0.28

Rein-Pancrés 14.47 4.27 0.76

Total 8.27 2.13 0.37

Infections communautaires (opportunistes)

Infections au cours du 1er mois après transplantation

Transplantation 1 mois 6-12 mois Long cours

Infections nosocomiales

Infections communautaires

Infections dérivées du donneur

Infections opportunistes, Rechutes, réactivations

Infections nosocomiales

Influence des traitements prophylactiques

- Documentation microbiologique +++ - Surveillance épidémiologique (BMR) - Dépistages des colonisations ?

• Infection de l’organe transplanté • Autres infections nosocomiales (ISO) • Infections transmises par greffon, réactivation infection

latente (R) ! Fièvre non infectieuse: médicamenteuse, immunologique

(rejet), MTE, hématome, ..

Infections de l’organe transplanté

• Rein – Fréquence +++ (# 25%) – Survenue dans les 6 premiers mois +++ – Facteurs de risque: femme, durée sondage vésical – Clinique atypique, appauvrie – Microbiologie (résistance) variable (entérobactéries ++) – Pas d’effet du cotrimoxazole préventif – Signification, conséquences et CAT des bactériuries

asymptomatiques (y compris à Candida) ?

• Poumon – M1 +++ (35-70%) – Greffon colonisé et/ou acquisition – Bactéries nosocomiales (BGN/PYO, Staph doré) – ATB prophylactique péri-opératoire empirique adaptée aux

prélèvements D/R avant/au cours de la transplantation – FDR: mucovicidose (BMR) – Susceptibilité persistante aux infections broncho-pulmonaires

(immunosuppression locale et générale)

Parasuraman Am J Transplant 2013

Cas particulier des infections transmises par le greffon

• Prévalence faible, dépendante des conditions de sécurité sanitaire

• Principaux micro-organismes en cause

– Virus (hépatites, CMV) – Tuberculose

• Situations particulières – Infections nosocomiales méconnues chez le donneur,

infections du liquide de transport – Contexte géographique : zones d’endémies (paludisme),

ou épidémiques (maladie de Chagas, West Niles virus) – Tourisme de transplantation

Wilck M, Fishman JA. Current Opinion in Organ Transplantation 2005

Contamination du liquide de transport • Bactériennes: fréquentes (variables selon les conditions/type de

greffe), nombreuses sources possibles de contamination, pas/peu d’effet sur le receveur (rôle antibioprophylaxie peropératoire ?)

• Fongiques: Candida +++

– potentiellement responsable de complications graves (vascularite fongique, perte du greffon, décès)

Mai Transplantation 2006 & Am J Transplant 2007

Albano CID 2009

Enquête nationale (1997-2005) • 18 sur 18 617 transplantés rénaux : incidence 1/1000 TR • 12 donneurs impliqués (7/12 brèches digestives);12 liquides transport +

• 14 cas d’artérite iliaque ou rénale • délai 27 (3-154) jours • hématome péri-rénal (n=3), hémorragie (n=4), fièvre (n=9) • imagerie: Doppler (n=5), angioTDM (n=6), artériographie (n=2) • 3 décès par rupture d’anévrysme • 11 patients vivants: 9 néphrectomies d’urgence, 2 greffons conservés • traitement antifongique tardif

• 2 cas: abcès de la loge du greffon • 1 cas: urinome infecté • 1 cas: infection paroi

Infections nosocomiales après transplantation (hors infections transmises par le greffon)

• Incidence variable selon l’organe transplanté et le centre – Organe transplanté +++ – Prédominance bactérienne – Écologie hospitalière – Prophylaxies

• Infections nosocomiales épidémiques – Infections à BMR (BGN sécréteurs de BLSE, carbapénémases,

VRE) – Autres : colites à Clostridium difficile, «pneumocystose», …

• Intérêt du dépistage des colonisations et des mesures d’isolement à évaluer – A l’échelon individuel – A l’échelon de la collectivité

BMR après TOS

• Prévalence des portages de BMR digestifs chez candidats à la transplantation faible – superposable à celle du bassin de population considérée – sauf transplantation pulmonaire (exposition ATB)

