REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE · ont un statut HER2 positif (score 3+), 5 cas...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECH ERCHE

SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE D’ORAN ES-SENIA

Faculté des Sciences Département de Biologie

Laboratoire de Biologie de développement et de la différenciation

Mémoire en vue de l’obtention du diplôme de Magister

Option : Cancer & Environnement

Présenté par:

Mlle Zineb TAHARI

Thème :

Etude histopathologique et immunohistochimique des cancers mammaires :

A propos de 50 cas.

Soutenu le …………………………………………..

Devant le jury composé de :

Président: EL KEBIR F.Z. Professeur Université d’Oran

Examinateurs: BOUROUIS M. Professeur Université d’Oran

SLIMANI M. Professeur Université d’Oran

Encadreur : SAHRAOUI T. M. de Conférences Université d’Oran

Co-Encadreur: SENOUCI K. M. de Conférences Université d’Oran

Année Universitaire : 2007/2008

Remerciement

Apprendre à faire de la recherche fut pour moi une activité très sociale et humaine.

La communication a souvent était source d’inspiration ou de collaboration.

De façon un peu intuitive j’ai développé de nombreux échanges avec les chercheurs et les

doctorants que j’ai côtoyé ces dernières années. J’ai du aussi apprendre à cultiver ma propre

disponibilité.

J’espère y être parvenue.

Monsieur Sahraoui, je vous exprime ma haute gratitude, d’abord d’avoir accepté de me

confier l’idée de base de ce travail. Je pense avoir appris énormément sous votre direction et

je pressens que les bénéfices de votre enseignement s’accumuleront encore avec le temps à

venir.

Vous m’avez ouvert la première porte menant au laboratoire, puis accompagné jusqu’au

Magister.

Votre dynamisme et vos compétences scientifiques m'ont permis de mener à bien cette étude.

C’est avec forte sincérité que je vous remercie pour votre patience à mon égard et votre vision

éclairée des choses. Recevez le témoignage de ma plus grande reconnaissance éternelle.

Madame Senouci, je vous exprime mes sincères remerciements pour votre rigueur

scientifique, vos conseils avisés et vos qualités humaines.

Vous avez toujours montré de l'intérêt pour mon travail et répondu à mes sollicitations lorsque

le besoin s'en faisait sentir. J'espère que cette thèse sera un remerciement suffisant au soutien

et à la confiance sans cesse renouvelée dont vous avez fait preuve en mon égard.

Madame El Kébir, merci d’avoir endossé la présidence de ce jury de thèse. Je suis heureuse

d’avoir pu travailler dans ce grand laboratoire qu’est le laboratoire de développement et de la

différenciation et je tiens à vous remercier pour votre disponibilité à mon égard.

Vous m’avez montré que la recherche toute exigeante quelle soit, reste une affaire de

passionné.

Monsieur Bourouis, je vous remercie vivement d’être l’un des deux examinateurs de ce

travail. Je suis réellement honorée de votre présence dans mon jury de thèse. Je tiens enfin à

vous remercier pour l’accueil que vous m’avez réservé à plusieurs reprises dans votre

laboratoire d’anatomopathologie.

Monsieur Slimani, Je tiens à vous témoigner toute ma reconnaissance et remerciement les plus

sincères de l’honneur que vous me faites en siégeant à ce jury et d’avoir accepter

l’examination de ce travail.

Cela va de soi, je remercie évidemment ma famille pour son irremplaçable et inconditionnel

soutien. Ils ont été présents pour écarter les doutes, soigner les blessures et partager les joies.

Cette thèse est un peu la leur ; je réserve une reconnaissance particulière à :

mes parents : Mohammed et Amina ;

mes sœurs ; Fatima Zohra, Sarah et hadjer ; .

mes défunts grands parents, grands parents, oncles, tantes, cousins et cousines ;

ma chère amie et soeur Asmahane, merci d'être toujours à côté de moi.

Je souhaite remercier vivement Monsieur Senhadji R., maître de conférence à l’université

d’Oran et responsable de cette post-graduation, de m’avoir permis de bénéficier de son savoir

et de son imagination et expérience.

Que toute l’équipe de recherche du laboratoire de biologie de développement et de la

différenciation soit chaleureusement remerciée.

Résumé

Résumé

De part son incidence, le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent de la femme. Cette

incidence est faible avant 35 ans et augmente avec l’âge. Il s’agit d’une pathologie mammaire

hétérogène avec des variations interindividuelles du point de vue morphologie et architecture

tissulaire microscopique.

Notre travail consiste à réaliser une étude histopathologique aussi bien sur le plan

macroscopique que microscopie optique des cancers mammaires. L’analyse histopathologique est

suivie par la recherche du profil d’expression de l’oncoprotéine HER2 par une méthode

d’immunohistochimie indirecte. L’étude est réalisée sur un échantillonnage de 50 cas de cancers

du sein.

Dans la première partie de ce travail nous avons montré que la tranche d’âge la plus affectée

se situe entre 45 et 55 ans. Le type histologique le plus fréquent est le carcinome canalaire

infiltrant avec un pourcentage de 56% des cas. Le carcinome lobulaire infiltrant occupe 30% des

cas suivi du carcinome papillaire, carcinome colloïde et tumeur phyllode dans sa forme

sarcomateuse avec un pourcentage de 4% chacun. Le carcinome médullaire représente seulement

2% des cas.

Selon le grade histopronostique de Scarff Bloom Richardson, nous avons subdivisé notre

échantillonnage en classes. Cette classification indique que 35 cas sont du grade III, 10 cas du

grade II et 5 cas du grade I.

Par ailleurs, nous avons cherché la présence d’éventuelles métastases ganglionnaires. Les

résultats obtenus montrent que 80% des cas sont atteints avec un nombre de ganglions envahis

qui varie de 2 à 20 ganglions.

Les résultats de l’analyse du profil d’expression de HER2 indiquent que 10 cas (28,83%)

ont un statut HER2 positif (score 3+), 5 cas (10,41%) équivoque et 33 cas (68,75%) ont un statut

HER2 négatif.

Mots clés : Cancers du sein, diagnostic, mammographie, histpathologie, Immuhistochimie,

HER2.

Summary

Summary

Through its impact, breast cancer remains the most common cancer of women. This incidence

is low before 35 years and increases with age. It is a heterogeneous mammary disease with

variations between individuals in terms of morphology and microscopic tissue architecture.

Our work is to conduct a study histopathological both macroscopic and optical microscopy of

breast cancers. Histopathological analysis is followed by research profile expression of HER2

oncoprotein by a method of indirect immunohistochemistry. The study is conducted on a sample of

50-cases-of-breast-cancer.

In the first part of this work we have shown that the age group most affected is between 45 to

55 years. The histological type is the most common invasive ductal carcinoma with a percentage of

56% of cases. Invasive lobular carcinoma holds 30% of cases followed by papillary carcinoma,

colloid carcinoma and phyllode tumor in its sarcomatous form with a 4% each. Medullary

carcinoma-accounts-for-only-2%-of-cases.

According to the rank of histopronostique Scarff Bloom Richardson, we divided our sample

into classes. This classification indicates that 35 cases were grade III, 10 cases of grade II and 5

cases-of-grade-I.

We also searched the possible presence of lymph node metastases. The results show that 80%

of cases are met with a number of lymph nodes invaded ranging from 2 and 20 lymph nodes.

The results of the profile expression of HER2 indicate that 10 cases (28,83%) have a status

HER-2 positive (score 3 +), 5 cases (10,41%) equivocal and 33 cases (68,75%) have a status HER-

2-negative.

Keywords: Breast cancer, diagnosis, mammography, histpathology, Immuhistochemistry, HER2.

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HER2

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Abréviations

A Adénine

AA Acide aminé

Abl Abelson virus

Ac Anticorps

ACR American College of Radiology

ADK Adénocarcinomes.

ADN Acide DésoxyriboNucléique

AES Auto-examen des seins

AETMIS Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé

ANAES Agence Nationale d'Accreditation et d'Evaluation en Sante

AP1 Activating protein 1, a mammalian transcription factor

AP2 Activating protein 2, a mammalian transcription factor

ARN Acide RiboNucléique

ARNm Acide RiboNucléique messager

ASCO American Society of Clinical Oncology

ASK-1 Apoptosis signal-regulating kinase 1

Bcr Breakpoint cluster region

C Cytosine

CAP College of American Pathologists

CBPNPC Carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules

CCI Carcinome Canalaire Infiltrant

CCIS Carcinome Canalaire in situ

Cdk4 Cycline-depenent kinase 2

Cdk4 Cycline-depenent kinase 4

C-fos osteogenic sarcoma

CISH Chromogenic in situ hybridization (en français, hybridation in situ chromogénique)

Cl Chlore

CLIS Carcinome lobulaire in situ

CYS cystéine

DAB 3,3’-diaminobenzidine

ECD Domaine extracellulaire

EGF Epidermal growth factor ou facteur de croissance épidermique

ELISA Enzyme linked immunosorbent assay

FDA Food and Drug Administration

FISH Fluorescence in situ hybridization (en français, hybridation in situ fl uorescente)

FITC Fluorescéine isothyocyanate

FNLCC Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

FSH hormone folliculostimulante

G Guanine

G0 Phase quiescente

Grb2 Growth factor receptor-bound protein 2

GS ganglion sentinelle

HER1 Human epidermal growth factor receptor 1




HIS Hybridation In Situ

HRP Horseradish peroxidase (en français, peroxydase de raifort)

HSR Homogeneously staining regions

IARC International Agency for Research on Cancer

ICC Immunocytochimie

IgA Immunoglobuline A

IgG Immunoglobuline G

IGR Institut Gustave Roussy

IHC Immunohistochimie

IHC Immunohistochimie

INCa Institut National du CAncer

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

kDa Kilo Dalton

LH hormone lutéinisante

M Métastase

MAPK Mitogen actived protein Kinase

MDM2 Murine double minute 2

MEC Matrice extracellulaire

MFK maladie fibrokystique

N Ganglion ou Node en anglais

Na Sodium

NBCC National Breast Cancer Centre

NLIS néoplasie lobulaire in situ

N-myc myelocytomatosis human related oncogene

NRG Neuréguline

OMS Organisation mondiale de la santé

p185 protéine 185

PAS Périodique acide schiff

PASH Hyperplasie pseudoangiomateuse du stroma

PBS phosphate buffer salin

PCR Réaction en chaîne de la polymérase

PCR Polymerase chain reaction (en français, réaction en chaîne de la polymérase)

PI3K Phosphatidyl-inositol-3’-kinase

PKC Protéine kinase de type C

PLC Phospholipase C

Ras sarcoma virus

RE Récepteurs estrogéniques

RE Récepteur estrogénique

R-EGF Récepteur de facteur de croissance épidermique (ou EGFR)

RP Récepteurs progestérogéniques

RP Récepteur progestéronique

RT-PCR Reverse-transcriptase PCR

SBR Scarff Bloom Richardson

SBR Scarff-Bloom-Richardson

SCC Société canadienne du cancer

SH2 Src homology 2

SISH Hybridation in situ argentique

Sofres Société française d'études par sondages

Sos Son of sevenless

Src Sarcoma

SV40 Virus simian 40

T Thymine

T Tumeur

THS Traitement hormonal substitutif

UICC Union Internationale Contre le Cancer

Val Valine

V-myc myelocytomatosis viral related oncogene

Tables des illustrations

1. Figures

Figure 01 : Les différentes phases de la croissance et du fonctionnement de la glande

mammaire ...………………………………………………………………………….7

Figure 02 : Structure du sein …………………………………………………………………….9

Figure 03 : Schéma de l’arbre galactophorique ………………………………………………...11

Figure 04 : Arrangement des principaux ganglions lymphatiques axillaires …………………...13

Figure 05 : Structure schématisée du microenvironnement stromal organisé autour du

bourgeon épithélial terminal et des différents types cellulaires qui le compos…….15

Figure 06 : Glande mammaire en repos (HE (a) x 20 – (b) x 128) ……………………………..16

Figure 07 : Glande mammaire au cours de la grossesse (HE (a) x 20 – (b) x 128) …………….16

Figure 08 : Glande mammaire au cours de la lactation (HE (a) x 20 – (b) x 128) ……………...17

Figure 09 : Sécrétion apocrine du lait par les cellules épithéliales de l’acinus …………………20

Figure 10 : Cicatrice radiaire…………………………………………………………………….36

Figure 11 : Adénose. Multiplication des structures canaliculaires du lobule (HES x 25)……….37

Figure 12 : Hyperplasie lobulaire atypique……………………………………………………...41

Figure.13 : Carcinome intragalactophorique. Architecture cribriforme avec un bas

grade nucléaire. HES x 25………………...……………………….………………..44

Figure 14 : Structure primaire de la protéine p185 codée par HER2 avec la localisation des deux

régions riches en cystéine (CYS), du domaine à activité tyrosine kinase et du domaine

contenant des sites d’autophosphorylation………..………………………………...84

Figure 15 : Homologie de séquence entre les quatre récepteurs de type I des facteurs de

croissance, exprimée en pourcentage d’identité par rapport à la séquence de

R-EGF.........................................................................................................................86

Figure 16 : Hétérodimérisation des récepteurs de types I des facteurs de croissance …….……87

Figure 17 : Les différentes voies de signalisation de HER2 ….……………...………………….89

Figure 18 :Scores de l’immunohistochimie de la protéine HER2 ……………………………..93

Figure 19 : Examen par FISH de l’amplification du gène HER2……………………………….96

Figure 20: Blocage des récepteurs transmembranaires HER2 par l’anticorps monoclonal

Herceptine®……………………………………………………………………….98

Figure 21 : Vue antérieure d’une pièce de mastectomie avec mensuration à côté…………….102

Figure 22 : Vue postérieure d’une pièce de mastectomie…………………………………..…103

Figure 23 : Le microtome avec un bloc (bleu) placé au port objet……………………………106

Figure 24 : Schéma explicatif de la méthode immunohistochimique indirecte……………….110

Figure 25: La réaction au DAB……………………………………………………………….111

Figure 26 : Répartition des cas par tranche d’âge……………………………………………..117

Figure 27: Répartition des patientes selon le type histologique du cancer mammaire………...119

Figure 28: Carcinome canalaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…….121


Figure 30 : Carcinome canalaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…….123


Figure 32: Carcinome lobulaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…….125

Figure 33: Carcinome colloïde du sein (muqueux) (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…..127

Figure 34: Carcinome colloïde du sein (muqueux) (Coloration hémalun- éosine, G x 40)…..127

Figure 35: Embole carcinomateuse (Coloration hémalun- éosine, G x 04)…………………...129

Figure 36: Embole carcinomateuse (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…………………...129

Figure 37: Ganglion métastatique (Coloration hémalun- éosine, G x 04)……………………..131

Figure 38: Infiltration du muscle pectoral par les cellules tumorale (Coloration hémalun- éosine,

G x 04)……………………………………………………………………………..133

Figure 39: Tumeur phyllode du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)…………………..135

Figure 40: Stroma réaction (Coloration hémalun- éosine, G x 40)……………………………137

Figure 41: Infiltration du tissu adipeux du sein par les cellules tumorale (Coloration hémalun-

éosine, G x40)……………………. ………………………………………………..139

Figure 42: Carcinome médullaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 16)……………..141

Figure 43: Carcinome médullaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 40)……………..141

Figure 44: Carcinome papillaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 04)………………142

Figure 45: Répartition des ganglions envahis selon le type de cancer…………………………144

Figure 46: Répartition des patientes selon le grade histopronostique SBR……………………145

Figure 47 : Répartition des cas selon le statut HER2…………………………………………..147

Figure 48 : Répartition des cas selon les scores de HER2……………………………………..149

Figure 49 : Carcinome médullaire du sein, score 1+ (IHC, G x 16)………………………….150

Figure 50 : Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 2+ (IHC, G x 16)…………………...150





Figure 55: Témoin négatif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 1+ (G x 04)……….153

Figure 56: Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 2+ (G x 04)…………………………153

Figure 57: Témoin positif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (G x 04)………154

Figure 58: Témoin positif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (G x 04)………154

2. Tableaux

Tableau 01 : Classification des calcifications selon le système BI-RADS……………………...33

Tableau 02 : Classification des hyperplasies canalaire atypiques par Willings………………...39

Tableau 03 : Classification des hyperplasies lobulaire atypiques par Willings ………………..40

Tableau 04 : Classification histologique du CCIS………………………………………………45

Tableau 05 : Classification TNM des cancers du sein…………………………………………..51

Tableau 06 : Stades de cancer du sein …………………………………………………………..52

Tableau 07 : Classification anatomopathologique des adénopathies de cancer du sein……….. 53

Tableau 08 : Grading histopronostic de Scarff-Bloom-Richrdson………………………………54

Tableau 09 : contre indications relatives au traitement chirurgical conservateur du

cancer du sein……………………………………………………………………. 63

Tableau 10 : Principaux produits utilisés en chimiothérapie contre le cancer du sein………….67

Tableau 11 : Surexpression de HER2 dans d’autres types de cancers…………………………..91

Tableau 12: Critères d’interprétation du test d’IHC ……………………………………………94

Tableau 13 : Répartition des cas en fonction de l’âge de diagnostic…………………………..116

