Traitements immunosuppresseurs en transplantation Fanny Buron Département de Transplantation...

Traitements immunosuppresseursen transplantation

Fanny Buron

Département de TransplantationHôpital Edouard Herriot, Lyon

26 Mars 2010

Indications des immunosuppresseurs

• Transplantation d’organe– Prévention et traitement du rejet

• Allogreffe de moelle– Prévention et traitement de la GVH

• Maladie auto-immune : Myasthénie, LED…

• Maladies inflammatoires : PR, Crohn...

FTY720

FK778

CP- 690550

AB10693

Anti-CD20

LEA29Y

ISA247

GENZ29155

LF 150195

Etc…

HuM291

Campath3

hOKT31

Anti-CD11

La réponse immunitaire

Réponse immunitaire Innée ou naturelle Acquise ou adaptative

cellules impliquées polynucléaires, monocytes, mastocytes

cellules dendritiques, lymphocytes T et B

récepteurs fixes, toll-like receptors (TLR)

modulables, polymorphiquesTCR, BCR

cibles reconnues PAMP peptides antigéniques

mise en place immédiate retardée

action peu spécifique, courte durée très spécifique, prolongée

mémoire pas de mémoire mémoire

PAMP : pathogen associated molecular pattern

La réponse immunitaire

Réponse immunitaire adaptative :

- Cible de la quasi totalité des IS en transplantation

- Clé de voûte : lymphocyte T

- LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire

- LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale

- LB : réponse humorale

Activation lymphocytaire: les 3 signaux

Halloran PF, NEJM, 2004

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs


Mécanismes d’action Molécules

Déplétants

Pan-déplétants Alemtuzumab

Déplétants TAnticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3

Déplétant B Rituximab

Inhibiteur de la migration lymphocytaire FTY 720

Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire

Inhibiteursdu signal 1

Anti-calcineurineCiclosporine ATacrolimusISATX 247

Autre OKT3* et autres anticorps antiCD3

Inhibiteurs du signal 2 Belatacept

Inhibiteurs des signaux 1 et 2 AEB 071

Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25Inhibiteurs de mTORInhibiteurs de JAK3

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

puriquesAzathioprine Mycophénolate mofétil

pyrimidiques Leflunomide, FK778, Brequinar

Alkylant Cyclophosphamide


Les anticorps déplétants

Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou anti-

thymocytes

•Anticorps de lapin– Thymoglobuline– ATG Fresenius

•Anticorps de cheval– Lymphoglobuline– ATGAM

Anticorps monoclonaux

• OKT3 (anti-CD3)

• AlemtuzumabCampath1H (antiCD52)

• RituximabAnticorps anti-CD20

Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)• Anticorps de lapin ou de cheval

• Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T

• Principalement une action lymphopéniante

• Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément

Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8

Müller et al Transplantation 1997

Déplétion T lymphocytaire

Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)• Effets secondaires

– Thrombopénie, leucopénie

– Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement

– Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement

– Effet de première dose par relargage de cytokines

• Les limites

– Nécessité d’une voie d’abord centrale

– Immunisation xénotypique

– Peu de spécificité immunologique

Campath1H : Alemtuzumab

• Anti-CD52. • Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le

sang périphérique et dans la moelle.• Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang

périphérique• Déplétion plus profonde que celle induite par ATG

Anticorps anti-CD20 : Rituximab

• Anticorps anti CD20 déplétant

Expression du CD20

Le lymphocyte B

Mécanismes d’action du Rituximab



• Lymphopénie B profonde et durable

Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et

stéroides

Genberg H, Transplantation 2007



• Lymphopénie B profonde et durable

• En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral

• Protocoles de désensibilisation

• Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation d’organe

OKT3

• Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3)

• C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine

• Il a une spécificité unique. • Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des

lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. • Il entraîne aussi une discrète lymphopénie

OKT3effets secondaires

• Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires

• Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées.