• Augmentation +++ après la greffe chez les patients hospitalisés • Utilité d’une stratégie de dépistage et de suivi de ce portage

– adaptation des antibiothérapies probabilistes – meilleure connaissance des données épidémiologiques – identification des facteurs de risque d’acquisition et d’infection

après transplantation – compréhension des relations entre colonisation et infection – ajustement des moyens pour l’application des mesures

d’hygiène hospitalière (maîtrise du risque)

Infections entre le 2ème et le 6ème mois après la transplantation

Transplantation 1 mois 6-12 mois Long cours

Infections nosocomiales

Infections communautaires

Infections dérivées du donneur

Infections opportunistes, Rechutes, réactivations

Infections nosocomiales

Influence des traitements prophylactiques

Documentation microbiologique +++ - CMV - pneumocystose, tuberculose, …

CMV après transplantation d’organes

• Agent de morbidité +++ en TOS: infection virale la plus fréquente en transplantation rénale

• Infection ≠ maladie (syndrome, maladie invasive)

– Fièvre, neutropénie; lymphadenopathie, hépatite, thrombopénie, pneumopathie, atteinte TD (œsophagite, gastrite, colite, hémorragie digestive), ulcers, and bleeding), pancréatite, choriorétinite, méningoencéphalite

• Facteurs de risque: D+/R-; niveau/type d'IS (↓ risque si Inh mTOR),

facteurs de l'hôte (âge, comorbidités, leuco/lymphopénie, facteurs génétiques)

• Effet « immunitaire » (cytopénie, rejet, ↑ ID: PTLD, vascularite,

bronchiolite oblitérante) • Dépistage (préemptif): PCR CMV hebdomadaire le 1er mois puis au

moins /14 j pendant les 2 mois suivants + symptômes

Pneumocystose après transplantation d’organes

• Risque variable au cours du temps – pic théorique entre le 2ème et le 6ème mois – quasi éradiqué par la prophylaxie

• Incidence variable – selon l’institution et la région géographique – selon l’organe greffé (hors prophylaxie)

• Cœur-poumons/poumons :6,5 à 43% • Cœur: 2 à 10% (jusqu’à 41%) • Rein: 0,6 à 14% • Foie: 3 à 11% • Auto/allogreffe de moelle: 5 à 10%

Green Cochrane Database Syst Rev 2007; Martin Am J Transplant 2009; Pagano Br Hematol J 2002

Pneumocystose

• Infection fungique à Pneumocystis jirovecii • Transmission interhumaine par voie aérienne • Forme infectante? Réservoir voies aériennes des sujets sains? • Pas de réservoir environnemental connu mais présence dans l’air ->

transmission nosocomiale • Séroprévalence élevée dès l’enfance • Infection opportuniste favorisée par un déficit immunitaire T >>

déficit humoral- macrophages alvéolaires

Beck et al. Eukaryotic Cell 2009

Pneumocystose et greffe rénale

• Augmentation ou apparition de cas – Absence de prophylaxie: interrompue ou survenue dans

centres n’en prescrivant pas (incidence trop faible)

– Patients très immunodéprimés non identifiés comme étant à risque de PCP

– Grave ⇒ mortalité jusqu’à 50%

• Prolongation des prophylaxies (6 mois-1 an) ?

– Diminution des cas mais n’est-ce pas retarder d’autant la survenue des cas si l’immunosuppression persiste ?

De Boer Medical Mycology 2011

A Pneumocystis jirovecii pneumonia outbreak in a single kidney-transplant center: role of cytomegalovirus co-infection. Pliquette et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012 ;31(9):2429-37. Rising incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia suggests iatrogenic exposure of immune-compromised patients may be becoming a significant problem Coyle et al. J Med Microbiol July 2012 61:1009-5

Pneumocystose après interruption de prophylaxie

De Castro CMI 2010

Etude cas témoin AP-HP-Hôpital Saint-Louis :11 cas entre janvier 2006 et juin 2007

Tuberculose après transplantation d’organes • Incidence x 30 par rapport à la population générale

