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182 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVII - n° 5 - septembre-octobre 2012

MISE AU POINT

ReVue De PResse

La Lettre du Neurologue • Vol. XVIII - no 6 - juin 2014 | 215

CommentaireCette étude confirme le maintien de l’efficacité du daclizumab lors de la deuxième année de trai-tement. Les effets indésirables rapportés étaient les mêmes que ceux des autres études sur le dacli-zumab avec des événements à médiation immu-nitaire cutanés et hépatiques. À l’arrêt, l’effet pharmacodynamique du daclizumab disparaît en 24 semaines.

Référence bibliographique

Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, SELECTION Study Inves-tigators. Daclizumab high-yield process in relapsing-re-mitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol 2014;13(5):472-81.

Daclizumab : étude Sélection

Le daclizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui a pour cible le CD25, sous-unité

alpha du récepteur de l’interleukine 2 (IL-2). La modulation de l’IL-2 par le daclizumab entraîne

une expansion des cellules Natural Killer CD56 et une diminution du nombre de cellules induc-

trices de tissus lymphoïdes. L’étude Select était un essai randomisé en double aveugle contre

placebo. Le daclizumab était instauré en monothérapie pour les formes rémittentes-récur-

rentes de SEP (RRMS), à raison de 150 mg ou 300 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines.

Une réduction de 54 % du taux annualisé de poussées (TAP) était retrouvée à 1 an pour la

dose de 150 mg, de 50 % pour celle de 300 mg. L’étude Sélection est l’extension à 2 ans

de Select afin de déterminer l’efficacité, la sécurité et l’effet de l’arrêt puis de la reprise du

daclizumab. Les patients devaient avoir entre 18 et 55 ans, une RRMS selon les critères de

McDonald révisés en 2005, un EDSS (Expanded Disability Status Scale) inférieur à 5.0 et au

moins 1 poussée dans les 12 mois précédant la randomisation ou une prise de gadolinium

dans les 6 semaines avant randomisation. Les patients sous 150 ou 300 mg de daclizumab

dans Select étaient randomisés dans Sélection pour poursuivre leur traitement à 52 semaines

(groupe 1) ou pour avoir 20 semaines de placebo avant de reprendre leur dose antérieure

de daclizumab pour 32 semaines (groupe 2). Les patients sous placebo dans Select étaient

randomisés dans Sélection pour avoir 150 ou 300 mg de daclizumab (groupe 3). L’analyse

était faite en intention de traiter. Cinq cent dix-sept (91 %) des 567 patients qui ont complété

l’étude Select ont été inclus. Parmi eux, 173 étaient dans le groupe 1, 174 dans le groupe 2

et 170 dans le groupe 3. Treize patients du groupe 1 (8 %), 10 du groupe 2 (6 %) et 11 du

groupe 3 (6 %) ont eu des effets indésirables. Un patient du groupe 2 est décédé d’une

hépatite auto-immune. Sept patients avaient des anticorps neutralisants (1 du groupe 1, 2

du groupe 2 et 4 du groupe 3). Dans le groupe 1, le TAP était identique à celui de la première

année, ainsi que le nombre de nouvelles lésions se rehaussant après gadolinium, mais il y avait

moins de nouvelles lésions T2 à 2 ans. Dans le groupe 2, le TAP pendant le wash-out était

identique à celui du groupe placebo de l’étude Select, et celui pendant la reprise identique à

celui de la première année sous traitement. Dans le groupe 3, le TAP était significativement

réduit par rapport à celui de la première année, de même que le nombre de nouvelles lésions

se rehaussant après gadolinium et de nouvelles lésions T2.

A. Fromont, Dijon

Réponse :

Il s’agit d’une chorio-rétinite séreuse centrale bilatérale imputable aux corticoïdes.

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RÉAnIMATIOn

ReVue De PResse

216 | La Lettre du Neurologue • Vol. XVIII - no 6 - juin 2014

L’hypothermie thérapeutique au cours des méningites bactériennes graves n’améliore pas le pronostic F. Bruneel (Service de réanimation médicochirurgicale, centre hospitalier de Versailles, Le Chesnay)

Contexte

La mortalité et la morbidité (séquelles neurologiques) des méningites bactériennes (MB)

restent élevées, particulièrement au cours des méningites à pneumocoque. Dans ce contexte,

il n’y a pas actuellement de progrès notable attendu au niveau du traitement antibiotique

des MB ; une corticothérapie précoce sur 4 jours a montré son efficacité, surtout au cours

des MB à pneumocoque et dans les pays développés.

Parmi les traitements adjuvants des MB, l’hypothermie thérapeutique (HT) pourrait s’avérer

séduisante, comme le suggèrent les modèles animaux de MB, quelques cas d’utilisation

ponctuelle au cours de MB chez l’homme et, surtout, les grands essais en post-arrêt cardiaque

(rythmes choquables), où l’HT modérée (32-34 °C) a montré son efficacité. En revanche, au

cours du traumatisme crânien grave, l’effet de l’HT est plus controversé. L’ensemble de ces

données suggère que l’HT pourrait être un traitement adjuvant intéressant au cours des

MB graves, prises en charge en réanimation. Cet essai se propose donc d’évaluer l’intérêt

de l’HT au cours des MB graves de l’adulte (diapositive 1).