• La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de cet anticorps

• Sa nature xénogénique est responsable d’une immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure

Anti-CD3 humanisés non mitogéniques

• Très bonne tolérance clinique• Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme• Efficacité dans le traitement du rejet aigu • Induit une down modulation du récepteur T• Favorise le développement des cellules T régulatrices en

inhibant les cellules T cytotoxiques• Potentiel pour l’induction de tolérance• Pas d’immunisation xénogénique


Déplétants


















Blocage du signal 1


AEB 071

La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action

• La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires

• En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine

• Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T

• Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire• Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T

Ciclosporine : généralités

• Deux formes principales per os:

– Sandimmun : formulation conventionnelle

– Néoral : microémulsion

• Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle

• Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine

• La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450

• Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année

• Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité

• La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du rejet aigu

Tacrolimus : généralités

• Macrolide

• Métabolisé par le cytochrome P450

• Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique

• Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises

• Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite

• Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour

CNI: effets secondaires• Néphrotoxicité

– Aigue et fonctionnelle, réversible– Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible

• Neurologiques:– Tremblements, convulsions, encéphalopathies

• Vasculaires:– Microangiopathie thrombotique– HTA

• Métaboliques:– hyperlipidémie, – diabète (tacrolimus)

• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)• Hypertrichose (ciclosporine)• Alopécie (tacrolimus)• Ostéodystrophie osseuse• Toxicité hépatique

Blocage du signal 2


AEB 071

Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire

Molécules de la costimulationsur la CPA

Récepteurs lymphocytairesde costimulation

Répartition cellulaireRépartition cellulaireAutres noms Autres nomsNoms usuels

CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs

B7.1 sur CD et LB

B7.2 sur CD, LB, monocytes

CD, LB, monocytes

Induit sur LB et CD parLa liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales

TransitoirementSur LT, LB, après activation

CD maturesEt LB activés

LFA3 CD58 CD2 LFA2

LT

B7.1 CD80CD28 Tp44

LT4 (95%)LT8 (50%)

B7.2 CD86

ICOSLB7h/B7RP-1

B7-H2 ICOS LT activés

TNFSF4 OX40L CD134OX40TNFRSF4

LT4 et LT8 activés

CD27LTNFSF7

CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB

4-1BBLTNFSF9

CD1374-1BBTNFRSF9

LT4 et LT8 activés

A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

CD40 CD40L

T-cells require co-stimulation for full activation

CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway*

• Cytokine production

• T-cell proliferation

Antigen triggers T-cell receptorSignal 1

*Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role

• No cytokine production• No cell division• Becomes anergic• Undergoes apoptosis

Signal 1 only

No Signal 2

TCR signal only = no activationSignal 2

Co-stimulation between ligands Belatacept

Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ?

• Nouveau mode d’action• Spécifique du co-signal• Efficace et bien toléré• Non néphrotoxique• Potentialité pour remplacer les CNI• Potentialité pour induire la tolérance• Effet sur le rejet chronique? • Effet sur la réponse humorale ?• Phase III en cours


Déplétants


















Blocage du signal 3


AEB 071

Anticorps anti-IL2R alpha

IL-2 RECEPTOR

Anti-IL2R

Anticorps anti-IL2R alpha

• Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique– Deux doses de 20 mg à J0 et J4

• Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la chaîne , ou CD25

• Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique

• Pas de sur-immunosuppression

Inhibiteurs de la protéine mTOR:sirolimus et everolimus

FKBP RAPA

mTOR

P70S6 kinase

Cycle cellulaire

G1 S

Cytokine receptor

Growth factorreceptor

I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15

FGFb, IGF1, PDGF, TGFb

mTOR InhibitorsSirolimusEverolimus

No nephrotoxicity ?

Inhibition of chronic rejection

VSMC proliferationEndothelial cell proliferationFibroblast proliferation

FGFb, IGF1, PDGF, TGFb

In vivo and in vitroHuman and animal studies

Immunosuppression

T lymphocyte proliferationB lymphocyte proliferation

I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15

AlloantigenMitogen

In vivo and in vitroHuman and animal studies

EBV+B cell proliferationMetastatic tumor growth (VEGF)Tumor cell proliferation

Anti-tumor properties

In vivo and in vitroAnimal studies

Immunomodulation

Do not inhibit •IL2 dependent apoptosis•signal 1

Tolerance induction

Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie

Sirolimus

(Rapamune) • Macrolide

• Métabolisme CP3A4

• Demi-vie: 48 heures

• Une prise par jour

• Dosage taux résiduels

• Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base

Everolimus

(Certican)• Macrolide

• Métabolisme CP3A4

• Demi-vie: 12 heures

• Deux prises par jour

• Dosage taux résiduels

• Taux résiduels ?