Tableau 14 : Répartition des cas en fonction du type histologique…………………………….118

Tableau 15: Résultats des curages ganglionnaires……………………………………………..143

Tableau 16: Répartition des cas en fonction du statut HER-2…………………………………147

Tableau 17 : Répartition des patientes en fonction du score…………………………………..148

3. Encadrés

Encadré 01 : Composition de l’hématoxyline et l’éosine……………………………………...108

Encadré 02 : Protocole immunohistochimique………………………………………………...113

Abréviations

Résumé

Table des illustrations

Introduction ………………………………………………………………….2

Etude bibliographique

Chapitre 1 : Exploration du sein normal

1. Développement de la glande mammaire …………………………………………6

2. Anatomie …………………………………………………………………………8

2.1. Peau ……………………………………………………………………………..10

2.2. Mamelon ………………………………………………………………………...10

2.3. Aréole ……………………………………………………………………………10

2.4. Arbre galactophorique …………………………………………………………..11

2.5. Vaisseaux sanguins ……………………………………………………………...12

2.5.1. Veines……………………………………………………………………………12

2.5.2. Artères …………………………………………………………………………..12

2.6. Drainage lymphatiques ……………………………………………………….....12

2.7. Innervation ……………………………………………………………………...14

3. Histologie ………………………………………………………………………..14

4. Physiologie ………………………………………………………………………15

4.1. Sécrétion lactée …………………………………………………………………..19

Chapitre 2 : Pathologies mammaires

1. Pathologies bénignes du sein…………………………………………………….22

1.1. Pathologies kystiques …………………………………………………………...22

1.2. Lésions inflammatoires ………………………………………………………….22

SommaireSommaireSommaireSommaire

1.2.1. Inflammations non spécifiques ………………………………………………..23

1.2.1.1. Mastites……………………………………………………………………….23

1.2.1.1.1. Mastite puerpérale aiguë………………………………………………………23

1.2.1.1.2. Mastite chronique …………………………………………………………….23

1.2.1.1.3. Mastite granulomateuse ………………………………………………………23

1.2.1.2. Galactocèle……………………………………………………………………24

1.2.1.3. Abcès à pyogènes……………………………………………………………..24

1.2.1.3.1. Abcès puerpéral………………………………………………………………25

1.2.1.3.2. Abcès non puerpéral………………………………………………………….25

1.2.2. Inflammations spécifiques …………………………………………..……….26

1.2.2.1. Tuberculose mammaire……………………………………………….………26

1.2.2.1.1. Tuberculose mammaire primitive…………………………………………….26

1.2.2.1.2. Tuberculose mammaire secondaire ………………………………….……….27

1.2.2.2. Ectasie galactophorique sécrétante …………………………………………..27

1.3. Tumeurs bénignes du sein …………………………………...……………….27

1.3.1. Tumeurs bénignes intraparenchymateuses…………………………...………27

1.3.1.1. Adénofibrome ou fibroadénome……………………………………..……….27

1.3.1.2. Formations lipomateuses …………………………………………………….28

1.3.1.2.1. Lipomes ……………………………………………………………...………28

1.3.1.2.2. Adénofibrolipome ou Hamartome……………………………............………28

1.3.1.2.3. Cytostéatonécrose………………………………………………….…………28

1.3.1.3. Tumeurs phyllodes ………………………………………………….………..29

1.3.2. Tumeurs bénignes intracanalaires…………………………………………….29

1.3.2.1. Papillome……………………………………………………………...............30

1.3.2.1.1. Papillome solitaire (unique)…………………………………………………. .30

1.3.2.1.2. Papillomes multiples ……………………………………………….................31

1.3.2.2. Adénome du mamelon ………………………………………………………...31

1.3.3. Calcifications ……………………………………………………..…………...31

1.3.4. Lésions bénignes plus rares…………………………………..……………......34

1.3.4.1. Tumeurs bénignes myoépithéliales ou myoépithéliome ……………………….34

1.3.4.2. Adénome lactant ……………………………………………….………………34

1.3.4.3. Papillomatose Juvénile………………………………….……………………….35

1.3.4.4. Lésions frontières …………………………………….……………...................35

1.3.4.4.1. Cicatrice radiaire ou centre prolifératif d’Aschoff….…………………………..36

1.3.4.4.2. Adénose sclérosante…………………………………………………………….37

1.3.4.4.3. Hyperplasie canalaire atypique, hyperplasie lobulaire atypique

et carcinome in situ…………………………………….……………………….38

1.3.4.4.3.1. Hyperplasie canalaire atypique …………………...…………………………38

1.3.4.4.3.2. Hyperplasie lobulaire atypique……………………...……………………….40

1.3.4.5. Hyperplasie pseudoangiomateuse………………………………….…………….41

1.3.4.6. Ganglion intramammaire………………………………………….……………..42

2. Cancer du sein ……………………………………….………………...................43

2.1. Définition…………………………………...…………………………………….43

2.2. Histopathologie des cancers du sein………………………………...……………43

2.2.1. Cancers in situ (non infiltrants)………………………...……………...................43

2.2.1.1. Carcinomes canalaire in situ ou intracanalaire (CCIS)...…………………………44

2.2.1.2. Carcinomes lobulaire in situ (CLIS)…………………....….……………………..46

2.2.2. Cancers infiltrants………………………………………….……………………..46

2.2.2.1. Carcinomes canalaires infiltrants………………………….……………………...46

2.2.2.2. Carcinomes lobulaires infiltrants………………………….……………………...47

2.2.2.3. Carcinome médullaire…………………………………….……………………….47

2.2.2.4. Carcinome mucoïde (ou colloïde)…………….………….…………….................47

2.2.2.5. Carcinome tubuleux…………………………………….…………………………47

2.2.2.6. Carcinome apocrine…………………………………….…………………………48

2.2.2.7. Carcinome papillaire infiltrant…………………………………………………….48

2.2.2.8. Carcinome adénoïde kystique……………………………………………………..48

2.2.2.9. Carcinome secrétant……………………………………………………………….48

2.2.2.10. Carcinome métaplasique………………………………………………………….48

2.2.2.11. Maladie de Paget…………………………………….……………………………49

3. Stadification et pronostic du cancer du sein…………….…………………………..49

3.1. Classification TNM-UICC………………………………………………………...50

3.2. Stadification des cancers du sein……………………………………………………52

3.3. Classification pTNM……………………………………….……………………….53

3.4. Classification histopronostique SBR………………………………………………..54

4. Diagnostic…………………………………………………………………………...55

4.1. Examen clinique…………………………………………..…………………………55

4.1.1. Anamnèse ou interrogatoire………………………………..………………………..55

4.1.2. Examen physique…………………………………………..………………………..56

4.1.2.1. Inspection………………………………………………………...…………………56

4.1.2.2. Palpation…………………………………………………………...………………..56

4.2. Imagerie………………………………………………………….…………………..56

4.2.1. Mammographie………………………………………………………………………56

4.2.2. Echographie …………………………………………………………………………57

4.2.3. Doppler couleur...……………………………………………………………………57

4.2.4. Tomodensitometrie……………………………………………………….………….57

4.2.5. IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)………………………………….……...58

4.2.6 Galactographie………………………………………………………………...……..58

4.3. Cytologie……………………………………………………………………………..58

5. Dépistage……………………………………………………………………………..59

5.1. Moyens de dépistage………………………………………………………...……….59

5.1.1 Auto-examen des seins (AES)……………………………………………………….……...59

5.1.2 Examen médical………………………………………………………………………59

5.1.3. La mammographie……………………………………………………………………60

6. Traitement…………………………………………………………………………….61

6.1. Chirurgie………………………………………………………………………………61

6.2. Radiothérapie…………………………………………………………………………64

6.3. Chimiothérapie……………………………………………………………………......65

6.3.1. Antimétabolites……………………………………………………………………….66

6.3.2. Anthracyclines……………………………………………………………………......66

6.3.3. Agents alkylants………………………………………………………………………66

6.3.4. Alcaloïdes…………………………………………………………………………......66

6.3.5. Taxanes……………………………………………………………………………......66

6.4. Hormonothérapie……………………………………………………………………..67

6.5. Traitements innovants………………………………………………………………...68

6.5.1. Herceptine…………………………………………………………………………….68

7. Epidémilogie du cancer du sein……………………………………………………….69

7.1. Epidémiologie descriptive…………………………………………………………….69

7.2. Epidémiologie analytique……………………………………………………………..69

7.2.1. Facteurs de risque……………………………………………………………………..70

7.2.1.1. Facteurs hormonaux endogènes………………………………………………………70

7.2.1.1.1. Age précoce des premières menstruations…………………………………………..70

7.2.1.1.2. Ménopause tardive…………………………………………………………………..70

7.2.1.2. Facteurs hormonaux exogènes……………………………………………………….70

7.2.1.2.1. Contraceptifs oraux………………………………………………………………….70

7.2.1.2.2. Traitement hormonal substitutif (THS)……………………………………………..71

7.2.1.3. Facteurs lies à la reproduction……………………………………………………...72

7.2.1.3.1. Multiparité et age précoce a la première maternité…………………………………72

7.2.1.3.2. Allaitement naturel………………………………………………………………….72

7.2.1.4. Facteurs génétiques, environnementaux, démographiques et sanitaires……………73

7.2.1.4.1. Histoire familiale et mutations génétiques………………………………………….73

7.2.1.4.2. Radiations ionisantes……………………………………………………………….74

7.2.1.4.3. Age…………………………………………………………………………………74

7.2.1.4.4. Maladies bénignes du sein………………………………………………………….74

7.2.1.4.5. Densité mammographique…………………………………………………………75

7.2.1.5. Facteurs lies aux habitudes de vie et nutrition……………………………………..75

7.2.1.5.1. Obésité et prise de poids…………………………………………………………...75

7.2.1.5.2. Activité physique………………………………………………………...………....76

7.2.1.5.3. Cigarette…………………………………………………………………………….76

7.2.1.5.4. Taille…...…………………………………………………………………………...77

7.2.1.5.5. Alcool………………………………………………………………………………77

7.2.1.5.6. Autres déterminants nutritionnels………………………………………………….77

Chapitre 3 : La protéine HER2

1. Oncogène HER2 ………………………………………………………………………..80

1.1. Différentes dénomination……………………………………………………………….81

1.2. Polymorphisme germinal ………………………………………………………………81

1.3. Activation de HER2 dans les cancers du sein ………………………………………….81

2. Oncoprotéine HER2 ……………………………………………………………………83

2.1. Structure ………………………………………………………………………………..83

2.2. Formes tronquées de la p185 …………………………………………………………..84

2.3. Membres de la famille HER: homologies et dimérisation ……………………………..85

2.4. Les différentes voies de signalisation …………………………………………………..88

2.5. Expression tissulaire de HER2 ………………………………………………………....90

3. Techniques diagnostiques de HER2 …………………………………………………….92

3.1 Immunohistochimie …………………………………………………………………….92

3.2. Hybridation in situ (ISH) ………………………………………………………………95

3.2.1. Hybridation in situ fluorescente (FICH) ……………………………………………….95

3.2.2. Hybridation in situ chromogénique (CICH) ……………………………………………96

3.2.3. Hybridation in situ argentique (SISH) …………………………………………………97

3.3. Réaction en chaîne de la polymérase (PCR) …………………………………………...97

4. HER2 et Trastuzumab ……………………………………………………………….....98

Matériels et Méthodes

1. Etude histopathologique…………………………………………………………………..100

1.1. Prélèvement…………………………………………………………………………..100

1.1.1. Biopsies………………………………………………………………………………100

1.1.1.1. Instruments…………………………………………………………………………...101

1.1.2. Traitement initial du prélèvement…………………………………………………….101

1.1.3. Dimensions……………………………………………………………………………101

1.2. Fixation………………………………………………………………………………..103

1.2.1 Formol………………………………………………………………………………..104

1.2.1.1 Composition du formol à 10%.....................................................................................104

1.2.2. Pratique de la fixation………………………………………………………………...104

1.3. Déshydratation………………………………………………………………………..105

1.4. éclaircissement………………………………………………………………………..105

1.5. Inclusion ou imprégnation…………………………………………………………….105

1.6. Coupes à la paraffine………………………………………………………………….106

1.6.1. Le microtome…………………………………………………………………………106

1.6.2. Technique des coupes à la paraffine………………………………………………….107

1.7. Déparaffinage et réhydratation des coupes…………………………………………...107

1.8. Coloration……………………………………………………………………………..107

2. Etude du profil d’expression de l’oncogène HER2 par technique

immunohistochimique………………………………………………………………...109

2.1. Protocole immunohistochimique……………………………………………………...112

Résultats…………………………………………………………………………………… .115

Discussion……………………………………………………………………………………156

Conclusion…………………………………………………………………………………...161

Références bibliographiques ………………………………………………………………164

Introduction

Introduction

(*)Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Marqueurs sériques dans les cancers du sein et les cancers colorectaux. Recommandations et Références médicales. Septembre 2005.

2

Introduction

Le cancer du sein représente la première cause de morbidité et de mortalité par cancer chez

la femme. Il se caractérise par son extrême fréquence réalisant un véritable problème de santé

publique. Dans le monde, plus de 700 000 nouveaux cas sont dénombrés chaque année. En

Algérie, le cancer du sein est en nette progression passant de 9,6 cas pour 100 000 habitants en

2003 à 19,44 cas pour 100 000 habitants en 2005. *

A l’Ouest algérien, en particulier la wilaya d’Oran, la prédominance du cancer du sein est

toujours retrouvée avec une prévalence de 40 à 47%, de l’ensemble des cancers durant les cinq

dernières années.

Les cancers du sein atteignent les femmes à des âges différents. Seulement près de la moitié sont

diagnostiqués entre 50 et 69 ans. Il s’agit d’une maladie à évolution lente puisqu’on considère

qu’il faut 6 à 8 ans pour que s’édifie, à partir d’une cellule, une tumeur d’un volume de 2 cm3.

En effet, l’appellation monolithique «cancer du sein» couvre une grande variété de pathologies

cancéreuses affectant ce même organe, ce qui confère le caractère d’hétérogénéité à cette maladie.

Cette variété est révélée par une grande diversité des caractères histologiques de ces tumeurs

ainsi que leur évolution clinique.

L’histopathologie occupe une place importante parmi les méthodes de diagnostic des cancers.

Les cancers du sein se développant à partir des cellules épithéliales des canaux et des lobules sont

des carcinomes représentant 98% des cas de cancers mammaires. Le carcinome canalaire

infiltrant (CCI) occupe la première place avec 70% des cas, le carcinome lobulaire infiltrant (CLI)

est retrouvé dans 5 à 15% des cas et les carcinomes non infiltrants ou in situ avec 15% des cas.

Ce cancer peut aussi apparaître chez l'homme, mais c’est extrêmement rare (moins de 1% des

cancers du sein)

La recherche d’expression de certaines molécules en relation avec l’état pathologique reste l’outil

principal de dépistage, de suivi thérapeutique, de rémission ou de récidive.

Parmi les patientes atteintes de cancer du sein métastatique, 20 à 30 % vont présenter une

forme particulièrement grave de la maladie, caractérisée par une surexpression significative de

l’oncorécepteur HER2. Ce dernier est une protéine à tyrosine kinase présente à la surface des

cellules mammaires tumorales et qui joue un rôle primordial dans les mécanismes cellulaire et

Introduction

(*)Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Marqueurs sériques dans les cancers du sein et les cancers colorectaux. Recommandations et Références médicales. Septembre 2005.

3

moléculaire de la cancérogenèse mammaire par son pouvoir prolifératif. Cette surexpression se

traduit par une augmentation de la résistance de la tumeur aux différents types de traitement.

L’objectif de notre travail est d’effectuer une étude histopathologique des cancers

mammaires dans une série de 50 cas, avec un âge variant entre 30 et 75 ans ainsi qu’une étude

immunohistichimique du profil d’expression de la protéine HER2.

La première partie de notre mémoire est composée de trois chapitres. Le premier chapitre est

consacré aux généralités sur le sein normal du point de vue embryologique, anatomique,

histologique et physiologique. Le deuxième chapitre traite les phénomènes lésionnels bénins ou

malins pouvant rompre l’harmonie de l’architecture que présente le sein. Une partie de la

bibliographie fait l’objet du troisième chapitre pour présenter la protéine HER2.

La deuxième partie de ce manuscrit débute par l’étude histopathologique de 50 cas de cancer du

sein suivie de l’analyse du profil d’expression de la protéine HER2 en immunohistochimie. La

suite de cette partie aborde les résultats obtenus et leur discussion.

Une conclusion générale et les perspectives qui découlent de cette étude sont présentées à

la fin de ce mémoire.

Etude bibliographique

Chapitre 1 : Exploration du sein normal

Chapitre 1 Exploration du sein normal

6

Le sein est un organe qui contribue à l’intégrité de l’image corporelle de femme. Il revêt une

importance cruciale en représentant à la fois le symbole de la féminité et la maternité. Dans ce

cas là, toute blessure ou mutilation de cet organe dans un tel contexte (tumorectomie et surtout

mastectomie) entraîne un traumatisme psychique et une auto-dépréciation nécessitant pour les

surmonter des processus d’adaptation parfois défaillants.

Une meilleure connaissance du sein constitue la trame du fond d’une meilleure préservation de

cet organe, dans ce but ; quelques rappels embryologique, anatomique, histologique et

physiologique sont présentés dans cette première partie.

1. Développement de la glande mammaire

Le sein ou glande mammaire subit un remaniement continuel. Son développement s’étale

depuis l’embryogenèse à la ménopause.

Chez l’embryon la glande mammaire dérive des deux crêtes mammaires primitives,

épaississement épiblastique visible à la septième semaine, qui régressent rapidement sauf au

niveau du thorax. Le bourgeon mammaire restant émet dans la profondeur des cordons cellulaires

qui se creusent en canaux au cours du huitième mois. Ces canaux débouchent dans une dépression

épithéliale qui se surélève en mamelon après la naissance (Tuchmann-Dup et al., 1979). La

régression incomplète des crêtes mammaires peut laisser persister des mamelons surnuméraires

(polythélie) ou même des glandes surnuméraires (polymastie) plus ou moins développées

(Tuchmann-Dup et al., 1979 ; Lawrance R.A. et Lawrance R.M., 2005). L’absence de la

glande mammaire (amastie) est rare (Tuchmann-Dup et al., 1979) Même si certaines des

glandes mammaires surnuméraires produisent un peu de lait, ces vestiges embryonnaires n’étant

pas stimulés par la succion du bébé, il subissent une involution et diminuent de volume

graduellement. (Lawrance R.A. et Lawrance R.M., 2005).

Pendant la période prépubère, le développement du sein suit principalement la croissance du

corps (Lawrance R.A. et Lawrance R.M., 2005), puis juste avant la puberté, chez les filles, les

seins grossissent principalement à cause du développement des tissus adipeux et conjonctif, une


7

expansion plus rapide des canaux lactifères aura lieu aussi. L’aréole et le mamelon grossissent et

foncent.

C’est en phase de gestation, suivi de lactation que la glande mammaire atteint son développement

maximal qui se traduit par de très importantes modifications morpho- histologiques : (Puddu et

Tafforeau, 2005) (Figure 01).

À la ménopause les glandes mammaires subissent une atrophie ainsi qu’une involution

progressive de la structure glandulaire au profit du tissu graisseux. (Espie et Gorins, 1995).

Chez l’homme l’ébauche de la glande mammaire masculine correspond à celle de la femme mais

son développement reste modeste. La puberté peut parfois déclencher un processus, le plus

souvent transitoire, qui mène à un développement plus marqué du sein (gynécomastie).

(Hamladji, 2006).

Figure 01 : Les différentes phases de la croissance et du fonctionnement de la glande

mammaire (Vandermoere, 2005).


8

2. Anatomie

Chez la jeune femme le sein correspond à une éminence arrondie mesurant en moyenne de

10 à 11 cm de hauteur sur 12 à 13 cm de largeur et pouvant peser de 150 à 200 g (Beauthier et

lefèvre, 1993). Il se constitue de trois parties, à savoir la peau, la graisse et la glande mammaire,

à proprement parler, incluse dans cette graisse (Laurent, 2003).

Chaque sein s’étend horizontalement du bord externe du sternum à la ligne axillaire antérieure et

verticalement de la troisième à la septième côte. (Hamladji, 2006). Il repose pour plus de sa

moitié sur le fascia du muscle grand pectoral et pour le reste sur les fascias des muscles droit de

l’abdomen, dentelé antérieur et oblique externe de l’abdomen. Par l’intermédiaire de ces fascias,

le sein répond successivement au muscle petit pectoral et à son fascia clavi-pectoral, au gril costal

et au delà de ce dernier, à la plèvre et au poumon.

Le sein est maintenu par la peau, il représente une zone périphérique lisse et souple, une zone

moyenne ou aréole du sein et une zone centrale ou mamelon (Figure 02). Il est utile de noter qu’il

est de forme variable, en fonction de l’âge, de la parité ainsi que la race (Beauthier et lefèvre,

1993).


9

Figure 02 : Structure du sein (Larousse médical, 2006)

a : aponévrose du muscle grand, b : mamelon, c : canal galactophore d : aréole

e : graisse rétromammaire, f : glande mammaire, g : graisse prémammaire, h : sillon sous

mammaire.

a

bcd

e

fg

h

a

bcd

e

fg

h


10

2.1. Peau

Le revêtement cutané du sein n’est pas homogène ; il est épais en périphérie et mince au

centre, au contact de l’aréole et du mamelon où la peau s’adhère intimement à la glande pour

assurer sa stabilité et présente une pigmentation plus intense que la peau avoisinante. (De Brux,

1979). Le sein est maintenu par la peau et ses ligaments suspenseurs constitués par les septums

fibreux qui solidarisent les lames pré-mammaire et rétro-mammaire. Le corps mammaire est

enveloppé par une lame pré-mammaire et une lame rétro-mammaire, dédoublement du fascia

superficiel du thorax (Beauthier et lefèvre, 1993).

2.2. Mamelon

Les seins sont centrés par une surélévation cylindrique de 10 à 12 mm de long et de neuf à

dix mm de large appelée mamelon (Hamladji, 2006). Il est peu développé chez l’homme et chez

la jeun fille et il s’allonge chez la femme en particulier au cours de la grossesse. Au sommet du

mamelon s’ouvrent des orifices qui servent de débouchés aux conduits lactifères appelés canaux

galactophores (Figure 02), ces derniers se singularisent, après une dilatation ampullaire fusiforme

appelée sinus lactifère (Colibn, 1996) vers l’intérieur du sein. Le mamelon est cerné d’une zone

circulaire appelée aréole (Hamladji, 2006).

2.3. Aréole

L’aréole correspond à une surface annulaire entourant le mamelon (Figure 02). Elle fonce

et grossit avec la puberté, puis un peu plus lors d’une grossesse et pendant la lactation. Elle

servirait de repère visuel au bébé pour qu’il prenne toute l’aréole dans sa bouche pas seulement le

mamelon pour obtenir du lait (Cox et al., 1999). En périphérie de l’aréole sont situés les

tubercules (glandes) de Montgoméry. Ces derniers contiennent des pores de glandes sébacées et

de glandes lactifères. Les tubercules de Montgoméry sécrètent une substance lubrifiante et

antiseptique qui protège le mamelon et l’aréole une infime quantité de lait est également sécrétée


11

par ces tubercules. On y trouve aussi des glandes sudoripares et des follicules pileux(Beaudry et

al., 2006).

2.4. Arbre galactophorique

Sur le plan structural la glande mammaire s’organise sous une forme en grappe, constituée de 15

à 20 canaux galactophores drainant des lobes (en nombre égal aux canaux galactophores)

subdivisés eux même en lobules et acini.

De façon très dense, les acini s’assemblent autour d’un canal alvéolaire. Plusieurs canaux

alvéolaires nommés encore canaux galactophores de troisième ordre ou canalicules

intralobulaires, se joignent pour donner un canal lobulaire aussi appelé canal galactophore de

deuxième ordre ou canalicule extralobulaire. Cette structure représente alors le lobule. A leurs

tours plusieurs canaux lobulaires se réunissent pour donner naissance à un canal galactophore de

premier ordre. L’ensemble des lobules que draine le canal galactophore, forme un lobe (Sylvain,

2004) ;(Laurent, 2003) (Figure 03).

Figure 03 : Schéma de l’arbre galactophorique (Laurent, 2003).


12

. 2.5. Vaisseaux sanguins

Les Vaisseaux sanguins qui pénètrent dans la glande proviennent de plusieurs origines, se

ramifient dans le stroma et se terminent dans le plexus capillaires autour des canaux, des lobules

ainsi que leurs acini. L’aspect vasculaire devient beaucoup plus riche dans la glande active

2.5.1. Veines

Le drainage veineux se fait selon deux voies, à savoir une voie profonde dans laquelle les

veines se rendent aux veines thoraciques externes en dehors, à la veine thoracique en dedans et

aux veines intercostales en arrière.(Rouvière et Dalmas, 2002), ainsi qu’une voie superficielle

(ou sous cutanée) aboutissant sur le plan latéral dans la veine thoracique externe ou sur le plan

sagittal dans la veine thoracique interne (Sylvain, 2004).

2.5.2. Artères

L’irrigation de la glande mammaire s’effectue par les branches perforantes de l’artère

thoracique interne, qui traversent les six espaces intercostaux pour assurer la vascularisation de la

partie interne de la glande mammaire. Les parties externe et inférieure reçoivent leurs artères des

artères thoracique externe, scapulaire inférieur, thoracoacromiale et thoraciques supérieur,

branches de l’artère axillaire. Enfin la glande mammaire reçoit encore quelques rameaux des

artères intercostales. La majeure partie des artères aborde la glande mammaire par sa face

superficielle (Rouvière et Dalmas, 2002).

2.6. Drainage lymphatiques

L’anatomie descriptive des lymphatiques de la glande mammaire est connue depuis plus

d’un siècle. Cette même anatomie envisagée sous un angle fonctionnel, est d’un intérêt capital

dans la compréhension de l’atteinte métastatique lymphonodale dans le cancer du sein (Oliviera

et al., 2006)

Les voies de drainage lymphatique mammaire semblent s’organiser de la manière suivante : un

premier réseau lymphatique superficiel (déjà décrit par Sappey (Sappey, 1885)) drainant le


13

parenchyme glandulaire superficiel jusque dans les lymphonoeuds (ganglions) axillaires, et un

réseau profond (décrit par Hidden et ces collaborateurs. (Hidden et Arvy, 1973), drainant le

parenchyme glandulaire profond jusque dans les chaînes mammaires interne (Oliviera et al.,

2006). Ce drainage s’effectue à 75% vers l’aisselle, le reste (25%) vers la chaîne mammaire

interne (ou thoracique) (Bannister et al., 1995) et accessoirement vers les ganglions sus-

claviculaire (Peltier, 1998). Le nombre de ganglions axillaires varie de 20 à 30. Ils se divisent en

cinq groupes à savoir groupe latéral, groupe antérieur (pectoral), groupe postérieur (sus-

claviculaire), groupe central et groupe apical (Ellis H, 2007)(Figure 04).

Figure 04 : Arrangement des principaux ganglions lymphatiques axillaires (Ellis, 2007).

Groupe latéral

Groupe central Groupe postérieur Groupe Antérieur

Groupe apicalGanglions thoraciques Internes

Groupe latéral

Groupe central Groupe postérieur Groupe Antérieur

Groupe apicalGanglions thoraciques Internes


14

2.7 Innervation

Cooper (Cooper, 1840) a montré que les deuxième, troisième, quatrième, cinquième et

sixième nerfs intercostaux innervent le sein. La distribution de ces nerfs est complexe et variable

(Donna et Geddes, 2007). Les nerfs cutanés sont fournis par la branche sus-claviculaire du

plexus cervical superficiel par le rameau cutané antérieur de nerfs intercostaux et par le rameau

cutané latéral des deuxième, troisième, quatrième, cinquième et sixième nerfs intercostaux. Tous

ces nerfs renvoient de nombreuses ramifications à la plaque aréolomamelonnaire qui est de ce fait

une des régions les plus sensibles de l’organisme (De Brux, 1979 ; Donna et Geddes, 2007).

3. Histologie

Le tissu mammaire est formé d’une variété de types cellulaires (Olivier-Bousquet et

Devinoy, 2005).

Une monocouche de cellules épithéliales, de forme cubique, tapisse la lumière des canaux et des

acini et présente un phénotype sécrétoire très caractéristique (Olivier-Bousquet, 2006). Juste au

dessous s’organise une ceinture discontinue de cellules myoépithéliales, de forme allongée, qui

expriment une forme d’actine et favorisent l’éjection du lait, synthétisé et accumulé dans les acini,

en se contractant. Cette bicouche cellulaire est délimitée par une membrane basale, qui est apte de

limiter la prolifération des cellules épithéliales et d’induire leur polarisation (Laurent, 2003 ;

Sylvain, 2004 ; Vandermoere, 2005), Parmi les cellules du stroma, les fibroblastes du tissu

mammaire contribuent à l’organisation de la matrice extracellulaire sur laquelle repose

l’épithélium mammaire. Un dysfonctionnement de ces fibroblastes contribue à la désorganisation

de cette matrice et peut permettre aux cellules de migrer hors de la couche épithéliale. Les

adipocytes du stroma, bien que n’étant pas strictement considérés comme des cellules mammaires,

sont des partenaires indispensables à la mise en place du tissu mammaire (Figure 05). En effet, en

absence du coussin adipeux, les ébauches mammaires sont incapables de se développer et de

constituer le réseau de canaux et de lobules mammaires (Morroni et al., 2004).


15

Figure 05 : Structure schématisée du microenvironnement stromal organisé autour du

bourgeon épithélial terminal et des différents types cellulaires qui le compose (Cowin,

2005).

Le parenchyme de la glande mammaire montre des changements structuraux importants qui

dépendent des différentes conditions physiologiques (Figure 06, 07, 08).


16

(a) (b)

Figure 06 : Glande mammaire en repos (HE (a) x 20 – (b) x 128)

L : les lobules, F : tissu conjonctif dense fibreux, A : tissu adipeux, M : cellules

myoépithéliales (Wheater et al., 1982).

(a) (b)

Figure 07 : Glande mammaire au cours de la grossesse (HE (a) x 20 – (b) x 128)

(Wheater et al., 1982).


17

(a) (b)

Figure 08 : Glande mammaire au cours de la lactation (HE (a) x 20 – (b) x 128)

(Wheater et al., 1982).

4. Physiologie

Le sein de la femme est à l’évidence un organe hormonodépendant et hormonosensible. Les

hormones interviennent à chacune des étapes du développement de la glande mammaire et tout

au long de la vie génitale, par le biais de leurs récepteurs cellulaires, et au niveau des divers

facteurs de croissance. La régulation de la croissance et la maturation de la glande mammaire

dépendent essentiellement de l’action synergique de l’estrogène, qui induit la prolifération des

cellules épithéliales des canaux, et de la progestérone, qui favorise le développement des lobules

et des acini, principales hormones sécrétées, de façon cyclique, par l’ovaire (Espie et Gorins,

1995).