• Prévalence variable chez les transplantés (1,2–6,4% → 15%)

– Pays d’origine des patients +++, type de greffe

• Survenue 6-24 mois après transplantation (9 mois chez > 60% patients)

• Facteurs de risques: ATCD de tuberculose, ttt IS lymphopéniants, diabète,

IRC, coinfections (CMV, IFI, pneumocystose, …)

• Présentation atypique (fièvre inconstante, pauci symptomatiques); 1/3 à 1/2

de formes extrapulmonaires ou disséminées (difficultés diagnostiques)

• Pronostic selon délai diagnostic ET type d’atteinte: mortalité 30%

• Traitement de tuberculose latente avant greffe

Munoz CID 2005 Subramanian Am J Transplant 2013

Parmi d’autres • Toxoplasmose

– D+/R- (50-75% si greffe cardiaque sans prophylaxie) – infection précoce (<3mois) > tardive (à l’arrêt de la prophylaxie) – primo-infection (fièvre, myocardite, lymphadenophatie,

hepatosplenomegalie and méningoencéphalite, choriorétinite, pneumonie, hepatite, pancytopénie)

– réactivation (abcès cérébraux)

• Nocardiose – bactérie GP Nocardia (plusieurs espèces: variation géographique,

asteroides/farcinica/nova/brasiliensid/otitidiscaviarum/transvalensis) – peau/poumon/SNC – fréquence entre 0.7% et 3.5%; survenue 1ère année dans 63% des cas – variables en fonction du type de transplantation: pulmonaire (3.5%),

cardiaques (2.5%), rénaux (0.2%), hépatiques (0.1%) – réduction si cotrimoxazole

• BK Polyomavirus – Greffe de rein (1-10%): néphropathie (polyomavirus-associated

nephropathy-Py-VAN)>>pneumopathie/encéphalite/hépatite/ rétinite, …; rejet ?

– Allo-CSH (5-15%): cystite hématurique

Infections tardives après transplantation d’organes

Transplantation 1 mois 6-12 mois Long cours

Infections nosocomiales

Infections opportunistes, rechutes, réactivations

Documentation microbiologique +++

Infections communautaires /opportunistes

Epidémiologie des infections tardives

• Peu de données épidémiologiques • Infections communautaires: incidence superposable à la

population générale – infections des voies respiratoires, infections urinaires,

infections digestives, infections cutanées

• Infections opportunistes: – CMV – pneumocystose – et toutes les autres…

• Infections « exotiques » – Conseils aux voyageurs+++

Greffes de CSH

Risque infectieux et greffe de CSH

Facteurs d’immunosupression Infections

Neutropénie/ Phagocytose

GP, entérobactéries, PYO, mycoses

Monocytopénie Mycobact, Legion, Listeria, Aspergillus

Immunité cellulaire Legion, Listeria, Nocardia, Aspergillus, Crypto, Virus H, adéno, EBV, CMV, Toxo, Pneumocystis

Immunité humorale Bact encapsulées, VRS, Influenzae et Parainfluenzae, Parvovirus.

Facteurs de risque infectieux et greffe de CSH Facteurs Risque infectieux Type de greffe Allo > auto Délai par rapport à la greffe ↓ avec le temps Avant la greffe - Traitement immunosupresseur

- Neutropénie prolongée - ATCD d’infections

GVH Grade III-IV aigu et forme chronique extensive Compatibilité HLA Mismatch HLA D/R Hémopathie sous-jacente Maladie évoluée/non contrôlée Donneur Non apparenté > apparenté compatible Greffon - Sang cordon > moelle osseuse > CSP

- ↑ si greffon déplété en λT Traitement immunosupresseur ↑ immunosupresseurs (corticoïdes, ATG,

alemtuzumab) Conditionnement ↓ risque les 3 1ers mois si mini-conditionnement Neutropénie ↑ si prolongée

Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238

Evolution du risque infectieux au cours du temps

Biol Blood Marrow Transplant 2009 15:1143–1238

Infections bactériennes et greffe de CSH

• Infections précoces – Neutropénie, mucite: GP > GN – Risque similaire entre «auto» et «allo» – Dépistage par hémocultures systématiques si corticoïdes ?