• Hypertriglycéridémie• Hypercholestérolémie• Thrombopénie• Arthralgies• Leucopénie, anémie• Pneumopathies interstitielles• Céphalées• Epistaxis• Aphtes, acnée, oedèmes• Diarrhée• Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus

Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires

Antimétabolites


AEB 071

Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil

• Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept

• Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques

• Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie

• Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs

• Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité

• Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer

Azathioprine (Imurel):

• Un des premiers immunosuppresseurs• Pas d’effet secondaire cardiovasculaire• Non néphrotoxique• Inhibe la synthèse des bases puriques• Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des

cellules de l’organisme• Facilité d’utilisation• Existe sous forme orale et intraveineuse• Pas de dosage sanguin• Posologie: 2-3 mg/kg• Faible coût

Azathioprine: effets secondaires

• Hématologiques+++

– Leucopénie

– Thrombopénie

– anémie

– ces effets dépendent de la dose

– réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement

• Diarrhées, vomissements

• Hépatotoxicité: hépatite cholestatique

• Pancréatites aigues

• Alopécie

Mycophénolate mofetil:

Voies de synthèse des purines

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

GuanosineMonophosphate

(GMP)

AdénosineMonophosphate

(AMP)

Voie de sauvetage

GUANINEADÉNINE

Autres cellules

Lymphocyte

Acidemyco-

phénolique

Voies de synthèse des purines

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

GuanosineMonophosphate

(GMP)

AdénosineMonophosphate

(AMP)

Voie de sauvetage

GUANINEADÉNINE

IMPdéshydrogénase

IMPdéshydrogénase

Mycophénolate mofetil:Mécanismes d’action

Mycophénolate mofetil:

• Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH)

• Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B

• Effet anti-prolifératif lymphocytaire

• Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro.

• 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic

• Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée

Mycophénolate mofétil: effets secondaires

• Digestifs:

– Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements

• Hématologiques

– Leucopénie

– Thrombopénie

– Anémie

• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique

• Pas de néphrotoxicité

Corticoïdes : mode d’action

• Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs

- migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de la transcription de gènes

- liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP-1) et inhibition de l’activation de la machinerie transcriptionnelle.

• Inhibition de l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de chimiokines.

• Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T

• Blocage de la migration lymphocytaire

• A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4.

• Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques.

Corticoïdes : effets secondaires

• rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diabète,

• atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire, fragilisation capillaire

• ostéoporose, ostéonécrose aseptique,

• syndrome de cusching,

• insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement,

• cataracte, glaucome,

• ulcère gastroduodénal,

• retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant.

Corticoïdes

• Mode d’action à différente phase de la réaction de rejet• Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires• Le traitement curatif de référence du rejet aigu• Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose

a motivé l’utilisation des nouveaux immunosuppresseurs• Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à

diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention du rejet aigu.

Les différents types de protocole

Les traitements immunosuppresseursutilisés en transplantation :

• Les traitements d’induction : les agents biologiques

– Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline)

– Anti-CD3

– Anti-IL2R (basiliximab)

– Anticorps anti-CD20 (rituximab)

• Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques

– Ciclosporine (Sandimmun, Néoral)

– Tacrolimus (Prograf)

– Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)

– Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican)

– Azathioprine (Imurel)

– Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic)

Les traitements immunosuppresseurs biologiques

• Le traitement d’induction biologique permet:• une immunosuppression forte dans les temps précoces de la

transplantation• De différer l’introduction de produits néphrotoxiques

comme les inhibiteurs de la calcineurine• D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du

système immunitaire impliqués dans le rejet• Procure une immunosuppression spécifique• A un avenir certain dans les protocoles d’induction de

tolérance

Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités

• Association de plusieurs drogues aux mécanismes d’action différents et complémentaires.

• Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite progressivement pour diminuer les effets secondaires des immunosuppresseurs.

• La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels.

• Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité.

• Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme.

• Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive, peut se compliquer d’un rejet le plus souvent irréversible.

• L’efficacité d’un nouvel immunosuppresseur ou d’un nouveau protocole est jugée le plus souvent sur l’incidence des rejets aigus

Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités

Protocole immunosuppresseur de référence en 2010

• Protocole classique :

+ induction ATG ou anti-IL2R

+ inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine)

+ inhibiteur de la synthèse des bases puriques (azathioprine ou MMF)

+ corticoïdes

• Place des inhibiteurs de mTOR à définir

Traitement du rejet aigu

Traitement du rejet aigu

• cellulaire- 3 bolus de solumédrol 15 mg/kg- SAL

• humoral- stéroïdes- plasmaphérèses- Ig IV- rituximab

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