18

Après l’accouchement, la crise génitale du nouveau-né intéresse tout aussi bien le garçon

que la fille. A la faveur de taux élevés de prolactine par sécrétion hypophysaire directe et suite à

la chute des estrogènes circulants d’origine maternelle, la glande mammaire rudimentaire

particulièrement sensible, peut se congestionner et émettre une sécrétion colostrale appelée « lait

de sorcière ». (Colibn, 1996).

À la puberté, le développement des seins est le premier signe de la puberté féminine. Il se

fait sous l’influence des œstrogènes, de la progestérone et des hormones hypophysaires (hormone

folliculostimulante ou FSH, hormone lutéinisante ou LH) (Larousse Medical 2006).

Durant chaque cycle menstruel, d’importants phénomènes à l’échelon cellulaire

interviennent ; ils entraînent en particulier en phase lutéale, entre le 15ème et le 20ème jour du cycle,

un œdème tissulaire du lobule et une congestion veineuse ce qui explique les mastodynies

fréquemment ressenties par les femmes à ce moment du cycle (Chopier et al., 2003).

La survenue d’une grossesse menée à terme marque la fin de la croissance mammaire. Au

cours de cette phase, la glande mammaire se modifie considérablement. La grossesse est une

période d'influence estrogénique, progestative et prolactinique. Les estrogènes ont une action

proliférative sur l'épithélium qui débute dès le premier trimestre de la grossesse. La progestérone

a également une action proliférative, permet la différenciation de l'épithélium mammaire et

s'oppose, avant l'accouchement, à l'action sécrétoire de la prolactine, qui est une hormone

hypophysaire déclanchant après accouchement la sécrétion des glandes mammaires. Ainsi, en fin

de grossesse, les cellules épithéliales des acini sont pleinement différentiées en cellules

sécrétrices. Après l'accouchement, la chute des hormones placentaires associée à un pic de

prolactine stimule les cellules sécrétrices. Ces cellules lactogènes élaborent les différents

composants du lait. Après le sevrage, l'apoptose ou mort cellulaire programmée, permet

l'élimination du tissu lactant. Cette apoptose a un rôle capital dans l'homéostasie et la physiologie

du sein. Après la fin de l'allaitement, le sein retrouve son état latent antérieur tout en conservant

un réseau canalaire plus développé (Mathelin et al., 2007). La présence de récepteurs

estrogéniques (RE) dans les cellules épithéliales est fondamentale pour la réponse aux stimuli

hormonaux régulant le développement de la composante épithéliale (Russo, J. et Russo, I.,

2004). Les estrogènes ont un rôle de promoteur direct seulement dans les cellules épithéliales


19

RE+. Ils peuvent toutefois jouer un rôle promoteur indirect via les facteurs de croissance et les

cytokines sécrétées par les cellules épithéliales et stromales hormonosensibles qui vont stimuler

les cellules épithéliales ayant des récepteurs spécifiques à ces facteurs quel que soit leur statut

(RE+ ou RE–) (Cavalieri et Rogan, 1992). Les récepteurs à la progestérone (RP) exercent

également un rôle crucial dans la prolifération de l'épithélium mammaire au cours de la grossesse.

En début de grossesse, la prolifération épithéliale induite par la progestérone est liée à

l'expression élevée des récepteurs progestéroniques par un mécanisme paracrine. En fin de

grossesse, le blocage de cette prolifération permet la différenciation cellulaire en réponse à une

chute marquée de l'expression des récepteurs progestéroniques. Les récepteurs à la prolactine,

dont six isoformes ont été identifiés, sont exprimés à des degrés divers dans l'épithélium

mammaire (Clevenger, 2003). L'interaction de ces récepteurs avec la prolactine contribue à la

fois au développement de la glande mammaire pendant la grossesse et à la lactation lorsque

surviennent le pic de prolactine et la chute des hormones placentaires.

A la ménopause, on assiste à la disparition des acini et à la raréfaction des structures

glandulaires qui deviennent non fonctionnelles et seront remplacées par du tissu graisseux (Espie

et Gorins, 1995).

4.1 Sécrétion lactée

La sécrétion lactée est l’ensemble des processus de synthèse par lesquels les cellules des

acini métabolisent les substances provenant du sang et les expulsent dans la lumière (Figure 09).

Le lait est stocké dans les acini et les petits canalicules, puis dans les grands canalicules. La

cellule mammaire accomplit sa fonction avec les mitochondries, l’ergastoplaste ainsi que

l’appareil de golgi. Le lait est un produit complexe contenant des protéines dont les caséines, les

immunoglobulines, des graisses, des carbohydrates dont le lactose, des ions anorganiques, des

vitamines et de l’eau. Au cours de la lactation la composition du lait élaboré est modifiée

constamment, par les cellules glandulaires, pour s’adapter aux différents besoins des petits.

Le colostrum, liquide sécrété par la glande mammaire après l’accouchement, diffère du lait

normal ; il est composé de plus de graisse, de protéines, de Na et de Cl, moins de lactose et de


20

potassium. Il contient des immunoglobulines IgA, IgG, sécrétées localement par les plasmocytes

de la glande mammaire (De Brux, 1979).

.

Figure 09 : Sécrétion apocrine du lait par les cellules épithéliales de l’acinus (De Brux 1979).

M : mitochondrie, R : réticulum endoplasmique, L : lame basale, G : gouttelette lipidique,

V : vésicule de sécrétion protéique, P : protéines sécrétées, AG : appareil de Golgi, N : noyau,

C : cytoplasme.

R

L

V

G

M

C

P

AG

N R

L

V

G

M

C

P

AG

N

Chapitre 2 : Pathologies mammaires

Chapitre 02 : Pathologies mammaires Pathologies bénignes

22

1 Pathologies bénignes du sein

La pathologie bénigne du sein est très fréquente, survenant à tous les âges et est très

importante à connaître pour éviter les problèmes de diagnostic différentiel avec la pathologie

maligne.

1.1 Pathologies kystiques

Les kystes sont les lésions mammaires parmi les plus fréquentes. Ils font partie de la maladie

fibrokystique du sein (MFK), dite aussi dystrophie. Ils se présentent comme solitaires de grande

taille ou comme kystes multiples. C’est une formation liquidienne, provient d’une transsudation

du sérum, à contenu généralement de couleur thé sale ou jaune verdâtre, entouré d’une paroi

circulaire régulière. Ils se développent à l’intérieur d’un canal galactophore et se constituent entre

25 et 45 ans avec une prédominance autour de la quarantaine. Leur transformation maligne est

rare. Ils disparaissent classiquement au moment de la ménopause (Puddu et Tafforeau, 2004).

1.2 Lésions inflammatoires

Le recours précoce aux antibiotiques devant une inflammation mammaire a fait diminuer

considérablement la fréquence de cette dernière, néanmoins quelques inflammations persistent

encore, cela peut être du au changement d’aspect des processus inflammatoires rencontrés ; ils

sont devenus plus torpides et plus résistants aux antibiotiques.


23

1.2.1 Inflammations non spécifiques

1.2.1.1 Mastites

Le terme de mastite apparaît en 1814 et signifie selon E. LITTRE « une inflammation du

parenchyme glandulaire de la mamelle et de son tissu cellulaire inter-lobulaire » (Espie et

Gorins, 1995).

1.2.1.1.1 Mastite puerpérale aiguë

Cette lésion inflammatoire apparaît pendant les trois premiers mois de la lactation. Elle est

due à une infection bactérienne qui s’introduit par l’apparition des crevasses douloureuses du

mamelon. Le sein est rouge, chaud, dur, douloureux et la fièvre s’allume. Si du pus s’écoule par

le mamelon, l’allaitement doit être interrompu. Le traitement antibiotique local et général de la

femme qui allaite entraîne la guérison mais, lorsqu’un abcès du sein se forme, il doit être opéré.

(Larousse Médical 2006).

1.2.1.1.2 Mastite chronique

Elle est due à des infections bactériennes à répétition ou à des modification hormonale, une

mastite chronique se traduit par une pesanteur du sein et par l’existence de grosseurs multiples,

avec parfois un écoulement séreux par le mamelon. La mammographie, l’échographie et la

biopsie d’une des grosseurs permettent de faire le diagnostic et d’écarter un cancer (Larousse

Médical 2006).

1.2.1.1.3 Mastite granulomateuse

Il s’agit d’une lésion inflammatoire survenant chez des femmes plus jeunes (entre 27 et 40

ans), à distance de tout allaitement. Cette lésion est confinée aux lobules s’étendant peu en dehors


24

d’eux, sans dilatation des canaux, sans cristal lipidique dans la lumière des tubes et est

caractérisée par un granulome inflammatoire. On note également des cellules géantes, des

cellules de type Langerhaus, des zones de nécrose mais pas de caséification (Chomette et al.,

1982 ; Espie et Gorins, 1995), Cette entité anatomoclinique d'étiologie incertaine jusqu'à ces

dernières années pose un problème de diagnostic différentiel avec d'autres granulomatoses et

surtout avec le carcinome mammaire inflammatoire. La théorie infectieuse repose désormais sur

des arguments solides et explique en grande partie la physiopathologie de cette affection (Kieffer

et al., 2006). C'est en 2003 que la théorie infectieuse est remise en exergue par Taylor et ces

collaborateurs avec comme agents bactériens potentiellement responsables les corynebactéries et

le plus souvent la variété kroppenstedtii ( Taylor et al., 2003), espèce lipophile qui nécessite des

milieux de culture spécifiques (Riegel et al., 2004). Toute mastite granulomateuse doit désormais

bénéficier d'une recherche de corynebactéries. Ces bactéries semblent étroitement liées à cette

affection bien que d'autres facteurs soient probablement incriminés : antécédents d'allaitement ou

hyperprolactinémie, ectasies canalaires favorisant la stase des sécrétions lactées, terrain ethnique.

(Kieffer et al., 2006).

1.2.1.2 Galactocèle

C’est une entité extrêmement rare, liée à l’oblitération d’un galactophore et qui commence au

cours de la lactation. Le galactocèle survient parfois plusieurs années (1 à 10 ans) après la fin de

la lactation. Elle se traduit par une masse nodulaire de 1 à 6 cm uni- ou multiloculaire, mais qui

se distingue de l’abcès par l’absence de signes d’infection, de rougeur et de douleur.

Histologiquement, on observe une paroi faite d’une couche interne nécrotique, bordée de cellules

inflammatoires et d’une sclérose (De Brux, 1979).

1.2.1.3 Abcès à pyogènes

L'abcès du sein à pyogènes est défini par la formation d'une collection purulente au niveau de

la glande mammaire ou au niveau du tissu périglandulaire (Ranchère-Vince et al., 1998). Ces

abcès sont subdivisés en deux types : puerpéraux et non puerpéraux (Beyrouti et al., 2007).


25

L'abcès du sein est généralement unilatéral, et touche avec les mêmes proportions le sein droit et

le sein gauche (Karstrup et al., 1990 ; Berna-Serna et al., 2004). En fonction de leur siège, les

abcès sont subdivisés en (Edward et Benson, 1989 ; Karstrup et al., 1990 ; Hook et Ikeda,

1999 ; Berna-Serna et al., 2004) abcès superficiels, appelés para- ou sous-aréolaires, ils sont

souvent récidivants ou chroniques car dus à une infection récidivante du sinus lactifère.

Généralement, les abcès non puerpéraux sont superficiels, et abcès profonds : appelés

centromammaires, ce sont généralement des abcès puerpéraux (Beyrouti et al., 2007).

1.2.1.3.1 Abcès puerpéral

Dans la littérature, les abcès du sein puerpéraux surviennent avant l'âge de 40 ans et les

abcès non puerpéraux après 40 ans (Edward et Benson, 1989). Chez l'homme, il n'y a pas d'âge

de prédilection (Boisserie-Lacroix et al., 1993). Les abcès puerpéraux atteignaient 5 à 11 % des

femmes allaitantes (Dixon, 1994 ; Desruelles et al., 2000).

1.2.1.3.2 Abcès non puerpéral

Les abcès non puerpéraux sont favorisés soit par une anomalie anatomique, surtout

l'inversion mamelonnaire, puis l'ectasie canalaire des canaux galactophores ou métaplasie

malpighienne des sinus lactifères (Boisserie-Lacroix et al., 1993 ; Draghi et al., 1999, Friedolf

et al., 2002), ou bien par des facteurs généraux comme le diabète, l'obésité, l'immunodépression

ou le tabagisme (Beyrouti et al., 2007). Cependant, il faut toujours garder à l'esprit l'éventualité

d'un cancer ou d'une lésion spécifique sous-jacente, en particulier la tuberculose (Sellami et al.,

1996 ; Guastalla et al., 1997 ; Leleu et al., 1997 ; Adil et al., 2001 ; Daali et al., 2001).

Les germes impliqués dans les abcès du sein non puerpéraux sont aérobies et anaérobies :

le S. aureus est le germe aérobie le plus fréquemment isolé dans les abcès puerpéraux (Dixon,

1994). Il est rarement isolé à partir des infections chroniques (Charles et al., 1990 ; Karstrup et

al., 1990).


26

Les germes anaérobies (Peptostreptocoque et Propionibacterium) sont isolés dans les infections

aiguës chroniques ou récidivantes dans la majorité des cas, ces germes sont isolés avec d'autres

germes anaérobies ou aérobies (Brook, 1988 ; Charles et al., 1990 ; Beyrouti et al., 2007).

1.2.2 Inflammations spécifiques

1.2.2.1 Tuberculose mammaire

La tuberculose est une maladie infectieuse due à des bactéries appartenant à la famille des

mycobactériums. C'est une affection sociale qui touchait les populations d'un niveau socio-

économique bas et les sujets âgés. Certaines localisations de la maladie tuberculeuse sont rares

voire exceptionnelles et la tuberculose mammaire vient au dernier rang des localisations

viscérales. Cependant, elle doit être distinguée des autres pathologies mammaires et surtout des

cancers étant donné les ressemblances cliniques et radiologiques. En effet, la tuberculose

mammaire est souvent prise pour une lésion cancéreuse et le diagnostic ne peut être porté que si

l'examen anatomopathologique retrouve l'aspect classique de granulome épithélioïde avec

nécrose caséeuse ou par la mise en évidence du mycobactérium à l'étude bactériologique.

L'examen histologique permet de confirmer le diagnostic de tuberculose mammaire, avec son

contingent de cellules épithélioïdes et géantes groupées en follicules centrés par de la nécrose

caséeuse et entourés par une mince couronne lymphocytaire (Ben Hassouna et al., 2005)

Classiquement, on distingue deux types de tuberculose mammaire :

1.2.2.1.1 Tuberculose mammaire primitive

C'est la forme où la tuberculose paraît strictement localisée au sein. Elle est manifestement

la plus fréquente (Alagaratnam et Wong, 1989 ; Mahjoub, 1992 ; Gamoudi et al., 1995) et

représente 60 % des cas (Banerjee et al., 1987 ; Ducroz et al., 1992 ; Elmrabet et al., 2002)


27

1.2.2.1.2 Tuberculose mammaire secondaire

C'est la forme où il existe une atteinte d'autres organes. Cette forme secondaire semble être

beaucoup moins fréquente que la forme primitive (Ducroz et al., 1992 ; Gamoudi et al., 1995).

1.2.2.2 Ectasie galactophorique sécrétante

L’ectasie galactophorique sécrétante a été décrite de façon magistrale en 1951 par C.D.

Haagensen, De nombreuses dénominations avaient été données à l’affection auparavant (Espie et

Gorins, 1995) à savoir, tumeur varicocèle (Bloodgood, 1923), mastite plasmocytaire (Adair,

1989), comédo-mastite (Cromar et Dockerty, 1941) et mastite oblitérante (Payne et al., 1943)

Cette lésion peut revêtir des aspects cliniques différents. L’écoulement mamelonnaire crémeux

est souvent le premier signe de l’affection. La biopsie montre une ectasie des canaux

galactophores, avec une substance amorphe dans leurs lumières

1.3 Tumeurs bénignes du sein

Les tumeurs bénignes du sein se développent au détriment des structures épithéliales (canaux

et lobules), conjonctives (tissu fibreux et adipeux) et parfois des deux contingents.

1.3.1 Tumeurs bénignes intraparenchymateuses

1.3.1.1 Adénofibrome ou fibroadénome

C’est la lésion la plus fréquente des tumeurs bénignes du sein survenant préférentiellement

chez la jeune femme entre 15 et 30 ans. Mais elle existe en fait dans toutes les tranches d’âge. Il

s’agit d’une prolifération bitissulaire, épithéliale et conjonctive, qui se développe à partir des

canaux intralobulaire et des acini et qui comporte une composante fibreuse abondante. Il n'y a

généralement pas de récidive après exérèse chirurgicale. Le risque de dégénérescence ultérieure


28

ou l'association à un cancer est rare (0,1% des fibroadénomes). Certains régresseraient

spontanément, d'autres pourraient se transformer en tumeur phyllode (De Brux, 1979) ; (Espie et

Gorins, 1995) ; (Levy et al., 2003) ; (Puddu et Tafforeau, 2004) ; (Stehr et al., 2004).

1.3.1.2 Formations lipomateuses

1.3.1.2.1 Lipomes

Le lipome est une prolifération bénigne, assez rare, du tissu conjonctif graisseux, elle est

entourée d'une capsule qui la limite du tissu adipeux ou fibreux normal. Il s’agit d’une masse

molle et mobile ne nécessitant aucun traitement. Il ne présente pas de risque de dégénérescence

cancéreuse. L’age typique d’apparition est aux alentours de 45 ans (Puddu et Tafforeau, 2004).

1.3.1.2.2 Adénofibrolipome ou Hamartome

L’Hamartome est une lésion bénigne du sein qui représente une entité particulière que l’on

retrouve également dans d’autres tissus que la glande mammaire. Il s’agit en fait d’une fausse

tumeur ou lésion pseudotumorale, bien limitée, mesurant de 1 à 20 cm. Histologiquement,

L’Hamartome est constitué des trois tissus épithélial, conjonctif et adipeux La proportion

respective de ces trois constituants conditionne l’aspect. Si le tissu adipeux prédomine nettement,

l’aspect sera proche du lipome. En revanche, si le tissu adipeux est minoritaire l’aspect sera celui

d’un adénofibrome (Espie et Gorins, 1995) ; (Levy et al., 2003) ; (Borges da Silva et al., 2003).

1.3.1.2.3 Cytostéatonécrose

La cytostéatonécrose, encore appelée adiponécrose, correspond à une nécrose du tissu

adipeux intramammaire. Elle se traduit histologiquement par la présence de vacuoles

optiquement vides correspondant à des corps gras avec un granulome inflammatoire fait de


29

volumineux histiocytes à cytoplasme spumeux, de cellules géantes et de lympho-plasmocytes. En

périphérie de cet infiltrat inflammatoire, il existe une fibrose extensive évoluant avec le temps. La

nécrose peut secondairement se calcifier comme il peut y avoir résorption spontanée de cette

lésion. Les cytostéatonécroses surviennent plus volontiers chez la femme ménopausée et peuvent

apparaître spontanément ou plus souvent à la suite d’un traumatisme mammaire. Cette lésion est

parfaitement bénigne et correspond à une véritable saponification du tissu graisseux mammaire

(Espie et Gorins, 1995).

1.3.1.3 Tumeurs phyllodes

La tumeur phyllode représente 1% de toutes les tumeurs du sein 2 à 4% des tumeurs

fibroépithéliales survenant le plus souvent chez les femmes entre 35 et 55 ans. Il s’agit de

tumeurs rares du sein décrites pour la première fois par Johannes Müller en 1838 qui définit les

caractéristiques cliniques, anatomiques et pronostiques de ces tumeurs qu’il dénomme alors «

Cytosarcoma phyllode », (le terme cytosarcome « sarkous » désignant l’aspect de kyste et de

chair, et n’ayant pas le sens de malignité d’aujourd’hui et le terme phyllode dérive des deux

termes grecs « phyllos » : feuille et « eidos » : forme ). Il s’agit de tumeurs mixtes à la fois

mésenchymateuses et épithéliales. Ces tumeurs se distinguent des adénofibromes par la richesse

cellulaire de la composante conjonctive qui est hétérogène atypique et plus dense. Cette tumeur a

la réputation d’être une tumeur ambiguë avec un certain potentiel malin ce qui explique la

difficulté résidant dans son pronostic. Des récidives locales surviennent dans 20 % des cas et sont

dues le plus souvent à une exérèse incomplète. Il existe 4 stades : du bénin (stade I) au malin

(stade IV sarcome). (Espie et Gorins, 1995 ; Levy et al., 2003 ; Ben hassouna et al., 2006 ;

Michael et Shiva, 2006 ; Walravens, 2007 ; Singh et Sharma, 2007)

1.3.2 Tumeurs bénignes intracanalaires

Ces tumeurs représentent 1 à 2 % des tumeurs mammaires.


30

1.3.2.1 Papillome

Les termes papillome, papillaire, micropapillaire, papillomateux et papillomatose sont

souvent utilisés en pathologie mammaire pour désigner ou qualifier un type de prolifération

épithéliale qui se caractérise par la formation de petites projections bourgeonnantes, ou papilles.

Ces termes correspondent à diverses lésions mammaires qui peuvent être bénignes, atypiques ou

malignes (Lalonde et al., 2007).

Le papillome bénin se caractérise par une prolifération intracanalaire de cellules épithéliales,

Cette maladie proliférative peut très bien évoluer vers une hyperplasie atypique, puis vers un

cancer (Puglisi et al., 2003 ; Liberman et al., 2006 ; Mercado et al., 2006). Il faut distinguer le

papillome solitaire (unique) qui se développe dans les grands galactophores près du mamelon et

les papillomes intracanalaire multiples qui intéressent les galactophores distaux (Espie et Gorins,

1995).

1.3.2.1.1 Papillome solitaire (unique)

Il siège le plus souvent dans la région rétroaréolaire mais peut s’observer aussi partout

ailleurs dans le sein. Le papillome solitaire est révélé par un écoulement mamelonnaire soit

séreux soit sanglant chez les femmes entre 30 et 40 ans. Histologiquement les papilles possèdent

des axes conjonctifs fibreux, sclérohyalins et parfois coalescentes. Les axes conjonctifs ainsi que

les formations glanduliformes réalisées sont revêtues par une double assise cellulaire, épithéliale

interne cylindrique ou cubique, myoépithéliale externe qui prend parfois un aspect clair. Les

cellules épithéliales peuvent être en métaplasie sudorale apocrine. Ces papillomes peuvent être le

siège d’une hyperplasie épithéliale simple ou atypique. Il s’agit d’une lésion bénigne qui n’est pas

associée à un risque accru du cancer du sein (Espie et Gorins, 1995 ; Levy et al., 2003).


31

1.3.2.1.2 Papillomes multiples

Ces papillomes surviennent dix ans plus tôt que le papillome solitaire et se traduisent par des

masses palpables de siège périphérique. Du point de vue histologique, ces papillomes multiples

peuvent présenter une hyperplasie épithéliale et myoépithéliale et être associés à une hyperplasie

épithéliale canalaire de voisinage avec ou sans atypie. Les papillomes multiples ont un caractère

récidivant et s’accompagnent d’un risque accru de survenue de cancer du sein concomitant ou

ultérieur (Espie et Gorins, 1995).

1.3.2.2 Adénome du mamelon

Cette lésion bénigne du mamelon peu fréquente, est rapportée dans la littérature sous de

multiples vocables : adénomatose érosive, adénose érosive, adénome papillaire…ect.