• Infections tardives • 3ème cause décès long terme (>2 ans) chez l’allogreffé • Pneumocoque #1 > entérobactéries, Staph doré,

Haemophilus

Robin Biol Blood Marrow Transplant 2007 13:1304

FDR: TBI et GvH

Tuberculose et greffe de CSH

• Plus rare que pour les TOS (10x moins) • Survenue le plus souvent précoce (<100 j) • Facteurs de risque:

– origine de zone de forte endémie, contage – allogreffe, GVH, LA, TBI – si autogreffe (20%): LLC, traitement lymphopéniant

(flu/alemtuzumab)

• Dépistage – IDR, IGRA, interrogatoire – Eliminer tuberculose active

Blumberg AJRCCM 2003; Biol Blood Marrow Transplant. 2009

Mycobactéries non tuberculeuses

• Infections rarement rapportées • Alors que mycobactéries non tuberculeuses ubiquitaires (nosocomial) • Précautions liées à l’allogreffe (isolement, eau de boisson?) • Y penser si fièvre inexpliquée

Infections virales et greffe de CSH (1)

« N’importe quel virus peut entrainer une infection grave » Herpesvirus • HSV -80% avant J50 si absence de prophylaxie; ↓ 75% des réactivations si aciclovir -émergence de résistance sous prophylaxie (2 à 6%)=> foscarnet, cidofovir • VZV -30 à 50 % des adultes et 25% des enfants dans les 6 mois post-greffe en absence de prophylaxie -disséminées : 15-25%; GVHa ou GVHc +++ -risque exposition (varicelle, zona, rash post-vaccination)

Infections virales et greffe de CSH (2) • CMV - statut CMV D/R - corticoT, dépletion T - poumon, TD > oeil - Lien GVH, ID ⇒ PCR quantitative/semaine (<100j) puis /mois selon GVHD, corticoides • EBV - Lymphoprolifération post-transplant (”PTLD”): oligo → monoclonal ⇒ PCR quantitative/semaine (<100j) puis /mois selon GVHD PCR + (3 semaines avant PTLD) • HHV-6 - Précoce: rash et fièvre; encéphalite - Insuffisance médullaire (rejet?) et PNP discuté++; rôle avec la GvH

discutée

Infections virales et greffe de CSH (3) Adenovirus • 1 à 20% des patients, toutes périodes post-greffe • 5-10% de mortalité (60% si disséminées) • Poumon, Foie, digestif, cystite hématurique et rein • GVH ? ⇒ PCR quantitative/semaine (M6) puis /mois selon GVHD, corticoides Virus respiratoires • VRS: période épidémique, nosocomial, évolution vers pneumonie • influenzae, parainfluenza, rhinovirus, metapneumovirus • rotavirus: 13 à 40% des allogreffés, jusqu’à 10% des allo ou

autogreffés ont des selles + à rotavirus; >50% coinfection (virus, C. difficile)

⇒ PCR (multiplex) si symptômes Virus hépatiques (VHB, VHC, VHE)

Robin Haematologica 2007; La Rosa CID 2001; Liakopoulou BMT 2005; Wolfromm Biol Blood Marrow Transplant 2014

VIH et greffe de CSH ⇒ Eradication du réservoir viral

• Guérison du « patient de Berlin »: au décours d’une allogreffe par CSP d’un donneur homozygote pour la délétion 32 du CCR5 (« lymphocytes résistants au VIH »)

– Hutter NEJM 2009 – Allers Blood 2011 – Yukl PLoS Pathog 2013

• Echec d’éradication – « Patients allogreffés de Boston » Henrich Ann Intern Med 2014 – « Bébé du Mississipi » Persaud NEJM 2013

• Espoir: autogreffes de lymphocytes CD4 avec récepteur CCR5 ou CXCR4 délétés (Tebas NEJM 2014)

C. glabrata 33%? C. albicans 20%

875 patients Auto: 20% IC 12 mois: 3,4%

Kontoyiannis CID 2010 Dépistage • Clinique

• Microbiologie • Galactomannan • βD-glucane • Antigène cyptocoque • PCR Pneumocystis • PCR Aspergillus