Méthode

Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé ouvert mené dans 49 unités de réanimation

en France, chez des adultes présentant une MB communautaire grave (coma défini par un

score de Glasgow Coma Scale ≤ 8 depuis moins de 12 heures) et traités par une antibio-

thérapie adéquate. Après randomisation, les patients étaient inclus soit dans le groupe HT,

où ils étaient maintenus en HT entre 32 et 34 °C durant les 48 heures suivant l’inclusion,

soit dans le groupe contrôle, où la prise en charge habituelle (sans HT) était appliquée. Le

critère principal était le score du Glasgow Outcome Scale (GOS) à 3 mois (5 correspond à

une évolution favorable ; alors qu’un score de 4 à 1 correspond à une évolution défavorable

où le score de 1 correspond au décès) [diapositive 2]. L’analyse statistique, fondée sur

un taux attendu d’évolution défavorable de 35 % dans le bras contrôle et sur l’hypothèse

d’une réduction du risque absolu de 15 %, avec un risque α de 5 % et une puissance de

80 %, avait conclu à la nécessité d’inclure 276 patients au total. Trois analyses intermédiaires

étaient prévues, et un groupe de surveillance de la sécurité des données (DSMB) des effets

indésirables et de la mortalité se réunissait tous les 50 patients inclus.

Principaux résultats

Après l’inclusion des 98 premiers patients, le DSMB a demandé l’arrêt de l’essai (diapo-

sitive 3), car la mortalité à 3 mois était significativement plus élevée dans le groupe HT

(51 %) que dans le groupe contrôle (31 %) [RR = 1,99 ; IC95 : 1,05-3,77 ; p = 0,04]. Chez

ces 98 patients, un score de GOS défavorable à 3 mois (critère principal) était retrouvé chez

86 % des patients dans le groupe HT versus 74 % dans le groupe contrôle [RR = 2,17 ; IC95 :

0,78-6,01 ; p = 0,13]. La majorité des patients (77 %) présentait une MB à pneumocoque, et

l’analyse de ce sous-groupe allait dans le même sens. Enfin, l’analyse post hoc des résultats

des 98 premiers patients suggérait qu’il était très peu probable (2,3 %) que l’HT soit associée

à une meilleure évolution à l’issue de la totalité de l’étude.

CommentaireMême si cet essai a été interrompu prématurément dans le contexte imparable d’une mortalité signi-ficativement plus élevée, la réponse à l’hypothèse initiale – l’HT modérée améliore-t-elle le pronostic à 3 mois des MB graves de l’adulte ? – semble acquise : c’est non ! Ainsi, les effets bénéfiques de l’HT montrés au cours de l’arrêt cardiaque en fibrillation ventriculaire ne sont pas confirmés au cours des MB graves. Il est probable que la physiopathogénie de la souffrance cérébrale est différente au cours de ces 2 pathologies. De même, cet essai clinique ne confirme pas les données retrouvées dans les modèles de MB chez l’animal. Cela confirme que l’homme n’est pas une souris clonée ! Plus sérieuse-ment, les auteurs soulignent de nombreuses hété-rogénéités dans le timing de l’infection et dans les modalités de la prise en charge, inhérentes à la plupart des essais cliniques réalisés dans la vraie vie.On peut ensuite se demander pourquoi la mortalité est plus élevée dans le groupe HT. Les 2 groupes ne sont pas différents à l’admission, même s’il y a un peu plus de patients en choc septique dans le groupe HT. Dans ce dernier, l’hypothermie est obtenue (techniques hétérogènes) assez rapide-ment, et est correctement maintenue pendant 48 heures. On peut s’interroger sur cette durée choisie, puisque, durant l’arrêt cardiaque, le proto-cole le plus étudié inclut une durée de 24 heures seulement. Les complications en cours d’hospitalisa-tion ainsi que les traitements ne diffèrent pas dans les 2 groupes. Le groupe HT a probablement reçu plus d’expansion volémique initialement, puisque l’hypothermie est instaurée par un remplissage vasculaire par serum salé à 0,9 % froid. Dès lors, on peut s’interroger sur les conséquences (hémodyna-miques et métaboliques) potentiellement délétères de ce remplissage. Les auteurs abordent la partie métabolique en discutant le rôle d’une discrète augmentation de la natrémie dans le groupe HT. Enfin, l’absence de neuro-monitoring continu a pu être plus défavorable aux patients en HT, puisque l’examen neurologique de ces patients (curarisés durant les 48 heures de l’HT) est peu informatif.

Référence bibliographique

Mourvillier B, Tubach F, van de Beek D et al. Induced hypothermia in severe bacterial meningitis. JAMA 2013; 310(20):2174-83.

Pour en savoir plus▸ Van de Beek D, Brouwer MC, Thwaites GE, Tunkel AR. Advances in treatment of bacterial meningitis. Lancet 2012;380(9854):1693-702.▸ Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D. Cortico steroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD004405.▸ Bernard SA, Gray TW, Buist MD et al. Treatment of co-matose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002;346(8):557-63.▸ Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. Mild the-rapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002;346(8): 549-56.

ReVue De PResse

La Lettre du Neurologue • Vol. XVIII - no 6 - juin 2014 | 217

À retrouver sur le site www.edimark.fr

Conclusion

Une HT modérée pendant 48 heures telle qu’elle a été appliquée dans cet essai n’améliore

pas le pronostic à 3 mois des patients atteints d’une MB grave imposant une prise en

charge en réanimation (diapositive 4). II

L’hypothermie thérapeutique au cours des méningites bactériennes graves n’améliore pas le pronostic

Diapositive 1.

Diapositive 3.

Diapositive 1.

Diapositive 2.

Diapositive 4.

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Fresenius Kabi, MSD, Pfizer.

© La Lettre de l’Infectiologue 2014;1(XXIX):36­7.