La lésion est mal limitée, constituée d’une prolifération de multiples points canalicules se

développant dans le tissu conjonctif du mamelon qui apparaît très réduit, siège de remaniement

scléreux qui ont pour conséquence une déformation de la lumière des canalicules. Ces canalicules

possèdent une double assise cellulaire, épithéliale interne et myoépithéliale externe, ce qui

confirme le caractère bénin de cette lésion (Espie et Gorins, 1995). Le diagnostic différentiel de

cette affection se pose avec le carcinome du sein, la maladie de Paget et l’ectasie

galactophorique. Le diagnostic positif est anatomo-pathologique. Le traitement est habituellement

chirurgical. Il s’agit d’une lésion qu’il faudra évoquer devant toute érosion ou une tumeur du

mamelon. Son pronostic est excellent. (El Idrissi et Fadli, 2005).

1.3.3 Calcifications

Les calcifications sont composées par un dépôt de sels de calcium dans les tissus (phosphate

ou oxalate de calcium). Ces calcifications peuvent apparaître en cas de modification des

sécrétions au niveau cellulaire avec une concentration plus élevée en sels calciques qui

précipitent par exemple dans la lumière d’un canal ou d’un kyste. Un autre mécanisme dans la


32

genèse des calcifications est basé sur la mort cellulaire par suite, par exemple d'une hyperplasie

(prolifération cellulaire non cancéreuse). La cellule voit augmenter sa teneur en calcium, qui est

fixé au niveau des mitochondries et de la membrane cellulaire. Cette dernière peut même émettre

des “vésicules” chargées de calcium qui contribuent à la genèse des microcalcifications (au sens

histologique, c'est à dire non visibles sur les clichés de mammographie). Il s'ensuit souvent la

mort cellulaire et les débris de cellules amassées, chargées de sels calciques, peuvent constituer

alors les calcifications irrégulières visibles à la mammographie. Dans ce cas les

microcalcifications seront significatives d’une mort cellulaire quelle qu’en soit la cause: lésions

bénignes ou malignes sous-jacentes.

La taille, le nombre, la forme, la distribution et la répartition des calcifications sont très variables,

il en résulte de multiples aspects radiologiques.

Par exemple, par rapport à leur taille on parle de macrocalcifications quand elles mesurent 1mm

ou plus, et de microcalcifications quand elles mesurent entre 0,1 - 0,2 à 1 mm.

Les constatations radiologiques ne permettent pas d’établir avec une absolue certitude la nature

maligne ou bénigne des lésions tissulaires associées aux calcifications.

Une grande variété des calcifications peut être distinguée et classée (Tableau 01) :


33

Tableau 01 : Classification des calcifications selon le système BI-RADS

(American College of Radiology, 1998).

Forme Nature de la tumeur Types de calcification

I bénignité à peu calcifications rondes, punctiformes

annulaires, multiples, ou en cupules

correspondant le plus souvent à des

kystes, microkystes, adéno-

fibromes…

II bénignité calcifications fines, très étendues,

poussiéreuses correspondent

souvent à des phénomènes

hyperplasiques, à des modifications

microscopiques fibrokystiques mais

parfois à un carcinome canalaire in

situ de bas grade.

III malignité groupes de microcalcifications, plus

irrégulières, grossières, branchées

souvent significative d’un

carcinome

canalaire in situ de grade

intermédiaire ou élevé.

près sûre


34

1.3.4 Lésions bénignes plus rares

1.3.4.1 Tumeurs bénignes myoépithéliales ou myoépithéliome

Les tumeurs myoépithéliales habituellement découvertes au niveau des glandes salivaires

(Decroisière et al., 1985) sont très rares au niveau du sein. La première observation a été

rapportée par Hamperl en 1970 (Hamperl, 1970). Ces tumeurs, rares et souvent méconnues,

posent donc des difficultés de diagnostic histologique. Elles nécessitent notamment dans leurs

formes pures le recours à des techniques spéciales immunohistochimiques et/ou ultrastructurales.

La tumeur est composée de cellules myoépithéliales avec peu d’atypies et une faible activité

mitotique. Les cellules tumorales expriment la vimentine, l’actine, la protéine S100 et la

cytokératine. Le bilan d’extension local et à distance est négatif. Le myoépithéliome du sein a un

devenir biologique imprévisible. Il peut avoir un large éventail d’évolution clinique, depuis la

forme bénigne à la forme agressive avec récidive locale jusqu’à la forme maligne avec métastases

(Kdous et al., 2003).

1.3.4.2 Adénome lactant

La nature de cette lésion et controversée car, si certains auteurs le considèrent comme une

variante des fibroadénomes, d’autres auteurs pensent qu’il se développe de novo sous l’effet de la

stimulation hormonale. Il existe en effet des différences histologiques entre fibroadénome et

adénome lactant. Cette tumeur nodulaire bien limitée est constituée de formations tubulo-

acineuses comportant des signes sécrétoires analogues à ceux observés au cours de la grossesse et

de la lactation. Les canalicules ont une lumière large et sont bordés par des cellules épithéliales

comportant des vacuoles claires intracytoplasmiques situées au pôle apical des cellules. (Espie et

Gorins, 1995).


35

1.3.4.3 Papillomatose Juvénile

C’est une lésion assez rare, survenant chez la femme de moins de 30 ans, individualisée en

1980 par Rosen et ses collaborateurs (Rosen et Oberman, 1990) comme une entité histologique

distincte. Cette lésion se caractérise par l’association d’une fibrose, de nombreux kystes et d’une

hyperplasie épithéliale canalaire floride, pouvant être atypique. L’association d’un carcinome

intracanalaire avec une papillomatose juvénile est rare (Espie et Gorins, 1995 ; Levy et al.,

2003).

1.3.4.4 Lésions frontières

Les lésions frontières dont l’incidence croît avec l’extension du dépistage organisé,

constituent cette frange de la pathologie située entre les lésions strictement bénignes et malignes

et dont les limites apparaissent souvent floues. Elles regroupent différentes entités, néoplasie

lobulaire, hyperplasie canalaire atypique à laquelle se sont ajoutées les lésions cylindriques

atypiques. Leur définition est basée sur le risque relatif de développer ultérieurement un cancer

du sein. Elles soulèvent de multiples problèmes. D’abord, leur identification diagnostique

nécessite de la part du pathologiste une technique histologique parfaite tant pour les biopsies

guidées par imagerie que pour les résections chirurgicales. L’application stricte des critères

microscopiques doit assurer une reproductibilité satisfaisante. Ensuite, leur prise en charge doit

être fonction du type de prélèvement, provenant d’une biopsie guidée par imagerie conduisant

généralement à une exérèse complète de la lésion et le prélèvement provenant d’une résection

chirurgicale. Enfin, la recherche s’applique à mieux définir les limites de chaque entité, à en

préciser le plus précisément le niveau de risque pour adapter au mieux la prise en charge et à

terme, trouver de nouvelles lésions selon le type de cancer et de patiente (Guinebretière et al.,

2007).


36

1.3.4.4.1 Cicatrice radiaire ou centre prolifératif d’Aschoff

La cicatrice radiaire se présente comme une image d'allure maligne à la mammographie,

alors que cette affection est de nature bénigne en soi. Elle se caractérise par un centre fibro-

élastique, d'où émanent de nombreux canaux et lobules dans une organisation architecturale

stellaire (Figure 10). Les acini distordus, pris dans ce cœur central, peuvent mimer un cancer

invasif. A la différence du cancer, les cellules épithéliales des canaux sont entourées de cellules

myo-épithéliales. Bien que la cicatrice radiaire ne possède pas de potentiel malin, les canaux et

les lobules «irradiants» d'une cicatrice radiaire peuvent présenter tous les changements associés à

une maladie proliférative, y compris une hyperplasie atypique (Farshid et Ruch, 2004).

La fréquence d'une prolifération atypique augmente avec la taille de la cicatrice radiaire et avec

l'âge de la patiente (Sloane et Mayers, 1993). La présence d'une hyperplasie atypique accroît

grandement le risque de cancer du sein, mais ce risque ne dépasse pas celui d'une hyperplasie

atypique trouvée en dehors du contexte d'une cicatrice radiaire. L'association possible avec une

hyperplasie atypique et avec un carcinome canalaire in situ impose de pratiquer plusieurs

microbiopsies pour ne pas sous-estimer la lésion (Pediconi et al., 2005).

Figure 10 : Cicatrice radiaire (De Roquancourt et Gorins, 2006)

Centre scléro-élascéinique contenant des canalicules déformés et couronne

périphérique avec hyperplasie épithéliale canalaire (HES x 2,5).


37

1.3.4.4.2 Adénose sclérosante

L’adénose consiste en une augmentation du nombre et de la taille des structures ductulaires

constituant le lobule avec prolifération épithéliale, myoépithéliale et du tissu conjonctif palléal

(Figure 11).

L’adénose sclérosante représente un aspect de l’adénose marqué par l’importance de la fibrose

associée. Au sein des lésions d’adénose sclérosante s’observe dans 3 % des cas une métaplasie

sudorale apocrine. Il est également possible de trouver au sein des lésions d’adénose sclérosante

une hyperplasie épithéliale soit de type canalaire soit de type lobulaire ou des lésions de

carcinomes in situ (Espie et Gorins, 1995 ; Levy et al., 2003 ; Putti et al., 2005).

Figure 11 : Adénose. Multiplication des structures canaliculaires du lobule. HES x 25

(De Roquancourt et Gorins, 2006)


38

1.3.4.4.3 Hyperplasie canalaire atypique, hyperplasie lobulaire atypique et

carcinome in situ

Les rapports de la dystrophie mammaire et du cancer ont été évoqués depuis très longtemps.

Les hyperplasies sans atypie et atypiques augmentent le risque de cancer. Une hyperplasie se

caractérise par une prolifération exagérée de l’épithélium mammaire, qui comporte alors plus de

deux couches de cellules. Elle est dite atypique lorsque les cellules perdent les caractères

morphologiques épithéliaux. Ces déficiences dans le contrôle de prolifération et de la

différenciation cellulaire pourraient expliquer la prédisposition des patientes à développer

ultérieurement un cancer (Sylvain, 2004). La majorité des auteurs parlant d’hyperplasies

atypiques les divisent selon leur points de départ en hyperplasies galactophoriques et lobulaires

dont l’évolution aboutit, respectivement, à un carcinome canalaire in situ et un carcinome

lobulaire in situ (De Brux, 1979).

1.3.4.4.3.1 Hyperplasie canalaire atypique

Elle constitue une succession de variations micro-architecturales en relation avec la sclérose,

le degrés de distension des galactophores et l’atypie cellulaire. Les galactophores discrètement

plus dilatés que normalement ne sont pas très ramifiés et leur épithélium à double couche

cellulaire montre des cellules cylindriques hyperplasiques dont les caractères anormaux et

l’anaplasie peuvent être systématisés (De Brux, 1979). Ces lésions épithéliales atypiques ont été

classées par Wellings en cinq grades (Tableau 02):


39

Tableau 02 : Classification des hyperplasies canalaires atypiques par Willings

(Chomette, 1982).

Grade Aspect cellulaire

I Lésion débutante caractérisée par une hyperplasie

des cellules cylindriques associée à une

multiplication des cellules myoépithéliales, les

cytoplasmes sont basophiles, mais les noyaux de

taille normale. Présence d’une vacuole de

sécrétion apicale.

II Cellules épithéliales polymorphes avec

cytoplasme abondant et sécrétion tendant à

disparaître. Projections papillaires dans la lumière.

III Comblement partiel ou complet de la lumière du

canal par papilles ou travées cellulaires sans axe

central. Architecture désorganisée. Cellules

polymorphes.

IV Anaplasie plus marquée ; cellules épithéliales

monomorphes avec noyau arrondi et cytoplasme

pâle formant des papilles sans stroma.

V Aspect d’épithélioma in situ : cellules à rapport

nucléocytoplasmique inversé, disposées en nappes

obstruant la lumière et creusées de cavités.


40

1.3.4.4.3.2 Hyperplasie lobulaire atypique

Elle est beaucoup moins fréquente que celle des galactophores (Figure 12). Elle est

constituée par un élargissement des lobules par multiplication marquée des galactophores

terminaux qui sont de plus petite taille que ceux du lobule normal (De Brux, 1979). Cinq grades

ont été donnés par Willings (Tableau 03) :

Tableau 03 : Classification des hyperplasies lobulaire atypiques par Willings

(Chomette, 1982)

Grade Aspect cellulaire

I Galactophores terminaux comportant une couche

épithéliale de 2 à 3 cellules autour d’une lumière

centrale ; cellules uniformes avec cytoplasme pâle

et noyau arrondi.

II Oblitération complète par des cellules identiques

au grade I

III Distension des terminaisons lobulaires et

oblitération complète.

IV Distension 3 à 4 fois la normale par cellules

monomorphes à cytoplasme pauvre, à gros noyau,

tassées les unes contre les autres et oblitérant la

lumière.

V carcinome lobulaire in situ avec cellules plus

volumineuses à noyaux gros et irréguliers.


41

Figure 12 : Hyperplasie lobulaire atypique (De Roquancourt et Gorins, 2006).

Canalicules à lumière dilatée comblée par de cellules monomorphes. HES x 10

1.3.4.5 Hyperplasie pseudoangiomateuse

L’hyperplasie pseudoangiomateuse du stroma (PASH) a été décrite pour la première fois par

Vuitch, Erlandson et Rosen en 1986. Il s’agit d’un réseau de fentes anastomosiques bordées de

cellules aplaties (Mansouri et al., 2004) fusiformes de nature fibroblastique et/ou

myofibroblastique s’organisant parfois autour de fentes artificielles pseudovasculaires (Tavassoli

et Devilee, 2003)

Ces espaces vides, dépourvus de globules rouges, s’agencent dans un stroma densément

collagène et peuvent prendre une disposition concentrique autour des lobules. Le terme

«pseudoangiomateux» a été proposé pour souligner son aspect histologique particulier simulant

une prolifération vasculaire. Plus rarement, elle peut se présenter sous forme d’une lésion

palpable. La reconnaissance de cette lésion bénigne est fondamentale pour ne pas la prendre à tort


42

pour un angiosarcome de bas grade. Elle représente une véritable lésion capable de récidiver

(Mansouri et al., 2004).

1.3.4.6 Ganglion intramammaire

Il ne s’agit pas d’une pathologie mais le siège intramammaire d’un ganglion peut évoquer à

tort une tumeur bénigne ou maligne. La taille d’un ganglion doit être stable dans le temps. La

constatation sur plusieurs examens successifs d’une augmentation de taille doit faire évoquer la

possibilité d’une métastase ganglionnaire d’un cancer du sein (Levy et al., 2003).

Chapitre 02 : Pathologies mammaires Cancer du sein

43

2. Cancer du sein

2.1. Définition

L’appellation monolithique, cancer du sein, couvre une grande variété de pathologie

cancéreuse affectant cet organe. Cette variabilité est reflétée par une grande diversité des

caractères histologiques des tumeurs et de leur potentialité évolutive (Sylvain, 2004). Il s’agit

d’une prolifération cellulaire, dite néoplasique (Saglier, 2003), des cellules épithéliales au niveau

canalaire ou lobulaire. Le cancer du sein humain est une maladie clonale ; une seule cellule

transformée, le résultat final d'une série de mutations somatiques, acquises ou germinales

(héritées), peut exprimer le plein potentiel malin, dans une série d'événements qui se produisent

d'une façon séquentielle et aléatoire (Puddu et Tafforeau, 2004).

2.2. Histopathologie des cancers du sein

2.2.1. Cancers in situ (non infiltrants)

La plupart des tumeurs malignes du sein sont des adénocarcinomes développés soit à partir

de l’épithélium des galactophores (carcinomes canalaires), soit à partir de l’épithélium des

lobules glandulaires (carcinomes lobulaires) et représentent environ 98% des carcinomes

mammaires. Dans de rares cas, les cellules cancéreuses mammaires prolifèrent sans infiltration

du tissu conjonctif environnant par opposition du carcinome infiltrant (Saglier et Antoine, 1996).

Les tumeurs malignes ainsi formées sont appelées respectivement carcinomes canalaires in situ et

carcinomes lobulaires in situ.

Un cancer in situ présente un risque élevé de devenir infiltrant ; ses cellules risquent en effet à

tout moment de rompre et de traverser la membrane basale.


44

2.2.1.1. Carcinome canalaire in situ ou intracanalaire (CCIS)

Il s’agit d’une lésion maligne dont les cellules néoplasiques restent confinées à l’intérieur du

galactophore (Figure 13). Le CCIS se distingue du carcinome infiltrant par l’absence d’effraction

de la membrane basale sur laquelle il repose et qui le sépare du tissu conjonctif et des vaisseaux

lymphatiques et sanguins. Il n’y a donc pas d’envahissement du tissu conjonctif. (Puddu et

Tafforeau, 2004).

Il existe quatre types architecturaux dont le massif, le cribriforme, le papillaire et le comédo

(Laurent, 2003). Le massif se caractérise par des canaux distendus et une lumière comblée par

les cellules tumorales. Dans le cribriforme la masse tumorale est creusée de trous de façon

aléatoire. Les cellules cancéreuses forment des sortes de villosités à l’intérieur de la lumière, plus

ou moins importantes, soutenues par un tissu conjonctif grêle, au niveau du papillaire et enfin le

comédo présente, au centre des canaux, une nécrose importante pouvant provoquer des

écoulements mamelonaires d’aspect laiteux (Laurent, 2003).

Figure 13 : Carcinome intragalactophorique. Architecture cribriforme avec un bas gade nucléaire. HES x 25


45

Plusieurs classifications histologiques du CCIS existent et sont basées sur le grade nucléaire, la

présence de nécrose et la polarisation cellulaire. La plus couramment utilisée est celle décrite par

Van Nuys (7) selon laquelle 3 catégories sont définies (Tableau 04).

Tableau 04 : Classification histologique du CCIS (Van Nuys, 2002).

Catégorie Grade nucléaire Nécrose cellulaire Polarisation

cellulaire

I Bas grade nucléaire sans nécrose

cellulaire.

Cellules à noyaux

monotones réguliers

ou légèrement

pléomorphes

II grade nucléaire

intermédiaire

avec nécrose,

en général focal, non

étendue

Cellules à noyaux

monotones réguliers

ou légèrement

pléomorphes

III Bas grade nucléaire avec ou sans nécrose

cellulaire

Cellules à noyaux

irréguliers,

pléomorphes


46

2.2.1.2. Carcinome lobulaire in situ (CLIS)

Le carcinome lobulaire in situ, actuellement dénommé néoplasie lobulaire in situ (NLIS)

depuis 2004 par l’OMS, est défini comme un carcinome intéressant les canalicules

intralobulaires qui sont comblés et distendus par une prolifération de cellules peu jointives sans

envahissement du tissu conjonctif voisin (Laurent, 2003) et pouvant se propager dans les canaux

extralobulaires (diffusion pagetoïde) (Vandermoere, 2004). Le CLIS évolue plus souvent vers

une forme invasive. Seulement 15 à 20% des femmes avec un diagnostic de NLIS développent un

cancer invasif dans le même sein ou dans le sein controlatéral (cancer dans l’autre sein) (Page et

al., 1995), raison pour laquelle elle est plutôt considérée comme un facteur de risque bilatéral

(Puddu et Tafforeau, 2004).

2.2.2. Cancers infiltrants

Les carcinomes infiltrants représentent les trois quarts des cancers diagnostiqués. On

distingue également différentes formes selon l’aspect histologique de biopsie.

2.2.2.1 Carcinomes canalaires infiltrants

C’est la forme la plus fréquente (80%) dans laquelle les cellules sont disposées autour des

cavités glandulaires ou en massifs et en travées et envahissent largement le tissu conjonctif

adjacent. Ces différences morphologiques associées aux variations de différenciation cellulaire et

d’aspect nucléaires sont à la base de plusieurs méthodes de classement histopronostique dont la

plus utilisée est celle de Scarff Bloom et Richardson (Vandermoere, 2004).


47

2.2.2.2 Carcinomes lobulaires infiltrants

Les carcinomes lobulaires infiltrants (5%) se caractérisent par des cellules rondes en « file

indienne » et présente le plus souvent une composante lobulaire in situ, témoin présumé de

l’évolution de la forme in situ à la forme infiltrante.

D’autres formes moins courantes encore est souvent associées à de meilleurs pronostiques,

existent telles que les carcinome médullaire, mucoïde (ou colloïde), tubuleux, apocrine et maladie

de paget.

2.2.2.3 Carcinome médullaire

Par définition, cette tumeur se caractérise par une bonne délimitation histologique, une

absence de structure glandulaire, prolifération d’aspect syncitial (limites cellulaires non visibles),

une anisocaryose importante ainsi qu’un stroma lymphoïde dense. Ces tumeurs sont de pronostic

assez bon en général (Kussaibi, 2007).

2.2.2.4 Carcinome mucoïde (ou colloïde)

Les cellules tumorales dans cette variété se regroupent en petits îlots flottant au sein d’espaces

clairs remplis de mucine. Cette tumeur peut être purement mucineuse ou comporter également

une composante canalaire infiltrante habituelle (Kussaibi, 2007).

2.2.2.5 Carcinome tubuleux

Ces tumeurs se composent presque exclusivement de tubules bien formés ou parfois anguleux

bordés de cellules épithéliales avec peu d’atypies. La couche de cellules myoépithéliales est

absente. Il est parfois nécessaire de s’aider d’immunomarquages pour attester de cette disparition

(Kussaibi, 2007).


48

2.2.2.6 Carcinome apocrine

Il se compose entièrement ou essentiellement de cellules tumorales de type apocrine (cellules à

cytoplasme acidophile abondant, un peu granuleux, fortement PAS positif). Les noyaux

comportent des gros nucléoles (Kussaibi, 2007).

2.2.2.7. Carcinome papillaire infiltrant

Il s’agit de carcinome infiltrant d’architecture papillaire, avec des axes conjonctifs arborisés

bordés par des cellules épithéliales malignes sans cellules myoépithéliales (Kussaibi, 2007).

2.2.2.8. Carcinome adénoïde kystique

On observe dans cette variété, comme dans la forme souvent retrouvée dans les glandes

salivaires, deux types de formations de cavité : des vrais lumières glandulaires et des " cylindres"

contenant un matériel faiblement éosinophile dérivant des membranes basales (Kussaibi, 2007)

2.2.2.9. Carcinome secrétant

Ce carcinome, rare, est caractérisé par une architecture microkystique et tubulaire avec

présence d’un abondant produit de sécrétion intra- et extra-cellulaire les cellules sécrétantes

s’organisent en massifs ou tubes creusés d’une cavité microkystique renfermant le produit de

sécrétion. Les atypies sont peu marquées et les mitoses sont rares (Leroux, 2004).

2.2.2.10. Carcinome métaplasique

Ces tumeurs peuvent être d’allure purement épithéliale avec des secteurs

adénocarcinomateux mêlés à des secteurs malpighiens plus ou moins kératinisant, ou être mixtes


49

avec une composante épithéliale et une composante conjonctive (métaplasie cartilagineuse ou

osseuse, parfois véritable composante sarcomateuse) (Kussaibi, 2007).

2.2.2.11. Maladie de Paget

Un carcinome mammaire, in situ ou infiltrant, peut s’étendre vers l’épiderme du mamelon.

Des cellules glandulaires tumorales sont alors retrouvées en situation intra-épidermique

mamelonnaire. Des immunomarquages peuvent distinguer ces cellules tumorales des cellules

malpighiennes environnantes ou d’une prolifération mélanocytaire (Kussaibi, 2007).

3. Stadification et pronostic du cancer du sein

La stadification d'un cancer a deux objectifs principaux pour la patiente, un objectif

thérapeutique qui a pour but de déterminer quel traitement est adéquat pour elle et un objectif

pronostique qui consiste à tenter de prévoir l’évolution de sa maladie.

La stadification permet, en outre, de comparer internationalement les traitements pour des

cancers comparables et donc d'écarter les traitements les moins performants pour un stade donné.

Les classifications cliniques pré-thérapeutiques qui orientent la prise en charge sont différenciées

des classifications post-chirurgicales qui établissent un pronostic.