• TDM thorax

Infections fongiques et greffe de CSH

43% 28%

A. fumigatus 44%

Toxoplasmose et greffe de CSH

• Allogreffe • Incidence variable selon séroprevalence de la zone

geographique

• Survenue entre 3 et 26 semaines post-greffe

• Réactivation chez 2% à 6% R+ (↑ si sang de cordon)

• Dépistage ⇒ PCR/ semaine (< J100)

Schwartz American Journal of Transplantation 2013

Hépatites virales chroniques

• Hépatite B: – moins fréquentes, patients vaccinés ++ (prégreffe) – rare risque de réactivation d’infection guérie après la greffe:

traitement préventif – évolution plus rapide/fréquente vers cirrhose/CHC – FDR de réactivation chez greffé CSH: corticoides, flu/rituximab,

alemtuzumab, GVH

• Hépatite C: – idem : aggravation plus rapide chez les transplantés avec risque

de cirrhose et CHC – à traiter AVANT la greffe si possible mais modification de ce

calendrier probable avec les nouveaux ttt anti-VHC

• Hépatite E émergente: prévention – oro-fécale (génotypes 1 et 2) – alimentaire (génotype 3)

Dépistage hépatites

Avant tout traitement immunosuppresseur

• Ag HBs, Ac anti HBc et Ac Anti HBs

• HBV DNA si Ag HBS ou Ac anti HBc isolé

• Sérologie/PCR VHD si Ag HBS +

• Sérologie hépatite C; PCR VHC si positif

• Sérologie/PCR VHE si cytolyse

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol 2012

Prévention

The American Society of Transplantation Infectious Diseases Guidelines 3rd Edition 2013 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.2013.13.issue-s4/issuetoc

Greffés de CSH

Transplantés d’organe

European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/ECIL/Pages/ECIL.aspx

Stratégies

• Préventive – Population à risque. Pas d’agent infectieux

détectable et pas d’infection.

• Préemptive – Population à risque. Agent infectieux détectable

mais pas d’infection.

Prévention des infections en TOS (1)

• Dépistage/traitement des infections latentes D/R prégreffe (+- exclusion du don d’organe)

• Prévention non médicamenteuse (physique, alimentaire) • Vaccination (prégreffe +++) • Antibioprophylaxie peropératoire • Ivermectine (Strongyloidose)

• Cotrimoxazole

– PCP (si incidence > 3-5%): ≥ 3-6 à 12 mois (ou +: poumon, intestin, ATCD pneumocytose, CMV chronique)

– Toxoplasmose: cœur R+ toxo ou D+/R- à vie

Limites d’une prophylaxie longue par cotrimoxazole

• Emergence de résistances au cotrimoxazole ? • Impact sur la prévalence de la colonisation à BMR ? • Toxicité hépatique, hématologique et rénale • Interactions éventuelles • Risque infectieux réduit avec le temps

• 1299 transplantés (41% rein), prophylaxie par cotrimoxazole (6 mois-∞) • pas de pneumocystose sous prophylaxie

• Délai de survenue: > 1 an: 36% (50% rein), > 2 ans: 21%

Gordon et al, CID 1999

Prévention des infections en TOS (2)

• Tuberculose latente (INH 9 mois*, RMP 4 mois)

* ↓ tuberculose RR 0.35 (0.14-0.89) mais ↑ hépatotoxicité RR 1.59 (1.06-2.4)

• Virus

– VZV(HSV): (val)aciclovir (durée ?); si exposition: (val)aciclovir +/- Ig; vaccination prégreffe

– CMV*: ganciclovir (5 mg/kg/j), valganciclovir (900mg/j),

(valaciclovir 2gx4/j: rein) +- Ig (poumon, cœur) ≥ 100 j (6 à 12 mois ou +)

* Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008

Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’organe (1)

• Essais publiés entre 1988 et 2007 • 3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs. placebo • Diminution du RR

– de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42;0.34-0.52)

– d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77) – de mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92) – de mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78) – d’ infections herpétiques et de zona , d’infections bactériennes

• Quel que soit l’organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur ( D-R- exclus) • Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du

greffon

Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008

• Ganciclovir plus efficace que l’aciclovir (RR 0,37; 0.23-0.60) • Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral

• Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés

d’organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo)

Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008

Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’organe (2)

Prévention des infections bactériennes Greffe CSH (1)

<100j • fluroquinolones = levofloxacine (500 mg/j)/ciprofloxacine (500mgX2/j) si neutropénie attendue >7j

• IgIV (0,5g/kg/7j) si γ-glob <4g/L

>100j • prévention par bactérie (cf.) • vaccinations • IgIV (0,5g/kg/7j) si γ-glob <4g/L

Sélection de résistance (BGN

FQ-R, SARM) * « Perte » de classe(s)

pour ATB probabiliste

• Pneumocoque: vaccination pneumocoque; si GVHc et/ou hypo-γ: péni orale (>C2G, Fq)

• Hib: vaccination; si exposition: rifampicine (600mg/j 4 j) • SARM: si portage: mupirocine 2% (X2/j 5j) • Coqueluche: vaccination; azithro (250mg) /j; si exposition: azithro

/j (500 puis 250mg) • Tuberculose: exposition, IGRA+: INH 9 mois (5mg/kg/j) > RMP

(600 mg/j) 4 mois • Pas de données prouvant l’efficacité d’une décontamination

digestive pendant la période de neutropénie

Prévention des infections bactériennes Greffe CSH (2)

Prévention des infections virales Greffe CSH (1)

CMV (R+, D+/R-) • <100j: allo-, auto*-CSP

– Prophylaxie: (val)ganciclovir, (val)aciclovir forte dose (2g x 4/j) – Préemptif (PCR CMV+): (val)ganciclovir ≥ 2 semaines

* si TBI, greffon dépléte en λT, alemtuzumab/fludarabine/2-CDA (<6mois) • >100j: allo-CSP (corticoïdes, GVH)

– Préemptif • traitement d’entretien si GVH active ?

EBV • Traitement préemptif si PCR EBV > 4log copies (?)

• Clinique / phénotypage lymphocytaire / IEP / LDH • Rituximab (375 mg/m2 1 à 4 injections ?), CTL anti-EB ?

VZV (HSV) • prophylaxie contact respiratoire • (val)aciclovir (1g/j) ≥ 1 an (≥6 mois après arrêt IS/CD4 ≥200/mm3) • si exposition VZV: Ig spécifiques + valaciclovir (3g/j 21j)

Virus respiratoires • prophylaxie respiratoire, isolement • VRS: prophylactique (enfant/hypoγ) = palivizumab (Ac monoclonal); préemptif: aérosol de ribavirine • grippe: vaccination, si exposition: antiviraux (oseltamivir, zanamivir) Adénovirus • prophylaxie respiratoire/entérique, isolement • ttt préemptif par cidofovir (>ribavirine) si haut risque infection (greffon déplété en λT, mismatch HLA, GVH, corticoïdes, enfants, greffon sang placentaire, ATG/alemtuzumab) et PCR sanguin +

Prévention des infections virales Greffe CSH (2)

• Mesures environnementales (moisissures) – flux laminaire, air (HEPA)/eau filtré, contrôle des travaux,

pression + • Candida, Aspergillus (allo-, auto*-CSP)

– fluconazole 40mg/j (J1 conditionnement → prise greffe: ≥ 7j PNN > 1000/mm3)

! échinocandines si risque de Candida R au fluconazole – posaconazole (allo-CSP): GVH, corticoïdes (>0,5mg/kg)

* neutropénie prolongée, mucite

• Pneumocystis - cotrimoxazole +++ (+ toxoplasmose, BGN, CGP, Nocardia): ≥ 6

mois (ou ≥ 6 mois après arrêt des IS)

Prévention des infections fungiques Greffe CSH

Toxoplasmose • cotrimoxazole (ou sulfadoxine/pyriméthamine) +++ • traitement préemptif par pyriméthamine/sulfadiazine Anguillulose • ivermectine 200 µg/kg J1, J2 (x1 à J15) > albendazole