La stadification pré-thérapeutique la plus utilisée pour le cancer du sein est la classification TNM

qui a été retenue comme de base de classification par le comité de nomenclature et de statistique

de l’UICC (Union Internationale Contre le Cancer) (Broeders et al., 2000). Elle se base sur la

taille de la tumeur estimée, l’existence d’adénopathies satellites et de métastases. Elle reste

purement clinique et descriptive ; elle a donc besoin d’être complétée en prenant en compte les

éléments de pronostic que sont : la classification pTNM (classification post chirurgicale), le grade

histologique, expression de récepteurs hormonaux, le bilan d’extension…(Lauerière, 2006).


50

3.1. Classification TNM-UICC

La classification TNM comporte trois items. La lettre T (pour Tumeur) suivie d'un chiffre allant

de zéro à quatre décrivant la taille de la tumeur et son extension à la peau ou à la paroi du thorax

sous le sein, la lettre N (pour ganglion ou Node en anglais) suivie d'un chiffre allant de zéro à

trois indiquant si le cancer s'est étendu aux ganglions lymphatiques satellites et, si c'est le cas, si

les ganglions touchés sont fixés à d'autres structures anatomiques et la lettre M (pour Métastase)

suivie d'un zéro ou d'un un indiquant si le cancer s'est étendu ou non à des organes distants.

La classification TNM est régulièrement remise à jour, le tableau 05 reprend la sixième version

de cette classification (Lauerière, 2006).


51

Tableau 05 : classification TNM des cancers du sein (Lauerière, 2006)

T = Tumeur primitive

Tx : aucune information sur la tumeur T0 : tumeur non perceptible cliniquement Tis : idem T0 avec présence de carcinome in situ ou maladie de Paget du sein sans tumeur décelable T1 : tumeur < 20 mm avec la sous classification suivante: T1mic : micro invasion < 1 mm T1a : 1mm < T < 5 mm T1b : 5 mm ≤ T < 10 mm T1c : 10 mm ≤ T < 20 mm T2 : tumeur comprise entre 20 et 50 mm. T3 : tumeur de plus de 50 mm. T4 : tumeur de toute taille avec : T4a: extension à la paroi thoracique T4b: extension à la peau, y compris "peau d’orange", ulcération cutanée ou nodules. T4c : 4a + 4b T4d : cancer inflammatoire N = Adénopathies régionales

Nx : aucune information sur les adénopathies régionalesN0 : pas d'adénopathies perceptibles cliniquement N1 : présence d'une ou plusieurs adénopathies axillaires homolatérales N1a : présumée non atteintes N1b : présumée atteinte

N2 : adénopathies axillaires homolatérales fixées OU adénopathies mammaires internes homolatérales cliniquement apparentes N2a: adénopathies axillaires fixées homolatérales N2b: adénopathies mammaires internes homolatérales, en l’absence d’adénopathies axillaires cliniquement apparentes

N3 : adénopathie sous-claviculaire homolatérale OU adénopathie mammaire interne homolatérale cliniquement apparente associée à une adénopathie axillaire homolatérale OU adénopathie sus claviculaire homolatérale associée ou non a une adénopathie axillaire ou mammaire interne

N3a : adénopathies sous claviculaires avec adénopathies axillaires homo latérales N3b : adénopathies mammaires internes avec adénopathies axillaires homo latérales N3c : adénopathie sus claviculaires homo latérales M = Métastases

Mx : aucune information sur la présence de métastases à distance M0 : pas de métastases à distance. M1 : présence d'une métastase a distance


52

3.2. Stadification des cancers du sein

Les caractéristiques de la tumeur, des adénopathies ou des métastases, classées selon la

classification TNM, peuvent être regroupées en un petit nombre de stades (Tableau 06). Les

stades sont exprimes par un chiffre allant de 0 (le moins avancé) à IV (le plus avancé). La

stadification du cancer déterminera la prise en charge thérapeutique.

Tableau 06 : stades de cancer du sein (Lauerière, 2006).

Stade TNM

Stade 0 Tis / N0 / M0

Stade I T1 et T1 mic / N0 / M0

Stade II IIA T0 / N1 / M0 T1 et Tmic / N1 / M0 T2 / N0 / M0 IIB T2 / N1 / M0 T3 / N0 / M0

Stade III IIIA T0 / N2 / M0 T1 et Tmic / N2 / M0 T2 / N2 / M0 T3 / N1, N2 / M0 IIIB T4 / N0, N1, N2 / M0

IIIC Tous T / N3 / M0

Stade IV Tous T / tous N / M1


53

3.3. Classification pTNM

Toutes les femmes ayant une tumeur semblable (même classification TNM) n'auront pas la

même évolution : certaines resteront en rémission après traitement, d'autres rechuteront. Des

facteurs de pronostic permettent d'identifier des groupes de femmes à risque de rechute et de

proposer alors un traitement adapté.

Les facteurs de pronostic ne peuvent cependant pas prédire quelle sera la sensibilité des patientes

au traitement. Ils sont constitués de données cliniques, anatomopathologiques et biologiques. Le

premier facteur pronostic est le stade anatomopathologique et post-chirurgical détaille dans la

classification "pTNM". Le p pour "post chirurgical" est en fonction de l'aspect

anatomopathologique de la biopsie, des ganglions ou de la pièce chirurgicale. La détermination

du pTNM ne peut donc être réalise qu'après la prise en charge thérapeutique. L'item pN (Tableau

07) est le plus important pour établir un pronostic (Lauerière, 2006).

Tableau 07 : classification anatomopathologique des adénopathies de cancer du sein (Lauerière, 2006).

pNx Aucune information sur les adénopathies régionales

pN0 Absence d'adénopathie régionale métastatique en histologie

pN1 mi Micro métastases <0,2 mm

pN1 Métastases dans 1 à 3 ganglions axillaires et/ou métastases dans les ganglions mammaires internes avec lésions microscopiques détectées par l'analyse du ganglion sentinelle mais non apparentes cliniquement

pN2 Métastases dans 4 à 9 ganglions axillaires et/ou métastases apparentes cliniquement dans les ganglions mammaires internes en l'absence d'adénopathie axillaire

pN3 Métastases dans au moins 10 ganglions axillaires ou dans les ganglions sus claviculaires ou métastases apparentes cliniquement dans les ganglions mammaires internes homo latéraux en association avec au moins un ganglion axillaire métastatique ou métastases dans plus de 3 ganglions axillaires avec métastases microscopiques des ganglions mammaires internes ou métastases dans les ganglions sus claviculaires homo latéraux


54

3.4. Classification histopronostique SBR

Il s'agit du "grade" de la tumeur, établi par l'anatomopathologiste sur examen histologique

des tissus prélevés lors d’une biopsie ou au cours de l’intervention chirurgicale. Ce grade (grade

Scarff-Bloom-Richardson ou grade SBR) est basé sur les caractéristiques des cellules tumorales

et leur relation entre elles. Il apprécie la capacité proliférative de la tumeur par un score. Trois

caractères sont recherchés : la pauvreté en structures glandulaires bien définies, l'irrégularité des

noyaux, la richesse en mitoses (Tableau 08). Selon l'importance de chaque item, de un à trois

points sont attribués ; la somme des points constitue le score SBR et permet de fixer un grade

SBR à la tumeur. Plus le grade est élevé, plus la tumeur est agressive et le pronostic mauvais

(Lauerière, 2006).

Tableau 08: grading histopronostic de Scarff-Bloom-Richrdson (Lauerière, 2006).

Formation de tubes

� Prédominante 1 � Modérée 2 � Faible ou nulle 3

Anisocaryose

� Discrète 1 � Modérée 2 � Marquée 3

Mitoses

� 1 / quelques champs 1 � 2-3 / majorité des champs 2� > 2-3 / majorité des champs 3

Score total et grade

� 3, 4, 5 grade I � 6, 7 grade II � 8, 9 grade III


55

4. Diagnostic

La démarche destinée à identifier la maladie à l’origine d’un symptôme ou d’un signe

déterminant la consultation médicale est désignée par diagnostic (Puddu et Tafforeau, 2004). Il

n’existe pas de symptômes spécifiques du cancer du sein, le signe le plus commun est

l’apparition d’une masse mammaire. Après la manifestation initiale reconnue par la patiente, le

processus diagnostiqué est souvent complexe (Sanghier, 2003).

Entre la reconnaissance d’une plainte par la patiente et la première consultation médicale s'écoule

un délai qualifié de retard diagnostique. Ce dernier est préjudiciable à la précocité d'action qui

conditionne le pronostic. Les causes d'un tel délai sont matérielles, socioéconomiques,

psychologiques ou une inadéquate prestation du thérapeute consulté. Mais la vitesse avec laquelle

la patiente consulte un médecin dépend surtout de la gêne de l'anomalie observée: la consultation

est plus rapide par exemple dans le cas de lésion palpable. Une douleur marque quant à elle

rarement le début d'un cancer (Puddu et Tafforeau, 2004).

Le diagnostic repose principalement sur le triplet : Examen clinique, imagerie et cytologie.

4.1. Examen clinique

L’examen clinique reste primordial lors de toute consultation d’une patiente. Il se déroule en

deux parties dont L’anamnèse et l’examen physique.

4.1.1. Anamnèse ou interrogatoire

Il s’agit d’une enquête classique sur l’histoire personnelle de la malade, visant à rechercher

un quelconque facteur de risque de survenue d’un cancer du sein. L’interrogatoire fait préciser

l’âge de la patiente, ses antécédents personnels et familiaux de cancer du sein, la date et les

résultats des examens antérieurs. Le nombre d’enfants (parité), s’ils ont été allaités, l’âge de la

première grossesse et la situation hormonale (régularité des cycles, ménopause, traitement

hormonal substitutif…) sont également demandés. Il est indispensable de cerner, au cours

l’interrogatoire, le profil psychologique de la patiente (Frouge et al., 1998)


56

4.1.2. Examen physique

Après l’interrogatoire, l’examen physique, basé sur l’inspection et la palpation, aura lieu. Il

se fait de préférence et idéalement en début de cycle pour les femmes jeunes et sera compléter par

un examen gynécologique et général précisant le contexte. Cet examen comporte la palpation et

l’inspection (Espie et Gorins, 1995 ; Saglier, 2003).

4.1.2.1. Inspection

L’inspection s’effectue en position assise, bras levés, buste droit puis penché en avant, des

deux seins, afin de rechercher des signes cutanés caractéristiques dont voussure, attraction

cutanée ou simple ride peuvent témoigner d’une tumeur. Etat cutané parfois inflammatoires, au

maximum peau d’orange, rétraction éventuelle, croûtelle ou ulcération récentes d’un mamelon

précisent l’examen (Espie et Gorins, 1995). L’inspection des mamelons recherche une

invagination ou une maladie de Paget. Cette lésion paranéoplasique eczémateuse est rare mais

permet la détection précoce du cancer (Frouge et al., 1998).

4.1.2.2. Palpation

Elle est réalisée, quadrant par quadrant, en position assise et couchée, en insistant sur les

quadrants externes où siègent le plus souvent les tumeurs. Elle doit également concerner les

zones « aveugles » en mammographie dont les quadrants supéro-internes et les sillons sous-

mammaires (Frouge et al., 1998). La palpation des aires ganglionnaires axillaires et sus-

claviculaires s’effectuera mieux sur une femme en position assise, doigts en crochet.

4.2. Imagerie

4.2.1. Mammographie

En dehors du programme on recommande de passer régulièrement (tous les ans) une

mammographie dès l’âge de 40 ans. C’est la technique la plus efficace pour détecter des tumeurs


57

de moins de 1,27 cm de diamètre. Il s’agit d’un examen radiologique durant lequel le sein est

placé entre une plaque photographique horizontale et un tube émetteur de rayons X. La

mammographie détecte les augmentations de densité cellulaire ainsi que les microcalcifications

(petits dépôts de calcium), témoins du développement d’une tumeur (Couderc, 2007).

4.2.2. Echographie

L'échographie est une technique qui produit des images par ultra-sons (Couderc, 2007).

Elle complète les renseignements fournis par la mammographie qui reste l’examen de première

intention. C'est dans les zones de densité accrue que l'échographie apporte le plus de

renseignements. L'expression échographique typique d'un cancer du sein est celle d'une lésion

solide, hypoéchogène, plus ou moins hétérogène, à contours irréguliers et dont le grand axe est,

en général, vertical par rapport à la peau. Une ombre postérieure est présente dans environ un

tiers des cancers. Cependant, l'échographie dépend beaucoup de l'opérateur, elle ne visualise pas

les foyers isolés de microcalcifications, elle est de spécificité médiocre dans les seins adipeux.

Elle permet souvent de réaliser une ponction échoguidée (Andrieu et Colonna, 1997).

4.2.3. Doppler couleur

L'échotomographie doppler à codage couleur allie la rapidité du doppler couleur à la haute

précision du doppler pulsé. Les résultats obtenus sont très dépendants de l'appareil utilisé. Le

doppler pulsé permet de calculer des index de résistance qui sont théoriquement effondrés en

pathologie maligne. Le doppler couleur permet d’étudier la vascularisation des tumeurs

mammaires. Leur présence au centre de la tumeur est évocatrice de malignité (Andrieu et

Colonna, 1997).

4.2.4. Tomodensitométrie

Par son absence totale de spécificité, elle ne présente aucune indication pour le diagnostic de

la lésion elle-même. Son rôle est limité aux rares cas d'atteinte pariétale lorsque la lésion se situe

dans le sillon sous-mammaire. Elle est intéressante pour les radiothérapeutes qui peuvent réaliser


58

des dosimétries prévisionnelles (scanner hélicoïdal et reconstruction 3D à l'étude) (Andrieu et

Colonna, 1997).

4.2.5 IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)

L'IRM, en particulier après injection de gadolinium, a certainement une place actuellement dans

l'étude des récidives et l'évaluation du suivi des plasties mammaires. Les microcalcifications sont

invisibles. La lésion elle-même est souvent de contours irréguliers à limites imprécises,

polycycliques, spiculées (Andrieu et Colonna, 1997).

4.2.6 Galactographie

C'est l'opacification du galactophore par un produit iodé. Elle est indiquée devant tout écoulement

uni-orificiel spontané ou provoqué. L'intérêt essentiel de la galactographie est le repérage

préchirurgical du secteur drainé par le galactophore dans sa topographie et son étendue (Andrieu

et Colonna, 1997).

4.3 Cytologie

On peut schématiquement distinguer deux types de prélèvements : les prélèvements

cytologiques qui recueillent des cellules et ne donnent aucune information sur l'organisation des

tissus et donc sur le type exact du cancer, et les prélèvements histologiques qui ramènent un

fragment de tissu suspect. La cytoponction permet d'extraire d'une zone supposée pathologique

du matériel cellulaire afin d'y rechercher la présence de cellules malignes. La cytoponction à

l'aiguille est indiquée en cas de tumeur palpable suspecte, de lésion inflammatoire ou encore pour

évacuer un kyste douloureux. La cytoponction sur lésion non palpable est possible mais nécessite

d'être réaliser sous contrôle d'imagerie. Elle n'a d'insert qu'en cas de positivité (Lauerière, 2006).

Les micro-biopsies peuvent être réalisées à l'aiguille Tru-Cut, par forage (drill biopsie) ou par une

aiguille de gros calibre reliée à un système d'aspiration (mammotome), sous anesthésie locale.

Trois à cinq micro-biopsies sont généralement réalisées, elles permettent l'analyse

anatomopathologique des lésions et donc un diagnostic précis (Lauerière, 2006).


59

5. Dépistage

Il est classique de considérer le cancer du sein comme une maladie générale et ce dès le

diagnostic. Ceci est dû à la fréquence et à la précocité des micrométastases. On estime que la

moitié des patientes est porteuse de métastases occultes au moment où le diagnostic est établi. On

conçoit donc l'importance du gain de temps obtenu par le dépistage précoce des tumeurs du sein

(Andrieu et Colonna, 1997).

Les études qui se sont attachées à décrire l'histoire naturelle du cancer du sein montrent que pour

chaque tumeur il existe une taille critique à partir de laquelle survient la dissémination

métastatique. Si la patiente est traitée avant cette taille tumorale critique, elle n'aura pas de

métastase ; en revanche, si le traitement est débuté au-delà de cette taille critique, des métastases

se déclareront cliniquement après un délai plus ou moins long. Les calculs mathématiques

montrent qu'une avance de douze mois au moment du traitement diminue de 30 % le nombre de

patientes qui auront des métastases (Andrieu et Colonna, 1997).

5.1. Moyens du dépistage

Ils se résument en deux méthodes cliniques, l'auto-examen des seins et l'examen médical, et

à un seul moyen paraclinique, la mammographie.

5.1.1. Auto-examen des seins (AES)

Cette méthode consiste à apprendre aux femmes l'auto-inspection et l'auto-palpation des

seins et ceci de manière mensuelle. Les femmes apprennent ainsi à connaître parfaitement leurs

seins afin d'y détecter ultérieurement une anomalie. Cette méthode est simple, peu coûteuse et

atraumatique.

5.1.2. Examen médical

Son efficacité sur la réduction de la mortalité par cancer du sein est de l'ordre de 25 %. Cet

examen peut s'intégrer dans le cadre d'une visite médicale annuelle. Cependant l'examen médical


60

des seins est souvent mal accepté lors d'une consultation pour un autre motif. L'acceptabilité de

l'examen médical dépend, en fait, essentiellement de la valeur de l'information donnée par le

médecin (Andrieu et Colonna, 1997).

5.1.3. La mammographie

Les essais contrôlés ont montré que la mortalité par cancer du sein peut être réduite grâce à

un dépistage mammographique parmi les femmes âgées de plus de 50 ans. Des programmes de

dépistage doivent donc être offerts aux femmes de 50 ans et plus.

Actuellement, la mammographie est le test de dépistage de choix. Deux clichés sont préférables

pour le premier examen de dépistage. Les données actuelles indiquent qu'un intervalle de deux à

trois ans est raisonnable. L'avantage d'un dépistage systématique chez les femmes de moins de 50

ans n'a pas été démontré de façon convaincante. Des recherches concernant le dépistage chez les

femmes âgées de 40 à 50 ans doivent être poursuivies (Andrieu et Colonna, 1997).

La mammographie est actuellement la seule méthode efficace de dépistage du cancer du sein. Sa

sensibilité et sa spécificité sont supérieures à 90 %. Les essais randomisés ont montré que la

mortalité par cancer du sein peut être réduite par le dépistage mammographique chez les femmes

de plus de 50 ans avec un intervalle entre les vagues de deux à trois ans. Cet effet favorable de

réduction de la mortalité peut atteindre 40 %. Le risque de cancer du sein radio-induit par la

mammographie a fait, au cours des dernières années, l'objet d'un débat souvent passionné et

parfois anxiogène pour le grand public. Un contrôle de qualité très strict, en particulier de

dosimétrie, permet de vérifier que la dose administrée est minime et que le risque lié à

l'irradiation est négligeable par rapport aux taux d'incidence de ce cancer dans la population

générale. Cette dose est de l'ordre de 0,17 rad par cliché si bien que le risque de cancer induit

pour les femmes âgées de plus de 35 ans serait d'environ 3,5 pour 1 million de femmes par an et

par rad (Andrieu et Colonna, 1997).

Les cancers du sein familiaux posent un problème particulier. Ces cancers sont assez peu

nombreux (de 5 à 10 % des cancers du sein) mais le risque de cancer parmi les femmes

appartenant à ces familles est élevé, voisin de 40 % et ces cancers touchent souvent des femmes


61

jeunes. Ces femmes sont actuellement définies par l'existence de trois cancers en ligne directe ou

de deux cancers dont un bilatéral. Pour ces femmes, des modalités particulières de dépistage sont

à l'étude (Andrieu et Colonna, 1997).

6. Traitement

L’ensemble des examens diagnostiques confère la possibilité d’élaborer un plan

thérapeutique adapté à la situation de la patiente à savoir, son âge, son état de santé, son état

hormonal (ménopausée ou non) et son avis.

Le dégagement d’une meilleure stratégie thérapeutique réclame le concours d’un comité (équipe)

pluridisciplinaire qui associe le chirurgien, le gynécologue, l’oncologue chimiothérapeute,

l’oncologue radiothérapeute, l’anatomopathologiste et le médecin traitant.

Le traitement du cancer du sein repose sur la chirurgie à laquelle s’ajoute trois grands types de

traitements adjuvants (post-opératoire) ou néo-adjuvants (pré-opératoire), que sont la

radiothérapie, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Néanmoins, ces trois approches, bien

qu’apportant des bénéfices certains aux patientes, ne sont pas dénuées de lourds effets

secondaires. Ceci justifie la poursuite de recherche de traitements innovants se caractérisant par

une plus grande spécificité et une moindre toxicité(Sylvain, 2004).

6.1. Chirurgie

Le principe de base de la chirurgie carcinologique mammaire est l'exérèse complète de la

tumeur, c'est-à-dire que le compte rendu anatomopathologique de la pièce opératoire doit

indiquer que les limites d'exérèse passent en zone saine. On distingue les traitements chirurgicaux

conservateurs à savoir la tumorectomie, la zonectomie, la quadrantectomie et les traitements

chirurgicaux non conservateurs dont la mastectomie et la mastectomie radicale (Lauerière, 2006).

La tumorectomie est l'ablation de la tumeur elle-même, complétée en cas de cancer par l'exérèse

d'une zone de sécurité péri tumorale. On parle aussi de zonectomie pour ce type d'intervention.

La quadrantectomie est une large tumorectomie emportant le quart du sein.


62

La mastectomie dite de Halsted ou mastectomie radicale consiste en l'ablation du sein, des

muscles petit et grand pectoraux et de la totalité des lymphatiques axillaires (Lauerière, 2006).

La mastectomie dite de Patey ou mastectomie radicale modifiée emporte le sein mais respecte les

muscles pectoraux et les lymphatiques situés au-dessus de la veine axillaire. La mastectomie ou

mastectomie partielle rejoint le terme de quadrantectomie (Lauerière, 2006).


63

Tableau 09 : contre indications relatives au traitement chirurgical conservateur du

cancer du sein (Lauerière, 2006).

Contre indications relatives au

traitement conservateur Remarques

Taille de la tumeur > 30 mm Une chimiothérapie néo-adjuvante peut réduire le

volume tumoral et permettre un traitement

conservateur

Tumeur évolutive Tumeur de croissance rapide ou cancer

Inflammatoire

Grossesse Traitement conservateur ne peut être envisage

qu'au 3ème trimestre et doit être suivi d'une

radiothérapie après l'accouchement

Tumeur centrale ou juxtamamelonnaire

Tumeur bi- ou pluri-focale

Contingent étendu de carcinome intra

canalaire sur la pièce de résection

Micro calcifications suspectes étendues sur

la pièce de résection

Récidive locale après traitement

conservateur

/


64

L'exérèse tumorale doit être accompagnée d'une exérèse ganglionnaire puisque le pronostic

et la prise en charge ultérieure dépendent du pN. En cas de traitement conservateur, le curage est

réalisé par une incision séparée, en cas de mastectomie il est effectué en un seul bloc avec le sein.

Le curage ganglionnaire axillaire doit comporter au moins 10 ganglions. En cas de suspicion de

métastases ganglionnaires autres ou en cas d'extemporanée ganglionnaire positive, le curage

ganglionnaire peut être étendu aux autres chaînes. La technique du ganglion sentinelle est une

alternative au curage ganglionnaire dont les indications doivent encore être précisées au moyen

de recherches cliniques (ANAES, 2002). Le ganglion sentinelle ou GS est le premier relais

ganglionnaire drainant une tumeur et donc le premier relais lymphatique potentiellement

métastatique : la "biopsie du ganglion sentinelle" est la localisation du GS par une méthode

utilisant un colorant et/ou un isotope, et son exérèse avec étude anatomopathologique complète ;

elle pourrait permettre d’établir le diagnostic histopathologique des ganglions et guider la

démarche thérapeutique ultérieure (Lauerière, 2006).

6.2. Radiothérapie

La radiothérapie fait partie, comme la chirurgie, du traitement locorégional habituel du

cancer du sein. Elle est aussi utilisée pour le traitement des métastases osseuses ou cérébrales de

ce cancer.