Prévention des infections parasitaires Greffe CSH

Ag HBs + et immunosuppression • Indication formelle à un traitement préventif • Risque élevé de résistance avec la lamivudine • Préférer entécavir ou ténofovir • Surveillance transa, HBV DNA / 3 mois • Début 7 jours avant • Poursuite du traitement 12 mois après la fin du traitement IS • Si TOS et greffon Ag HBs+: foie (NRTI à vie /Ig), autres

organes (NRTI /Ig 6 à 12 mois si R-)

Ag HBs - Ac Anti HBC + Ac Anti HBs+ • Pas de traitement préventif recommandé • Surveillance transa et HBV DNA / 3 mois

Hépatite B Vaccin prégreffe (Ac antiHbs >10 voir 100 UI/l)

Ac Anti HBc isolé • Pas de traitement préventif recommandé (sauf si HBV DNA+) • Vaccination • Surveillance transas et HBV DNA / 3 mois • Mais si Ac anti-CD 20 : discuter un traitement • Place de la lamivudine ?

Ag HBs - Ac Anti HBC - Ac Anti HBs - • Vaccination avant le traitement

Surveillance sur le long terme non codifiée • Prolongée après l’arrêt du traitement

• TTT à poursuivre Si CV élevée avant traitement ?

Vaccination des patients greffés

De manière générale • Efficacité limitée

Schémas renforcés, conjugué (>polyosidique), adjuvants Ex: Pneumocoque

Greffe CSP = PCV13 à M3, M4, M5 puis PP23 à M12 (PCV13 si GHV) TOS = PCV13 puis PP23 (≥8 semaines)

Contrôler l’efficacité de la réponse vaccinale avec une sérologie à distance Si possible, anticiper (prégreffe) Vaccination de l’entourage (stratégie de cocooning), y compris les professionnels de santé

• Toxicité possible CI de principe pour les vaccins vivants atténués (VVA) : = BCG = ROR, VZV*, rotavirus, fièvre jaune, grippe VVA Vérifier la validité dune immunisation même ancienne (titrage des Ac) * Eviter contact proches des greffés à haut risque avec sujets vaccinés pendant au

moins 6 semaines suivant la vaccination

Kumar CID 2010 Adultes allogreffés CSP - Vaccination des donneurs (au moins 2 sem avant don) PPV23 vs PCV-7 -Vaccination du receveur (6 mois post-greffe) PPV23 vs PCV-7

Vaccination anti-pneumocoque conjugué vs. polyosidique

* Fièvre jaune uniquement pour les patients vivant en Guyane

5 Chez tous les patients greffés, à partir de 3 mois après la greffe 6 Chez tous les patients greffés, à partir de 6 mois après la greffe

Conclusion (1) • Infections chez le greffé /transplanté

– causes prépondérantes de morbi-mortalité infectieuse – difficultés de diagnostic, traitement difficile – intérêt majeur de la prévention

• Transplantés d’organe – infections surtout bactériennes (1er mois ++) et de l’organe transplanté,

variables selon le type de greffe – infections opportunistes globalement rares mais potentiellement

graves, avec un risque persistant avec le temps (fonction des prophylaxies et des traitements immunosuppresseurs)

• Greffés de CSH

– allogreffe >> autogreffe – infections suivant l’immunodépression avec retour à la «normale»

attendu dans les 2-3 ans – rôle favorisant de la GHV et de l’évolution de la maladie sous-jacente

Conclusion (2)

• Prophylaxies – diminution de la fréquence des infections communautaires et

opportunistes – durée ?

• décale la survenue des infections (reconstitution immunitaire) – sélection de résistance, agents infectieux émergents ? – intérêt à identifier les facteurs de risque infectieux

• suivi de l’acquisition d’une immunité spécifique (ex: anti-CMV)

MERCI POUR VOTRE ATTENTION

Remerciements

• Pr Peffault de Latour, Dr Xhaard • Dr Scemla • Dr Colin de Verdière, Dr De Castro