Les radiations induisent la formation de radicaux libres au sein du matériel cellulaire, ces

radicaux libres induisent eux-mêmes des coupures sur les brins d'ADN et donc une mort

cellulaire. Les cellules tumorales et les cellules saines n'ont pas la même radiosensibilité, ce qui

permet d'observer une régression du nombre de cellules tumorales au sein des tissus sains. La

difficulté du traitement est d'adapter les radiations afin qu'elles soient tumoricides sans pour

autant lasser de façon importante les tissus sains environnants. Classiquement, dans le cadre du

cancer du sein, l’irradiation est de 45 à 50 Gray sur l’ensemble du sein et éventuellement sur les

aires ganglionnaires (sus claviculaire et mammaire interne homolatérales principalement, plus

rarement axillaire). Elle est fragmentée en séances quotidiennes. 1,8 à 2,25 Gray sont dispensés

par séances, à raison de quatre à cinq séances par semaine ; la radiothérapie se déroule donc

généralement sur une période de six à sept semaines (Lauerière, 2006).


65

La radiothérapie est rarement néo-adjuvante (cas où la tumeur du sein est importante ou

inopérable d’emblée), elle est généralement postérieure à la chirurgie. Elle peut être dispenser

seule ou accompagnée ou d’un traitement par chimiothérapie. La radiothérapie post mastectomie

augmente le taux de contrôle local de la tumeur et accroît la survie des patientes. Il en est de

même de la radiothérapie après traitement conservateur, à condition que les berges d’exérèse

soient saines ; on considère que l’association traitement conservateur-radiothérapie est une

alternative à la mastectomie. La radiothérapie peut être effectuée après chirurgie de

reconstruction, mais la qualité esthétique de la reconstruction peut en être altérée. Elle peut avoir

des effets secondaires plus ou moins invalidants tels qu’une asthénie, des réactions cutanées

aigues ou tardives à type d’érythème, de dépilation, de pigmentation foncée avec risque

d’évolution vers une épithelite exsudative (aspect d’érosion suintante et douloureuse induisant

des troubles définitifs de la pigmentation), une dysphagie par irradiation oesophagienne, des

séquelles cutanées esthétiques allant de la radiodystrophie à la radionécrose cutanée, une toxicité

cardiaque. Une irradiation du myocarde est possible lors de l’irradiation mammaire ou de chaînes

ganglionnaires ; sa gravite est généralement fonction de l’association à une chimiothérapie

cardiotoxique ou à des facteurs de risques cardiovasculaires de la patiente, une toxicité

pulmonaire. Les techniques de repérage tridimensionnel réalisées avant l’irradiation ont fait

disparaître les atteintes pulmonaires cliniquement détestables. Reste qu’une fibrose pulmonaire

est fréquente au niveau du parenchyme pulmonaire rétro mammaire, elle n’a qu’une traduction

radiologique, un oedème du membre supérieur, une toxicité neurologique avec douleurs et

dysesthésies du membre supérieur voire plexis brachiale globale, une induction de cancers

secondaires. Les sarcomes de la zone d’irradiation restent exceptionnels et se développent dans

un délai de 10 à 20 ans après radiothérapie (Lauerière, 2006).

6.3. Chimiothérapie

Le principe de la chimiothérapie est d’empêcher les cellules dans le cycle cellulaire de se

diviser, avec pour conséquence la mort de ces cellules. L’arsenal des substances chimiques à

disposition se répartit en plusieurs grandes familles utilisables en mono chimiothérapie ou, le plus

souvent en polychimiothérapie.


66

6.3.1. Antimétabolites

Les antimétabolites (5 fluoro-uracile, méthotrexate) inhibent la synthèse des acides

nucléiques nécessaires à la réplication de l’ADN.

6.3.2. Anthracyclines

Les anthracyclines comme l’epirubicine, la doxorubicine et l’adriamycine s’intercalent entre

les brins d’ADN et inhibent l’activité de la topo-isomérase II qui permet la fusion des brins

d’ADN.

6.3.3. Agents alkylants

Les agents alkylants (cyclophophamide, melphalan) ont pour rôle de provoquer la

dimérisation d’acides nucléique intra ou intercaténaire bloquant la duplication de l’ADN.

6.3.4. Alcaloïdes

Les alcaloïdes (vinorelbine, vindesine, vincristine) déstabilisent les fuseaux mitotiques en se

liant à la tubuline qui les composent et empêche la séparation des chromosomes homologues.

6.3.5. Taxanes

Les taxanes (docétaxel, praclitaxel) stabilisent exagérément les fuseaux de tubulines

empêchant les cellules de se séparer.

Bien qu’étant l’une des armes thérapeutiques les plus efficaces en usage actuellement, la

chimiothérapie reste tristement célèbre en raison de ses nombreux effets secondaires dont

l’alopécie (perte des cheveux), diarrhées et vomissements, immunodépression, anémie. Cela est

dû au fait que les agents chimiothérapeutiques ciblent l’ensemble des cellules en prolifération,

sans distinction entre les cellules cancéreuses et les cellules des organes sains, dont la


67

prolifération et nécessaire pour garantir l’homéostasie. De plus, les taux de réponse au traitement

ne dépassent pas 50% pour les meilleurs agents (Tableau 10). L’efficacité de ces traitements

dépend en effet du taux de prolifération des cellules de la tumeur, qui est hétérogène d’une

patiente à l’autre, ainsi que dans la tumeur elle-même. Paradoxalement, les tumeurs à fort index

de prolifération (proportion importante de cellules en division mitotique), tenues comme les plus

agressives, seront également les plus sensibles à la chimiothérapie et deviendront donc, après

traitement, de meilleur pronostic que des tumeurs proliférant lentement, peu sensibles à la

thérapie (Mignot et al., 2002).

Tableau 10 : Principaux produits utilisés en chimiothérapie contre le cancer du sein

(Mignot et al., 2002).

Agent Nom commercial en France Taux de réponse (%)

5-FU 5-Fuoro-Uracile 23

Méthotrexate Ledetrexate® 30

Doxorubicine Adriblastine® 35

Cyclophosphamide Endoxan® 34

Melphalan Alkéran® 21

Vinorelbine Navelbine® 35

Vincristine Oncovin® 20

Docétaxel Taxitère® 50

6.4. Hormonothérapie

C’est ici le premier exemple de thérapie ciblée, définie en fonction d’une caractéristique

biologique définie après analyse de la tumeur. La présence de récepteurs hormonaux dans les

cellules cancéreuses peut en effet être détectée et dosée à partir de biopsie tumorale. Ces

récepteurs une fois stimulés favorisent la prolifération des cellules qui seront qualifiées de

cellules hormono-dépendantes. La stratégie consiste ici à empêcher l’accès de ces récepteurs aux


68

hormones oestrogéniques en utilisant une molécule antagoniste qui s’y liera à leur place. Le

tamoxiffène est actuellement l’inhibiteur compétitif le plus utilisé dans cette optique. Cependant

son efficacité sera limitée par l’hormono-indépendance des tumeurs de certaines patientes et par

l’apparition de résistance à l’hormonothérapie dans les tumeurs hormono-dépendantes, les

mécanismes impliqués étant encore discutés (Osborne et Fuqua, 1994; Michalides et al., 2004;

Shou et al., 2004).

6.5. Traitements innovants

Les limites des traitements actuels, associées aux effets secondaires parfois lourds, stimulent

les réflexions concernant des thérapeutiques ciblées, autres que l’hormonothérapie, pour traiter le

cancer du sein. L’objectif est donc de cibler une anomalie biologique considérée comme

responsable de prolifération tumorale ou de l’évolution clinique vers des formes plus agressives

(invasion, angiogenèse, dissémination). Ceci requiert par conséquent une meilleure connaissance

de ces anomalies biologiques.

6.5.1 Herceptine

L’herceptine® est le premier médicament répandant à ces critères actuellement utilisable

dans le cancer du sein. Il s’agit d’un anticorps monoclonal murin, recombinant et humanisé,

dirigé contre la protéine oncogénique HER2 ou c-erb-B2 appartenant à la famille des récepteurs

de l’EGF. Les études cliniques ont montré que l’utilisation de l’herceptine® apportait un bénéfice,

en terme de survie, aux patientes traitées par chimiothérapie pour des cancers métastatiques

(Horton, 2002). La thérapeutique ciblée en est encore à ses balbutiements, mais d’autres

médicaments répondant à ses critères sont actuellement en essais cliniques.


69

7. Epidémiologie

7.1. Epidémiologie descriptive

Le cancer du sein constitue une préoccupation majeure de santé publique en raison de

l’augmentation de son incidence. Les taux d’incidence ajustés pour l’âge varient, selon les

régions du monde. En Asie et en Afrique sont enregistrés les taux annuels les plus bas (inférieurs

à 32 pour 100 000 femmes) suivis des taux intermédiaires (entre 40 et 60 pour 100 000 femmes)

observés en Amérique du Sud et en Europe de l’Est ainsi que les taux les plus élevés (plus de 70

pour 100 000 femmes) affectent l’Europe de l’Ouest et l’Amérique du Nord (IARC, 2002). Les

populations qui migrent d’un pays ou d’une région à faible taux vers une zone à taux élevé ont

des taux de cancer du sein qui se rapprochent de ceux du pays ou de la région d’accueil (Kaur,

2000). Plusieurs études épidémiologiques et expérimentales menées à travers le monde ont mis

en évidence des facteurs génétiques, environnementaux, et nutritionnels intervenant dans

l’étiologie de ce cancer.

En 2001, un rapport de l’Initiative canadienne sur le cancer du sein a traité de la prévention

primaire de cette maladie (Nkandjock et Ghadirian, 2005).

En Algérie 20 000 nouveaux cas de cancer sont enregistrés par an, et le cancer du sein représente

25% de ces cas.

7.2. Epidémiologie analytique

L’origine des cancers du sein est multifactorielle, ces cancers se développent sur un tissu qui

subit des modifications cycliques au cours de la vie génito-obstétricale sous l’influence de

facteurs hormonaux, génétiques, nutritionnelles et médicamenteux.

Des facteurs étiologiques n’ont pu être mis en évidence, mais des données physiologiques et

épidémiologiques permettent de retenir un certain nombre de facteurs de risques.


70

7.2.1. Facteurs de risque

7.2.1.1. Facteurs hormonaux endogènes

7.2.1.1.1. Age précoce des premières menstruations

De nombreuses études montrent que la survenue des premières règles avant l’âge de 12 ans

augmente le risque de cancer du sein. Le fondement biologique de cette association correspond à

l’exposition précoce et prolongée à l’imprégnation hormonale qui existe durant la période

d’activité des ovaires. Cette exposition est considérable lorsque les cycles menstruels sont

réguliers.

Une telle hypothèse concorde avec les taux d’oestrogènes élevés après les règles, que l’on

observe chez les femmes qui ont eu leurs menstruations précocement (Key et al., 2001).

7.2.1.1.2. Ménopause tardive

Les femmes qui ont leur ménopause après 50 ans présentent un risque accru de cancer du

sein, en comparaison avec celles dont les menstruations cessent précocement. Le risque de cancer

du sein augmente d’environ 3 %, pour chaque année supplémentaire, à partir de l’âge présumé de

la ménopause (Collaboration group, 1997). Cette association entre l’âge et le risque de cancer

du sein est similaire, que la ménopause soit survenue naturellement, ou qu’elle résulte d’une

ovariectomie bilatérale (Collaboration group, 1997). Le mécanisme par lequel la ménopause

tardive augmente le risque de cancer du sein semble le fait d’une production prolongée des

hormones ovariennes.

7.2.1.2. Facteurs hormonaux exogènes

7.2.1.2.1. Contraceptifs oraux

Le risque de cancer du sein est augmenté d’environ 25 % chez les femmes utilisant

couramment les contraceptifs oraux. Cependant, cet accroissement de risque chute dès l’arrêt de

la consommation, de sorte que, 10 ans après l’arrêt de l’utilisation, aucune augmentation


71

significative de risque n’est manifeste (Collaboration group, 1996). Le risque de cancer du sein

ne change pas de manière significative avec la durée d’utilisation et est indépendant du type

d’oestrogène ou de la combinaison des préparations utilisées. Le cancer du sein est rare chez les

jeunes femmes en âge de procréer qui utilisent les contraceptifs oraux, et une utilisation

importante de ces produits n’entraîne pas un nombre supplémentaire de cas. En revanche,

l’utilisation de ces médicaments, tard dans la vie reproductive, entraîne une augmentation relative

du risque de cancer du sein au moment où le risque naturel devient appréciable. Ainsi, plus les

contraceptifs oraux seront utilisés tardivement, plus le nombre de cas de cancer du sein qui en

résulteront sera important (Collaboration group, 1996).

7.2.1.2..2 Traitement hormonal substitutif (THS)

Le THS de la ménopause est prescrit pour pallier la diminution du niveau des hormones

ovariennes circulantes.

Les femmes sous THS présentent un risque augmenté de cancer du sein, si on les compare aux

femmes qui ne l’ont jamais utilisé (Collaboration group, 1997; Witting group, 2002), et le

risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation. Pour les femmes ayant suivi un

THS pendant cinq ans ou plus, le risque est augmenté de 26% à 35 % (Collaboration group,

1997 ; Witting group, 2002). Cependant, le risque attribuable (effet réel du THS) diminue dès

l’arrêt du traitement. Il a également été montré que, chez les femmes ayant eu recours au THS à

l’âge de 50 ans, et qui l’ont poursuivi durant 5, 10 et 15 ans, l’accroissement de risque est

respectivement de 2, 6 et 12 cas pour 1000 (Collaboration group, 1996). Par ailleurs, l’effet du

THS varie selon la composition des produits. Le risque relatif est de deux chez les femmes

utilisant une association oestroprogestative, tandis qu’il n’est augmenté que de 30 % chez les

femmes recevant un traitement oestrogénique seul (Collaboration, 2003). Un des mécanismes

par lesquels le THS influence le risque de cancer du sein est qu’il retarde les effets de la

ménopause (Collaboration group, 1996).


72

7.2.1.3. Facteurs lies à la reproduction

7.2.1.3.1. Multiparité et age précoce a la première maternité

Les femmes qui ont mené au moins une grossesse à terme avant l’âge de 30 ans présentent,

en moyenne, un risque de cancer du sein diminué de 25 % par rapport aux femmes nullipares

(Layde et al., 1989). L’effet protecteur de la multiparité semble augmenter proportionnellement

au nombre d’accouchements. Les femmes qui ont eu de huit à neuf accouchements présentent des

risques réduits d’environ 30 %, en comparaison avec celles qui ont eu cinq accouchements

(Hinkulo et al., 2001). Plusieurs mécanismes, par lesquels la multiparité influence le risque de

cancer du sein, sont connus ou supposés. Certes, la multiparité a pour avantage de protéger les

femmes contre le cancer du sein. Toutefois, la période reproductive semble avoir un double effet :

le risque est accru immédiatement après l’accouchement, puis diminue graduellement. La

grossesse provoque une différenciation accélérée du tissu mammaire et une prolifération rapide

de l’épithélium. Les changements amorcés au cours de la première grossesse, en particulier si elle

est survenue précocement, sont accentués par chacune des grossesses ultérieures, et le

développement du cancer du sein est lié à la vitesse de prolifération des cellules épithéliales

mammaires et inversement au degré de différenciation (Russo et al., 2000).

7.2.1.3.2. Allaitement naturel

L’effet de l’allaitement sur le risque de cancer du sein est controversé, probablement parce

que la modification du risque, compte tenu de la durée moyenne de l’allaitement, est faible. Les

femmes qui ont allaité pendant une durée totale d’au moins 25 mois présentent un risque réduit

de 33 %, par rapport à celles qui n’ont jamais allaité (Collaborative group, 2002). Une

diminution significative du risque de cancer du sein de plus de 4 % a été rapportée pour chaque

période d’allaitement de 12 mois (Collaborative group, 2002).

L’effet protecteur de l’allaitement sur le risque de cancer du sein semble plus important chez

les femmes jeunes que chez les femmes plus âgées (Key et al., 2001). D’une manière générale,

plus la durée de l’allaitement est longue, plus les femmes sont protégées contre le cancer du sein.


73

Le fondement biologique d’une association inverse entre l’allaitement et le risque de cancer du

sein n’est pas entièrement connu. Toutefois, plusieurs mécanismes sont plausibles. La lactation

produit des changements hormonaux endogènes, en particulier une réduction d’oestrogènes et

une augmentation de la production de prolactine, qui sont supposées diminuer l’exposition

cumulative aux oestrogènes chez la femme. Par conséquent, la lactation réprimerait l’apparition

et le développement du cancer du sein (Key et al., 1988). Il a été montré que le niveau

d’oestrogènes dans le sang des femmes qui allaitent augmente graduellement à partir du dernier

accouchement, puis se maintient pendant plusieurs années, avant d’atteindre le niveau que l’on

enregistre chez les femmes nullipares (Petrakis et al., 1987).

Le pH du lait provenant de seins de femmes qui n’ont pas encore allaité est significativement

élevé en comparaison de celui provenant de seins de femmes ayant déjà allaité. Durant

l’allaitement, le lait est acide. Les cellules épithéliales, dans un environnement alcalin, subissent

des altérations telles qu’une hyperplasie, une atypie, ainsi qu’une augmentation d’activité

mitotique (Kennedy, 1994).

Enfin, l’effet protecteur de l’allaitement serait attribuable à son rôle dans le décalage du

rétablissement de l’ovulation.

7.2.1.4. Facteurs génétiques, environnementaux, démographiques et sanitaires

7.2.1.4.1. Histoire familiale et mutations génétiques

L’histoire familiale est associée, de manière régulière, à un risque accru de cancer du sein.

Le risque relatif pour toute forme de parenté est d’environ 1,9 et l’excès de risque est plus

marqué chez les femmes plus jeunes et lorsque la maladie s’est développée chez une proche

parente (mère, fille ou soeur), avant l’âge de 50 ans (Nkandjock et Ghadirian, 2005). Par

ailleurs, certaines mutations génétiques sont susceptibles d’augmenter le risque de cancer du sein.

Deux gènes, BRCA1 et BCRA2, semblent les plus impliqués. Par rapport à la population générale,

les femmes porteuses des mutations sur ces gènes présentent un risque accru de cancer du sein. Il

est estimé que le risque associé aux mutations de ces gènes dépasse 80 % pour les femmes et 6 %

pour les hommes, lorsque le sujet porteur de ces gènes atteint l’âge de 70 ans (Nkandjock et


74

Ghadirian, 2005). Le fait d’avoir le même environnement, le même style de vie et un patrimoine

génétique commun, ajouté à l’instabilité génomique en rapport avec les mutations, expliquerait

en partie le risque accru de cancer du sein associé à l’agrégation familiale et aux mutations

génétiques.

7.2.1.4.2. Radiations ionisantes

Un suivi intensif de plusieurs groupes de population a montré que le sein est l’un des

organes les plus sensibles aux effets des radiations (Key et al., 2001). L’exposition du tissu

mammaire aux radiations ionisantes, avant l’âge de 40 ans, est susceptible de provoquer un

cancer du sein dans les années ultérieures. Il a également été montré que l’effet des radiations

ionisantes, chez les femmes exposées avant l’âge de 40 ans, est associé à un risque de cancer du

sein multiplié par trois, pour une exposition évaluée à 1 Gy (Boice, 1996). Le risque de cancer du

sein est similaire pour une exposition unique ou pour des expositions multiples à intensité totale

égale (Little et al., 1997). Les radiations ionisantes augmentent le risque de cancer du sein dans

la mesure où elles endommagent l’ADN et ses constituants.

7.2.1.4.3. Age

L’âge est le facteur de risque le plus important vis-à-vis du cancer du sein (Kelsey et

Bernstem, 1996). La maladie est rare chez les femmes de moins de 30 ans. Le risque augmente

entre 50 et 75 ans (près des deux tiers des cancers du sein).

7.2.1.4.4. Maladies bénignes du sein

Les maladies bénignes du sein constituent un facteur de risque de cancer du sein. Elles sont

histologiquement divisées en deux groupes : les lésions prolifératives et les lésions non

prolifératives avec ou sans atypie. Les lésions non prolifératives ne sont généralement pas

associées à un risque accru de cancer du sein ou, si elles le sont, le risque est très faible. Les


75

lésions prolifératives sans atypie multiplient le risque par deux, tandis que les lésions

hyperplasiques avec atypie augmentent ce risque d’au moins quatre fois (Key et al., 2001).

7.2.1.4.5. Densité mammographique

Le risque de cancer du sein augmente avec le niveau de densité des tissus mammaires en

mammographie. Pour les femmes ayant des seins denses en mammographie, le risque est

multiplié de deux à six fois (Nkandjock et Ghadirian, 2005). Cette augmentation du risque est

indépendante de l’effet des autres facteurs de risque. On estime que 30 % des cas de cancer du

sein sont attribuables à une densité mammaire à la mammographie supérieure à 50 % par rapport

à la moyenne (Nkandjock et Ghadirian, 2005).

7.2.1.5. Facteurs lies aux habitudes de vie et nutrition

7.2.1.5.1. Obésité et prise de poids

L’obésité est associée à un profil hormonal soupçonné de favoriser le développement du

cancer du sein. L’obésité augmente d’environ 50 % le risque de cancer du sein chez les femmes

ménopausées, probablement en raison de l’augmentation des concentrations sériques d’oestradiol

libre (Key et al., 2001). Cependant, parce qu’elle donne souvent lieu à des cycles menstruels

anovulatoires, l’obésité n’augmente pas le risque chez les femmes avant la ménopause. Elle serait

même associée à un risque réduit chez ces femmes dans les pays économiquement développés.

Toutefois, l’obésité apparaît comme un facteur de risque important après la ménopause.

Par ailleurs, les femmes ayant un surpoids de plus de 20 kg à partir de l’âge de 18 ans, présentent,

après la ménopause, un risque de cancer du sein multiplié par deux (Wenten et al., 2002).

L’excès de tissu adipeux entraîne l’augmentation de la production et du temps d’exposition aux

hormones stéroïdiennes (Nkandjock et Ghadirian, 2005). Le tissu adipeux est également un

site de stockage et de métabolisme des stéroïdes sexuels. Après la ménopause, l’aromatisation des

androgènes dans le tissu adipeux est l’une des plus considérables sources d’oestrogènes circulants.


76

7.2.1.5.2. Activité physique

L’activité physique modérée (30 à 60 minutes au moins 4 fois par semaine) diminue le

risque de cancer du sein d’environ 35 %, en particulier chez les femmes ménopausées. Un

bénéfice maximal est tiré d’une activité physique intense et soutenue tout au long de la vie. Les

mécanismes biologiques par lesquels l’activité physique serait associée à une diminution de

risque impliquent la réduction de la production d’oestrogènes et le maintien de l’équilibre

énergétique (Friedenreich et al., 2001). Une activité physique intense augmente l’âge

d’apparition des premières règles, l’anovulation et le nombre de cycles menstruels irréguliers. Par

conséquent, elle diminue l’exposition générale aux oestrogènes endogènes. L’activité physique

influence également le risque de cancer du sein en diminuant la prise de poids, en particulier

après la ménopause. L’obésité après la ménopause est un facteur de risque bien circonscrit et

indépendant du cancer du sein ; elle peut être évitée par l’activité physique, une composante

majeure du maintien de l’équilibre énergétique.

7.2.1.5.3. Cigarette

La fumée du tabac est une importante source de substances carcinogènes. Pourtant, la

cigarette n’est pas considérée comme un facteur de risque établi du cancer du sein. Certains

investigateurs ont trouvé que les fumeuses présentent un risque réduit, d’autres aucun risque,

d’autres ont rapporté une augmentation de risque associé au tabagisme. Le tabagisme passif

semble associé à un risque augmenté d’environ 60 % ; ce risque est multiplié par trois chez les

femmes après la ménopause (Johnson et al., 1994). L’effet protecteur de la cigarette dans le

cancer du sein serait dû à une diminution des oestrogènes circulants et à l’action anti-

oestrogénique du tabac. Il a été rapporté que les fumeuses ont une ménopause précoce et une

concentration urinaire réduite d’oestrogènes pendant la phase lutéale du cycle menstruel

(Nkandjock et Ghadirian, 2005).


77

7.2.1.5.4. Taille

Une grande taille à l’âge adulte est associée à un risque accru de cancer du sein. Le risque

augmente de 10 %, par tranche de 10 cm supérieure à la taille moyenne, chez les femmes

ménopausées. Cette relation serait en partie expliquée par la nutrition pendant l’enfance et

l’adolescence. Durant ces périodes, il a été montré que la nutrition détermine la taille et influence

le risque de cancer du sein (De Waard, 1998). Par ailleurs, l’effet de la taille sur le risque de

cancer du sein implique un mécanisme hormonal. Les hormones et les facteurs de croissance,

déterminants de la taille, affectent la fermeture de l’épiphyse et contribuent à la promotion de la

cancérogenèse mammaire, en particulier durant la puberté, période pendant laquelle le sein se

développe rapidement.

7.2.1.5.5. Alcool

L’alcool est le seul facteur nutritionnel établi de risque de cancer du sein. Ce risque

augmente d’environ 7 % pour une consommation moyenne d’une boisson alcoolique par jour

(Nkandjock et Ghadirian, 2005). Les femmes ayant un cancer du sein, et consommant au

moins une boisson alcoolique par jour, ont une durée de survie diminuée de 15 % à 40 %,

comparativement à celles qui ne boivent pas d’alcool (Nkandjock et Ghadirian, 2005).

L’alcool provoque une augmentation du niveau des hormones dans le sérum et une production

accrue de facteurs de croissance IGF (insulin-like growth factor). Les IGF agissent comme des

mitogènes, inhibent l’apoptose et interagissent avec les oestrogènes. Une production accrue

d’IGF augmente le risque de cancer du sein, surtout avant la ménopause (Yu, 1998).

7.2.1.5.6. Autres déterminants nutritionnels

L’association entre le risque de cancer du sein et les principales composantes de

l’alimentation humaine incluant les fruits et les légumes, les produits laitiers, la viande, les


78

vitamines, les fibres et les phyto-oestrogènes a fait l’objet de nombreuses études. Un intérêt

particulier a été porté sur les graisses alimentaires (Key et al., 2004).

Les chercheurs français d’une étude nommée E3N ont mesuré différents biomarqueurs de

l'alimentation dans le sang, en particulier le taux d'acides trans, pour étudier leurs effets sur le

cancer du sein. Au total, ce dosage a été effectué sur 365 femmes atteintes d'un cancer du sein

mais dont le sang avait été prélevé antérieurement au diagnostic et sur 702 femmes témoins, de

même âge mais n'ayant pas de cancer du sein (Perez, 2008).

Les résultats montrent que le risque de cancer du sein augmente avec la teneur dans le sang

d'acides gras trans, reflet de la consommation de produits alimentaires industriels. Ainsi, il

apparaît que les femmes ayant des taux élevés d'acides trans dans le sang ont deux fois plus de

risques d'avoir un cancer du sein par rapport à celles qui ont le taux le plus bas. «Nous ne

pouvons que recommander une diminution de la consommation des produits contenant des

acides gras trans d'origine industrielle, expliquent les auteurs. Les acides gras trans devraient être

clairement indiqués sur l'étiquetage des produits qui en contiennent» (Perez, 2008).

Les acides gras trans résultent du traitement industriel des huiles végétales (comme l'huile de

palme) par hydrogénation. L'intérêt est qu'ils ne coûtent pas cher et qu'après cette hydrogénation

ils se conservent longtemps. Ils peuvent être produits à grande échelle et sont contenus à l'insu du

consommateur dans de nombreux produits agroalimentaires (biscuits, plats préparés, fast-food)

(Perez, 2008).

Chapitre 3 : La protéine HER2

La protéine HER2

80

Le passage d’une cellule eucaryote de la phase quiescente (G0) à la phase de mitose (M), en

réponse à des stimuli extérieurs, est un processus multi-étape. Il requiert la transduction de

signaux divers (prolifération, migration, différenciation) et l’activation de protéines

intracellulaires. Ce processus finement régulé est altéré au sein des cellules néoplasiques,

engendrant une prolifération, une migration et une différenciation cellulaires non contrôlées

(Campone et al., 2003).

Cette communication inter et intracellulaire peut être schématiquement divisée en deux

étapes : la fixation sur un récepteur transmembranaire d’un signal extracellulaire, puis l’activation

de seconds messagers intracellulaires entraînant l’activation de facteurs de transcription qui vont

pouvoir agir directement sur la transcription de gènes impliqués dans les processus de

prolifération, de migration et de différenciation cellulaires (Campone et al., 2003).

Six familles de récepteurs à tyrosine kinase sont actuellement décrites se différenciant par

leur ligand et leur structure chimique entre autres les récepteurs transmembranaires de la famille

HER. Cette famille comprend quatre membres dénommés : R-EGF ou HER1, c-erb2 ou HER2, c-

erb3 ou HER3 et c-erb4 ou HER4 (Campone et al., 2003 ; Milano, 2008).

Parmi ces membres, l’HER2 prend une importance considérable par son rôle d’amplificateur

de signaux de croissance cellulaire dans la carcinogenèse mammaire.

1. Oncogène HER2

L’oncogène HER2 est un proto-oncogène, son amplification ou sa dysrégulation le

transforme en oncogène (Brault et al., 2005). Il est situé sur le bras long du chromosome 17 en

17q21.1 et code pour une protéine transmembranaire dénommée HER2 (alias c-erbB-2, erbB2 ou

p185) ((Blaizel et al., 2006; Carlson et al., 2006; Lebeau, 2006, Couturier et al., 2008).

La protéine HER2

81

1.1. Différentes dénomination

En 1985, plusieurs équipes ont isolé indépendamment le même oncogène. Elles l’ont appelé

simultanément HER2 (pour Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) (Coussens et al.,

1985) et c-erbB2 (Semba et al., 1985 ; King et al., 1985) à cause de ses similitudes avec le gène

du récepteur de l’Epidermal Growth Factor (R-EGF) et avec l’oncogène v-erbB du virus de

l’érythroblastose aviaire. HER2 est aussi l’homologue humain du gène NEU, isolé de cellules de

neuroglioblastome induits chez le rat par l’éthyl-nitroso-urée (Penault Llorca, 2004).

1.2. Polymorphisme germinal

Il existe un polymorphisme germinal du gène HER2 au niveau du codon GTC/valine en

ATC/isoleucine en position 655 qui intéresse le domaine transmembranaire de ce récepteur. Il

n’existe pas d’éléments expérimentaux forts montrant l’impact fonctionnel de ce polymorphisme

génétique sur le phénotype. Cependant, chez la souris, une mutagenèse chimique induit une

mutation ponctuelle de Neu en position 664 (valine/acide glutamique). Cette mutation, également

située dans le domaine transmembranaire, conduit à une suractivation (Milano, 2008).

La présence de l’allèle val semble associée à un risque accru de cancer du sein (Penault Llorca,

2004 ; Milano, 2008), en particulier chez la femme jeune. Une étude de ce polymorphisme au

sein de différents groupes ethnique révèle une grande variabilité de la fréquence de l’allèle val

(0% à 24%) selon les groupes, les sujets du continent africain présentant la fréquence la plus

faible (Penault Llorca, 2004).

1.3. Activation de HER2 dans les cancers du sein

Dans les carcinomes mammaires, cette région du chromosome 17 est susceptible de subir

des réarrangements (Tawfik et al., 2006) menant à une amplification qui correspond à un

processus génétique bien caractérisé aboutissant à la multiplication sélective du nombre

La protéine HER2

82

d’exemplaires du gène HER2 normal (proto-oncogène) (Couturier J et al., 2008) par

chromosome. Cette altération entraîne une augmentation des niveaux d’ARN messager (ARNm)

intracellulaire et une surexpression de la protéine HER2 à la surface des cellules (Corzo et al.,

2007; Kostopoulou et al., 2007; Wolff et al., 2007; Lebeau, 2006). On estime que

l’amplification du gène HER2 survient approximativement chez 18 à 20 % des cas de cancer du

sein (ASCO et CAP, 2007; Tubbs et al., 2007) et qu’elle serait le mécanisme principal pour

expliquer la surexpression de la protéine HER2 (Wolff et al., 2007).

Ce phénomène est connu comme participant à l’oncogenèse dans plusieurs types tumoraux :

amplification de N-myc dans les neuroblastomes, de EGFR dans les glioblastomes, de MDM2 et

CDK4 dans les liposarcomes bien différencié et de HER2 dans les cancers du sein (Bernheim et

al., 2004 ; Albertson, 2006)

Les amplifications dans les carcinomes mammaires, et celles d’HER2 en particulier

surviennent en règle sous la forme d’homogeneously staining regions (HSR), segments

chromosomiques néoformés, unique ou multiples (Couturier J et al., 2008). Typiquement, ces

multiples copies localisées du gène donnent en HIS (Hybridation In Situ) des amas de signaux

caractéristiques, dans les noyaux interphasiques. Ce sont des amplifications réelles qui sont

associées à des expressions élevées de la protéine HER2 (Bartlett et al., 2001 ; Downs-Kelly et

al., 2005 ; Dal Lago et al., 2006).

Il arrive aussi que HER2 soit surexprimé à la suite de modification de l’activité

transcriptionnelle et/ ou post-transciptionnelle, sans amplification génique. Dans ce cas, les

niveaux de surexpression sont moins élevés. Au bilan néanmoins, la surexpression de HER2

résulte d’une amplification du gène dans 90 % des cas. De nombreux facteurs sont capables de

réguler la transcription de HER2 (Hung et Wang, 2000). Certains sont des activateurs puissants,

comme par exemple les facteurs de transcription de la famille AP2. Les protéines AP2 sont

d’ailleurs impliquées dans la stimulation de la transcription de HER2 par les œstrogènes.

D’autres facteurs contrôlant négativement la transcription de HER2. C’est par exemple le cas de

facteurs de transcription viraux (antigène T du virus SV40. Cette propriété est exploitée pour

La protéine HER2

83

tenter de réprimer la transcription de HER2 par thérapie génique dans les cellules HER2 positives

(Penault Llorca, 2004).

2. Oncoprotéine HER2

2.1. Structure

HER2 (ou p185HER2) est une glycoprotéine de 185 kDa, constituée de 1 255 acides aminés et

normalement exprimée dans l’épithélium de nombreux organes comme les poumons, la vessie, le

pancréas, la prostate et le sein. Il s’agit d’une protéine transmembranaire composée de trois

domaines distincts (Figure 14):

- Le domaine extracellulaire composé lui-même de quatre régions dont deux zones

particulièrement riches en cystéines, ou sous-domaines II et IV et qui contribuent à l’agencement

spatial de la protéine, et sous-domaines I et III qui correspondent aux sites de fixation du ligand.

C’est aussi au niveau du domaine extracellulaire que se situent les sites de glycosylation de la

protéine (Figure14)(Penault Llorca, 2004 ; Brault et al., 2005).

- Le domaine transmembranaire est constitué d’une courte séquence polypeptidique hydrophobe.

Il permet l’ancrage du récepteur dans la membrane plasmique

- La partie intra-cytoplasmique comprend un ou deux domaines catalytiques Tyrosine kinase

ainsi qu’une extrémité C-terminale qui inclut plusieurs sites d’autophosphorylation au niveau des

résidus Tyrosine et constitue une région régulatrice de l’activité du récepteur (Penault Llorca,

2004 ; Brault et al., 2005).

La protéine HER2

84

Figure14 : Structure primaire de la protéine p185 codée par HER2 avec la localisation des deux

régions riches en cystéine (CYS), du domaine à activité tyrosine kinase et du domaine contenant

des sites d’autophosphorylation (Penault Llorca, 2004).

2.2. Formes tronquées de la p185

Il existe plusieurs formes tronquées de la p185 produites par deux mécanismes différents.

Certaines résultent du clivage protéolytique de la p185. Il donne naissance à deux fractions

distinctes : l’une soluble, appelée HER2 ECD ou la p105 (Zabrecky et al., 1991 ; Brault et al.,

2005), correspondant au domaine extracellulaire ; l’autre intracellulaire et associée à la

membrane, appelée p95HER2 (Christianson et al., 1998), composée des domaines

transmembranaire et cytoplasmique.

Cys Cys

I II III IV

Tyrosine kinase Auto phosphorylation

162 342 475 641 653 675 731 986 1255

N ter C ter

Domaine Domaine Domaine

intracellulaire Transmembranaire extracellulaire

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

tranmembranire

Cys Cys

I II III IV

Tyrosine kinase Auto phosphorylation

162 342 475 641 653 675 731 986 1255

N ter C ter

Domaine Domaine Domaine

intracellulaire Transmembranaire extracellulaire

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

tranmembraniretransmembranaire

La protéine HER2

85

In vitro, les cellules cancéreuses mammaires qui surexpriment HER2 relarguent HER2 ECD dans

le milieu de culture et ce fragment est aussi présent dans le sérum des patientes atteintes de

cancers du sein. Il semble associé à la diffusion métastatique et serait d’ailleurs un facteur

pronostique péjoratif chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (Bethune-

Volters et al., 2004). La p95HER2 semble elle aussi plus souvent retrouvée dans les métastases

ganglionnaires que dans les tumeurs primaires et sa fréquence augmente significativement avec le

nombre de ganglions envahis (Penault Llorca, 2004).

D’autres versions tronquées de la p185 sont la conséquence d’un épissage alternatif de

HER2 : il donne lieu à la formation de différents ARNm dont sont issues des protéines différentes.

A l’heure actuelle, trois transcrits alternatifs de HER2 sont décrits. L’un produit une protéine

quasi identique à HER2 ECD, à 20 acides aminés près, dont la surproduction in vitro s’oppose à

l’inhibition de croissance induite par des anticorps monoclonaux anti-HER2 (Scott et al., 1993).

Un second transcrit alternatif ∆HER2 produit une protéine, caractérisée par une délétion de 16

acides aminés au niveau du domaine extracellulaire, dont l’activité transformante semble

supérieure à celle de HER2 (Kwong et Hung, 1998). L’Herstatin (68 KDa) est la protéine issue

du troisième transcrit. Elle correspond aux sous domaines extracellulaires I et II suivis d’une

séquence codée par l’intron 8. Elle agit comme un auto-inhibiteur de la phosphorylation de HER2

(Azios et al., 2001).

2.3. Membres de la famille HER: homologies et dimérisation

Les quatre membres de la famille des récepteurs de type I des facteurs de croissance HER2,

R-EGF, HER3 et HER4 présentent des homologies de séquences importantes (Earp et al., 1995),

en particulier au niveau du domaine à activité tyrosine kinase (Figure 15). Pour HER3 cependant,

plusieurs acides aminés indispensables à cette activité sont substitués et sa kinase est déficiente.

Les plus grandes divergences de séquence entre les quatre récepteurs concernent leurs extrémités

C-terminales, les signaux transmis seront donc différents d’un récepteur à l’autre (Penault

Llorca, 2004).

La protéine HER2

86

Figure 15 : Homologie de séquence entre les quatre récepteurs de type I des facteurs de

croissance, exprimée en pourcentage d’identité par rapport à la séquence de R-EGF (Earp et al.,

1995). L’activité kinase de HER3 est déficiente (indiqué par la croix située sur le domaine

tyrosine kinase).

Aucun ligand spécifique n’a été à ce jour identifié pour HER2. Il existe sous forme

d’hétérodimères avec un autre membre de la famille des récepteurs HER. Cette dimérisation

nécessite l’action d’un ligand spécifique (Lamy, 2002). Deux types connus de ligands pour cette

famille de récepteurs: l’Epidermal Growth Factor (EGF) et les Neurégulines (NRG) qui stimulent

le développement lobulo-alvéolaire de la glande mammaire (Brault et al., 2005). Ainsi l’action

de l’EGF spécifiques de HER1 conduira à la formation d’un hétérodimère HER1/HER2 et la

liaison des neurégulines spécifiques de HER3 et 4 formera des hétérodimères HER3/HER2 ou

HER4/ HER2. Ces hétérodimères présentent une grande affinité au ligand dont le monomère

R-EGF HER2 HER3 HER4

Cystéine

Cystéine

Tyrosine

kinase

Auto-

phosphorylation

Domaine

transmembranaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

X


Cystéine

Cystéine

Tyrosine

kinase

Auto-

phosphorylation

Domaine

transmembranaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

XX

44% 36% 48%

33% 24% 28%

82% 59% 79%


Cystéine

Cystéine

Tyrosine

kinase

Auto-

phosphorylation

Domaine

transmembranaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

X


Cystéine

Cystéine

Tyrosine

kinase

Auto-

phosphorylation

Domaine

transmembranaire

Domaine

intracellulaire

Domaine

extracellulaire

XX

44% 36% 48%

33% 24% 28%

82% 59% 79%

La protéine HER2

87

autre que HER2 est spécifique. Cette liaison entraîne une émission très forte de signaux dans la

cellule (Lamy, 2002) (Figure16).

Figure 16 : Hétérodimérisation des récepteurs de types I des facteurs de croissance (Olayioye,

2001).

1: HER1 2: HER2, 3: HER3, 4: HER4, P : phosphotyrosine, EGF : Facteur de croissance

épidermique, NRG: Neuréguline

Dans les cellules où HER2 est exprimé à un niveau faible, les hétérodimères sont peu

nombreux, les signaux qu’ils transmettent sont faibles, contrôlables, et la croissance cellulaire est

normale. Dans les cellules cancéreuses qui surexpriment HER2, les ligands des récepteurs de

types I induisent préférentiellement la formation des hétérodimères contenant HER2 dont

La protéine HER2

88

découlent des signaux mitotiques très puissant (Rubin et Yarden, 2001). La stimulation de

l’activité mitotique résulterait d’une activation de la transcription des cyclines D et d’une

augmentation de leur stabilité (Rubin et Yarden, 2001) ; mais aussi dans le cas des dimères

HER2-HER3, d’une activité accrue du complexe cycline E/cdk2, principal régulateur de la

transition entre les phases G1 et S du cycle cellulaire (Olayioye et al., 2000).

2.4. Les différentes voies de signalisation

Chacun des dimères précédemment évoqué est à l’origine d’une voie de signalisation

cellulaire spécifique, conduisant à la stimulation de l’expression de gènes nucléaires impliqués

dans la différenciation cellulaire, la prolifération cellulaire et la transformation cellulaire. Il s’agit

des voies ras (activant les MAP kinase), phospholipase Cγ (activant la Protéine kinase C),

phosphatidyl-inositol-3’-kinase (activant l’AKT kinase) (Figure 17). Ces voies sont impliquées

dans les mécanismes de la carcinogenèse et constituent la cible de nouvelles thérapeutiques

anticancéreuses dont certaines sont aujourd’hui en plein développement clinique (Brault et al.,

2005) .

La protéine HER2

89

Figure 17 : Les différentes voies de signalisation de HER2 (Brault et al., 2005)

bcr-abl

rassosSH2Grb2

bcr-abl

rassosSH2Grb2

bcr-abl

rassosSH2Grb2

La protéine HER2

90

2.5. Expression tissulaire de HER2

La surexpression de HER2 a été évaluée dans de nombreux types tissulaires, avec des

valeurs extrêmement variables et souvent discordantes selon les méthodes utilisées

Dans le tissu mammaire normal et hyperplasique (y compris les hyperplasies atypiques),

l’expression de HER2 est basale (non détectable par IHC) et ceci à l’opposé de ce que l’on

observe pour P53 où les altérations sont détectables de façon précoce. En moyenne, HER2 est

surexprimé dans plus de 50 % des carcinomes canalaires in situ, dans 15 à 30 % des carcinomes

canalaires infiltrants, dans plus de 60 % des carcinomes inflammatoires et dans 90 % des

maladies de Paget du mamelon (Menard et al., 2001). Pour les carcinomes canalaires infiltrants,

la surexpression de HER2 est associée à un phénotype particulier : haut grade, nombreuses

mitoses, nécrose, infiltrat lymphoïde, altérations de P53, absence de réceptivité hormonale

(progestérone), négativité de BCL2 (Menard et al., 2002). On retrouve aussi une association

avec des formes graves de la maladie comme par exemple des métastases précoces. Cette

surexpression est retrouvée le plus souvent dans de grandes cellules, très atypiques (carcinomes

canalaires infiltrants de grade SBR III). Par contre, classiquement les tumeurs lobulaires «

classique » ne présentent pas de surexpression de HER2 (Menard et al., 2001). De même, les

tumeurs mammaires associées à BRCA1 ne présentent pas de surexpression de HER2, malgré un

phénomène de tumeurs indifférenciées de haut grade, à riche stroma lymphoïde (Lakhani et al.,

2002). Une variété d’autres tissus présente pareillement la surexpression de HER2 (Tableau).

La protéine HER2

91

Tableau 11 : Surexpression de HER2 dans d’autres types de cancers (Penault Llorca, 2004).

Type de cancer Pourcentage de la littérature

(Menard et al., 2001)

IHC 2+ et 3+ en %

(Koeppen et al., 2001).

Urothélial 27-63 13

Ovarien 18-43 -

CBPNPC 13-55 28* (ADK),

11 (malpighien)

Colorectal 33-85 17

Pancréas 31-80 1

Endomètre 10-52 -

Tête et cou 16-50 0

Rénal 22-36 0

Œsophage 10-26 -

Estomac 21-64 11**

Prostate 5-46 8

Tumeur de

Wilms

- -

Mélanome - -

Hépatocarcinome - -

CBPNPC : Carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules ; ADK : adénocarcinomes.

*Dont une minorité de cas 3+ (1/29 cas).

**Dont une majorité de cas 3+.

La protéine HER2

92

3. Techniques diagnostiques de HER2

Il existe plusieurs analyses disponibles pour déterminer soit le niveau d’expression de la

protéine HER2, le nombre de copies du gène ou le niveau d’ARN messager dans les cellules

tumorales. Les cinq techniques les plus susceptibles d’être utilisées en clinique sont

l’immunohistochimie (IHC), l’hybridation in situ (ISH), l’hybridation in situ fluorescente (FISH),

l’hybridation in situ chromogénique (CISH), l’hybridation in situ argentique (SISH) et la réaction

en chaîne de la polymérase (PCR). D’autres techniques également disponibles (ELISA, transfert

en points, transferts de Western, de Northern et de Southern) sont moins applicables au contexte

clinique. Ces techniques requièrent d’autres types d’échantillons que les blocs de tumeurs fixées

et incluses en paraffine utilisés de routine dans les laboratoires de pathologie (Ciampa et al.,

2006; Yaziji et al., 2002).

3.1 Immunohistochimie

L’immunohistochimie (IHC) est une branche de l’histologie. Elle utilise des anticorps et une

réaction enzymatique pour mettre en évidence le niveau d’expression de la protéine HER-2 à la

surface des cellules tumorales. La coloration produite par la réaction s’interprète de façon semi-

quantitative à l’aide d’une échelle de 0 à 3+ (Figure 18)

. L’interprétation de l’IHC repose à la fois sur l’intensité et la qualité du marquage membranaire

et sur le pourcentage des cellules tumorales positives; le score 3+ correspondant à une

surexpression protéique (Tableau 12)(Hanna et al., 2007)

La protéine HER2

93

Figure 18: Scores de l’immunohistochimie de la protéine HER2.

A : score 0 (négatif), B : score 1+ (négatif), C : score 2+ (douteux), D : score3+ (positif).

A B

DC

A B

DC

La protéine HER2

94

Tableau 12 : Critères d’interprétation du test d’IHC (Hanna et al., 2007a ; Hanna et al., 2007b)

Score Interprétation Marquage

0 Négatif Aucune coloration membranaire.

1+ Négatif Marquage membranaire partiel, faible, supérieur à 10% des cellules

tumorales.

2+ Douteux Marquage membranaire complet, faible, inférieur à 10% des cellules

tumorales.

3+ Positif Marquage membranaire complet, fort, supérieur à 10% des cellules

tumorales.

L’IHC est une technique peu coûteuse, rapide et facilement disponible dans la plupart des

laboratoires de pathologie.

La protéine HER2

95

3.2. Hybridation in situ (ISH)

L’hybridation in situ est une technique qui, de façon générale, permet d’identifier la

présence de chromosomes ou de régions chromosomiques spécifiques grâce à l’hybridation

(appariement) de sondes d’ADN marquées à l’ADN chromosomique préalablement dénaturé sur

des coupes histologiques. Elle permet de détecter une amplification du gène HER-2 dans des

tissus tumoraux. Il existe divers types d’ISH, chacune utilisant un système particulier de détection

(visualisation) des sondes (fluorescence, colorimétrie, métallographie) (Gosselin et Dagenais,

2008).

3.2.1. Hybridation in situ fluorescente (FICH)

C’est la forme d’ISH la plus connue. Elle utilise des sondes d’ADN marquées d’un

fluorochrome qui se lient spécifiquement aux copies du gène et en permettent le décompte

(Fgure19).

. Elle exige plus de temps et un équipement coûteux qui n’est disponible que dans quelques

laboratoires de pathologie. Le test FISH semble plus reproductible que l’IHC. Le plus souvent, la

FISH est effectué à l’aide de deux sondes différentes : l’une spécifique au gène HER-2 et l’autre

spécifique au centromère du chromosome 17. Comme une hausse du nombre de copies par

cellule du gène HER-2 attribuable à une polysomie 17 ne représente pas une vraie amplification,

l’utilisation simultanée des deux sondes permet cette correction.

La FISH est coûteuse en matière d’équipement (microscope à fluorescence et filtres adaptés), de

réactifs, de temps technique et d’interprétation (Gosselin et Dagenais, 2008).

La protéine HER2

96

Figure 19: Examen par FISH de l’amplification du gène HER2 (Awada, 2005).

Le rouge témoigne d’une amplification de plus de 10 copies du gène HER2.

Le vert correspond au centromère du chromosome 17.

3.2.2. Hybridation in situ chromogénique (CICH)

La CICH est une forme d’ISH qui utilise une réaction chromogénique pour mettre en

évidence les sondes d’ADN hybridées au site du gène. Elle présente un avantage considérable sur

le FISH, celui de ne pas exiger d’équipement spécialisé et coûteux. Toutefois, les deux sondes

HER-2 et CEP17 ne peuvent être utilisées simultanément et exigent deux réactions séparées

d’hybridation. En pratique, il n’est pas rare que la sonde HER-2 soit la seule utilisée pour le

CISH (Gosselin et Dagenais, 2008)

La protéine HER2

97

3.2.3. Hybridation in situ argentique (SISH)

Le test d’hybridation in situ argentique ou SISH (pour silver-enhanced in situ hybridization)

est une nouvelle technique d’ISH qui utilise la précipitation d’ions argent pour le repérage des

sondes d’ADN hybridées. Cette technique a été adaptée pour une préparation automatisée des

lames et un contrôle possible de la polysomie 17.

Elle offre l’avantage de produire des signaux (points) distincts (non diffus), faciles à

compter et permanents [Powell et al., 2007a; Tubbs et al., 2004]. Toutefois, ce type de

marquage ne permet pas d’évaluer la présence d’une polysomie 17 sur une même lame et

nécessite donc une seconde réaction d’hybridation pour l’obtention d’un rapport HER-2/CEP17.

Lorsque deux sondes sont utilisées, le guide d’interprétation est le même que pour le FISH

(Dietel et al., 2007)

3.3. Réaction en chaîne de la polymérase (PCR)

La réaction en chaîne de la polymérase est une méthode qui permet de produire des copies

de séquences géniques et de les multiplier en grand nombre [Mullis et al., 1986]. Elle est réalisée

directement par l’action de l’enzyme polymérase de l’ADN, à partir de séquences d’ADN

chromosomique ou indirectement à partir de l’ARNm du gène étudié. Cette dernière technique

est appelée RT-PCR (reverse-transcriptase PCR) d’après le nom de l’enzyme permettant de

produire l’ADN qui sera multiplié par PCR. La RT-PCR présente toutefois des difficultés

techniques inhérentes à la conservation tissulaire et à la manipulation de l’ARNm. Il est possible

de quantifier l’ADN initialement retrouvé dans un échantillon par la méthode de PCR en temps

réel. Le marquage fluorescent des amorces d’ADN utilisées pour la réaction permet de quantifier

à la fois le gène d’intérêt et un gène de référence utilisé comme contrôle interne [Heid et al.,

1996]. Ces techniques automatisées sont bien standardisées, rapides, reproductibles [Bieche et al.,

1999] et relativement peu coûteuses (Merkelbach-Bruse et al., 2003). De plus, elles ne sont pas

sensibles à l’expertise de l’observateur comme le sont les techniques histologiques mentionnées

précédemment. Par contre, l’inconvénient majeur de ces techniques est que l’homogénéisation

La protéine HER2

98

d’un échantillon biopsique entraîne l’obtention d’un mélange non spécifique de cellules saines,

pré-cancéreuses et cancéreuses [Lehmann et al., 2000].

4. HER2 et Trastuzumab

Une dizaine d’années après la mise en évidence de HER2, un anticorps monoclonal murin

humanisé réagissant contre le récepteur HER2 et inhibant la prolifération des cellules tumorales

humaines qui le surexpriment, a été développé et commercialisé sous le nom de Herceptin®

(alias anti-HER2 ou trastuzumab) (Gosselin et Dagenais 2008) (Figure 20).

Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2

(Gennigens et al., 2007).

Figure 20 : Blocage des récepteurs transmembranaires HER2 par l’anticorps monoclonal

Herceptine® (Awada, 2005).

AC : anticorps monoclonal Herceptine®, CT: cellule tumorale, R : récepteur transmembranaire

HER2.

CT

AC R

CT

AC R


100

Matériels et méthodes

Une série de 50 cas de cancer du sein ont été collectées au niveau du laboratoire

d’anatomopathologie du professeur Bourouis. Les patientes présentent toutes un cancer

mammaire pour lequel était indiquée une mastectomie totale, ainsi qu’un prélèvement

ganglionnaire.

I. Etude histopathologique

I.1. Prélèvement

Le prélèvement des pièces est certainement l’acte le plus délicat de la technique car les

cellules sont fragiles, les traumatismes les défigurent et les détruisent. Pour les prélèvements

destinés à l’étude microscopique, des précautions spéciales doivent être prises. Les instruments

de coupes ou de prélèvements doivent être toujours en bon état.

Les lésions sont localisées, elles ne sont pas toujours identiques dans toutes leurs parties, elles

sont caractéristiques ici, mais non ailleurs, elles sont entourées de tissus plus ou moins sains. Si,

dans une tumeur l’excision d’un fragment tumoral n’englobe pas le tissu sain cela peut contribuer

à fournir un diagnostic erroné.

L’orientation des prélèvements est primordiale, nous nous sommes préoccupés de concilier la

bonne orientation du prélèvement avec celle qui convient le mieux à l’étude du sein.

La mensuration de la pièce opératoire est très importante pour estimer la taille de la tumeur

(Figure 21). Ensuite la pièce est palpée pour la recherche d’éventuels nodules. Les ganglions ont

été aussi cherchés, au niveau de la pièce et du curage ganglionnaire. Les prélèvement s’effectués

en trois niveaux dont la tumeur elle-même (Figure 22), le tissu ganglionnaire et la jonction

tumeur-tissu sain.

I.1.1. Biopsies

Si, pour une raison quelconque, le fragment prélevé devait être petit (biopsies), il y aurait

lieu de le pratiquer sur les bords de la lésion plutôt qu’en son centre.


101

I.1.1.1. Instruments

La séparation des pièces à examiner était faite à l’aide des instruments qui coupent le mieux

et écrasant le moins, rasoirs ou bistouris à lame mince et très bien affûtés, maniés sans pression et

avec un mouvement de scie.

I.1.2. Traitement initial du prélèvement

Les pièces ont été débitées en tranches aussi larges que possible, à faces planes, parallèles et

orientées de telle sorte que ces faces soient parallèles au futur plan de coupe. Quand il s’agissait

d’une forme tumorale sphérique (un nodule) nous avions l’intérêt à l’étudier sur des coupes

passant par son centre, nous nous sommes attachés à faire passer les deux traits de rasoir de part

et d’autre de ce centre de façon que la tumeur soit sûrement présente dans quelques coupes

microscopiques.

1.1.3. Dimensions

L’épaisseur des tranches variera suivant les qualités de pénétration du fixateur que l’on se

propose d’employer et suivant le délai dont on dispose. Leur largeur n’influe en rien sur la qualité

des manœuvres ultérieurs, elle pourra être aussi grande que l’on voudra. Il suffira donc d’adapter

la quantité des réactifs utilisés au volume de la pièce


102

Figure 21 : Vue antérieure d’une pièce de mastectomie avec mensuration à côté


103

Figure 22 : Vue postérieure d’une pièce de mastectomie.

La pince indique le siège de la tumeur

I.2. Fixation

La fixation est une opération destinée à tuer les cellules en les conservant, autant que possible,

dans l’état où elle se trouvaient pendant la vie. L’histologie n’emploie guère que les fixateurs

chimiques. La fixation n’est pas un phénomène instantané. Sa marche est progressive. Les


104

régions profondes d’une pièce sont atteintes plus ou moins longtemps après les régions

superficielles.

I.2.1. Formol

Le formol ou formaline est peut être le plus employé de tous les fixateurs. Quoi qu’il en soit, le

formol ne s’emploie pas à l’état concentré initial : on le dilue dans l’eau distillée de façon qu’il

varie entre 1/4 et 1/10, ce qui équivaut à une concentration finale en aldéhyde de 4% à 10%. Il

confère une bonne fixation à la température de la pièce. Il s’agit d’un bon fixateur de routine.

I. 2.1.1 Composition du formol à 10%

• Formol concentré : 10 ml

• Chlorure de calcium : 1 g

• Eau distillée : ajouter pour porter la solution à 100 ml

I.2.2. Pratique de la fixation

Les échantillons ont été fixés aussitôt après leur prélèvement dans du formol à 10%. Des

récipients à fond plat pouvant contenir 20 fois le volume de la pièce en fixateur ont été utilisés.

Ce modèle de récipients à fond plat plus large que la pièce empêche l’eau qui s’échapperait de

celle-ci de stagner à son voisinage immédiat. Ce procédé minimise la dilution du fixateur. Les

pièces plongées sont en contact avec le réactif par toutes ses faces d’où l’intérêt de prévenir toute

déformation de la pièce.

Il fallait savoir en effet que la coagulation des protéines visqueuses de la cellule ne modifie pas la

forme extérieure des tissus homogènes, mais que les tissus hétérogènes, et c’est le cas de nos

tranche, subissent des rétraction inégales qui peuvent les bosseler, les incurver et empêcher une

bonne orientation des coupes.

La fixation désirée étant obtenue après 3 heures, il faudrait l’arrêter rapidement.


105

I.3. Déshydratation

La déshydratation consiste à débarrasser le tissu de l’eau qu’il contient (puisque la plupart

des fixateurs sont des mélanges aqueux). De nombreux produits sont utilisés en tant qu’agent

déshydratant entre autre l’acétone que nous avons choisi pour notre travail en raison de la rapidité

indispensable de l’opération. Il déshydrate les tissus plus vite que l’éthanol et s’en retire plus

facilement. Il a tendance à durcir les tissus, s’ils y séjournent longtemps. Il est inflammable et très

volatil. Une déshydratation insuffisante est toujours nuisible.

Nos tissus ont été déshydratés dans 4 bains successifs d’acétone dans l’étuve à 40°C. Chaque

bain dure 15 minutes.

I.4. Eclaircissement

Il se trouve que les liquides éclaircissant ont souvent un indice de réfraction assez élevé

(environ 1,50), proche de celui des protéines fixées (environ 1,54), si bien que, à mesure que le

solvant remplace l’agent déshydratant, le tissu devient transparent ; d’où le nom qu’on à donné à

cette étape ; éclaircissement (clearing). En règle générale, les agents éclaircissants sont très

toxiques et inflammables : il faut donc les manipuler avec prudence et s’assurer d’une bonne

ventilation.

Dans notre travail nous avons choisi le toluène pour agent éclaircissant. Les pièces sont placées

dans deux bains de toluène 15 minutes chacun à l’étuve à 40°C.

I.5. Inclusion ou imprégnation

Il s’agit de l’étape terminale. L’agent le plus fréquemment utilisé est la paraffine fondue; il

en existe plusieurs autres dont les caractéristiques sont extrêmement variées.

Les pièces sont placées dans deux bains successifs de paraffine pendant une heure chacun. Les

échantillons ainsi obtenus sont inclus en présence de la paraffine liquéfiée au fond de cassettes

métalliques (moules) conçues pour cette opération. Les blocs obtenus sont codés et prêts à être

coupés au microtome (Figure 23).


106

I.6. Coupes à la paraffine

Les coupes à la paraffine doivent être minces, d’épaisseur uniforme en tous leurs points,

égales les unes aux autres en épaisseur.

I.6.1. Le microtome

Le microtome comporte deux éléments principaux : un porte-objet, sur lequel est assujettie

la pièce à couper, et un couteau. Toutefois le porte-objet est monté sur une vis micrométrique qui

le fait avancer selon son axe d’une quantité connue et réglable à volonté. Nous l’avons réglé pour

nos coupes à 4 µm. Le mouvement qui produit les coupes s’accomplit suivant un plan parallèle au

tranchant du couteau et perpendiculaire à l’axe de la vis micrométrique, le plan de coupe (Figure

23).

Figure 23 : Le microtome avec un bloc (bleu) placé au port objet


107

I.6.2. Technique des coupes à la paraffine

Les blocs sont coupés pour éliminer tout excès de paraffine, Il était prudent aussi de les marquer

dès qu’ils sont taillés en gravant leur numéro d’ordre. Ensuite, le bloc est placé au porte-objet du

microtome.

Avant d’exécuter les coupes de 4 µm d’épaisseur, nous avons placé à la portée de la main les

instruments nécessaires pour les manipuler et les recueillir : une pince plate fine pour recueillir

les petites coupes, une large spatule à bord rectiligne pour recevoir les grandes, et un scalpel bien

tranchant pour couper les rubans s’il y a lieu. Il faut en outre une feuille de papier bien propre,

sans trace de poussière, sur laquelle on déposera les coupes. Un papier noir ou teinté est très

recommandable surtout si la pièce à couper est incolore.

Avant d’étaler la coupe sur la lame, deux gouttes d’une solution d’albumine à 1% sont déposées

sur la lame porte-objet. Cette opération nous a permis d’avoir des coupes planes (pas plissées) et

intactes. Ensuite les lames ont été mises sur une plaque chauffante à 37°C pour éliminer l’excès

de paraffine.

I.7. Déparaffinage et réhydratation des coupes

Les coupes séchées sont plongées successivement dans le toluène, qui enlève la paraffine,

l’alcool absolu, qui enlève le toluène et enfin l’eau qui remplace l’alcool.

I.8. Coloration

Les couleurs sont des substances dont les solutions arrêtent certaines radiations lumineuses et en

laissent d’autres. Leur teinte correspond aux radiations qui les traversent. Une couleur n’est une

teinture que si elle a la propriété de se fixer sur l’objet que l’on immerge dans sa solution à tel

point qu’un lavage ultérieur de cet objet dans le solvant qui a servi pour préparer le bain colorant

ne le décolore pas.

Pour notre étude nous avons procédé à une coloration combinée, l’Hémalun-éosine, dans le but

de colorer dans une préparation plusieurs catégories de substances, ce qui permet une analyse

histologique plus complète et donnent à la topographie l’importance fondamentale qui lui revient.


108

L’hémalun-èosine est la plus ancienne coloration combinée à base d’hématoxyline. Cette

coloration est universellement utilisée car elle est reproductible et d’une grande stabilité.

Nous avons fait agir successivement un colorant nucléaire basique, l’hématéine, et un colorant

cytoplasmique acide, l’éosine. La coloration du noyau était bleu foncé et le cytoplasme rose à

rouge.

Après déparaffinage, les coupes histologiques sont colorées à l’hématoxyline de Harris

durant 2 à 3 minutes suivi d’un lavage à l’eau courante. Ensuite les lames sont trempées

rapidement dans un mélange Alcool 95° contenant quelques gouttes de HCl à 1% et rincées par

une solution aqueuse saturée de carbonate de lithium puis à l’eau courante. Avant de passer à la

deuxième étape de coloration, les lames sont plongées dans un bain d’alcool éthylique pendant 1

à 2 minutes, puis elles sont colorées pendant 5 minutes à l’éosine 2% (2g d’éosine dans 100 ml

d’alcool éthylique). Ensuite les lames sont passées dans deux bains successifs d’alcool éthylique

à 70° et à 95° puis dans du toluène. Le montage des coupes est réalisé à l’Eukitt. Les lames ainsi

obtenues sont prêtes à l’observation microscopique.

Encadré 01 : Composition de l’hématoxyline et l’éosine.

La composition du colorant hématoxyline de Harris (Hould, 1984)

Hématoxyline 5 g

Ethanol 50 ml

Alun de potassium 100 g

Eau distillée 1000 ml

Faire bouillir le mélange et ajouter avec précaution

Oxyde de mercure 2,5 g

Chauffer la solution et filtrer avant usage

La composition de l’éosine :

Eosine 1 g

Ethanol 70° 100 ml

Pour l’éthanol 70° nous l’avons obtenu à partir de la table de Guy Lussak pour la dilution de

l’alcool. Nous avons obtenu l’alcool 70° à partir de l’alcool 100° en prenant 100 ml alcool 100°

+ 47,75 ml d’eau distillée.


109

II. Etude du profil d’expression de l’oncogène HER2 par technique immunohistochimique

La technique immunohistochimique indirecte est une réaction qui consiste à incuber, dans

un premier temps, un antigène avec un anticorps spécifique.

Puis on fait agir le produit ainsi formé avec un deuxième anticorps couplé, d’une façon covalente,

à une enzyme (peroxydase en général). Le facteur commun dans les techniques

immunohistochimiques est l’emploi de marqueurs liés à des anticorps. L’activité enzymatique

est révélée à l’aide de substrats spécifiques aux marqueurs enzymatiques.

La technique immunohistochimique que nous avons utilisé comporte trois étapes :

1. L’expression de la protéine HER-2 a été évaluée à l’aide d’un anticorps primaire

polyclonal du lapin A0485 (Dako Danemark, trousse HercepTest™) qui reconnaît la

partie intracytoplasmique du récepteur HER2 (Hanna, 2007).

2. L’immunodétection est conduite en utilisant un deuxième anticorps couplé à la

peroxydase (Figure 24) qui est le dual link HRP (Horse Radish Peroxydase) (Dako

Danemark).

3. Révélation de la peroxydase à l’aide de son substrat spécifique ; le 3,3′ Diaminobenzidine

(DAB) à l’obscurité. (Figure 25).


110

Figure 24 : Schéma explicatif de la méthode immunohistochimique indirecte.

Ac I : anticorps primaire, Ac II : anticorps secondaire

+

+

Ag

Ac I

Ac II couplé à la péroxydase

Puis la révélation au DAB donnant une coloration des

sites antigéniques

+

+

Ag

Ac I


+

+

+

+

Ag

Ac I


Puis la révélation au DAB donnant une coloration des

sites antigéniques


111

Figure 25 : La réaction au DAB

Péroxydase + H2O2 + NH 2 NH2

HN NH + 2 H 2O

incolore, soluble (3,3′ Diaminobenzidine)

Colore en brun et insoluble

DABPéroxydase + H2O2 + NH 2 NH2

HN NH + 2 H 2O

incolore, soluble


DABPéroxydase + H2O2 + NH 2 NH2Péroxydase + H2O2 + NH 2 NH2

HN NH + 2 H 2OHN NH + 2 H 2OHNHN NH + 2 H 2ONH + 2 H 2O


DAB


112

II.1. Protocole immunohistochimique

L’anticorps primaire A0485 est isolé par affinité, purifié au moyen du peptide de

l’oncoprotéine HER2 immobilisé et fourni à l’état liquide dans du Tris / HCl 0,05 mol/l, NaCl 0,1

mol/l, NaN3 15 mmol/l. Cet anticorps peut être dilué entre 1/250 et 1/350 pour une application

sur coupes incluses en paraffine, fixées au formol (Dakocytomation, 2003).

Les blocs doivent être coupés en sections de 4 µm, montées sur des lames spéciales (Super Frost

Plus) pour une meilleure adhérence.

Les coupes déparaffinées, hydratées et lavées, sont incubées dans le milieu de saturation et

de démasquage antigénique contenant tampon phosphate PBS, pH : 7,4 (Na2HPO4, 12 H2O 7,5

mM, NaH2PO4, H2O 2,6 mM et NaCl 150 mM). Supplémenté avec 0,6 % de sérum albumine

bovine (SAB), 0,1% Tween 20 et 1% H2O2 à 110 volumes pendant 30 minutes au four micro-

ondes à 95°C.

Le milieu de saturation sert à bloquer les sites libres sur les coupes histologiques. L’eau

oxygénée sert à éliminer les peroxydases endogènes. Ensuite les lames sont lavées à l’aide d’une

solution de PBS et incubées pendant 30 minutes dans le milieu de saturation sans H2O2.

L’incubation avec le premier anticorps anti-humain HER2 de lapin A0485 dilué au 1/250 en

tampon de saturation dépourvu de H2O2 , dure 02 heures à température ambiante, elle est suivie

de trois lavages successifs de 10 minutes chacun dans du tampon PBS.

L’immunodétection est conduite en utilisant un deuxième anticorps couplé à la peroxydase

dilué au 1/250 dans du liquide de saturation sans H2O2.

Le substrat de la peroxydase utilisé est le 3,3′ Diaminobenzidine ; (DAB) (Sigma). La

solution de révélation est préparée extemporanément, elle contient 0,04 % de DAB dans du PBS.

Une solution H2O2 à 30% par volume ; 1µl pour 1ml de solution est ajoutée juste avant

l’utilisation. Cette révélation se fait dans une chambre noir, la réaction est pratiquement

instantanée et pour éviter une trop forte coloration, la réaction est stoppée en retirant la solution

de révélation et en lavant les coupes plusieurs fois à l’eau distillée. Une contre coloration à

l’hématoxyline de Meyer aqueuse a été procédée.

Le DAB toxique et mutagène doit être détruit à l’eau de Javel dilué avant d’être jeté. La

spécificité du résultat obtenu est contrôlée en effectuant la même expérience en incubant les

coupes histologiques seulement en présence du 2ème anticorps.


113

Le montage des coupes est réalisé à l’Eukitt après rinçage des lames à l’eau courante.

Des lames de contrôle (fournies) négative et positive ont été utilisées uniquement à des fins

de validations des essais de marquage et non tant que guides pour évaluer le résultat de la

réaction.

Encadré 02 : Protocole immunohistochimique

Déparaffinage :

Xylène 5+5 min

Alcool absolu 5 min

Alcool 90° 5 min

Alcool 70° 5 min

H2O 5 min

Démasquage :

Solution de saturation micro-onde à 95°C 30 min

Refroidissement 20 min

Lavage dans PBS 05 min

Solution da saturation sans H2O2 30 min

Immunomarquage :

*Anticorps primaire code A0485 2 heures T° ambiante

03 lavages en PBS 10 min chacun

*Révélateur (2ème anticorps marqué à la peroxydase) 1 Heure T° ambiante

03 lavages en PBS 10 min chacun

*Chromogène : DAB 30 Secondes

Rinçage eau distillée plusieurs bains

Vérifier au microscope

Contre coloration Hématoxyline de Meyer aqueuse

Rinçage à l’eau courante

Montage à l’Eukitt.

Résultats

Résultats

115

Résultats

Les pièces anatomiques, fragments biopsiques et pièces mastectomiques, sont à 100% des

prélèvements concernant des femmes.

Le cancer du sein représente le premier cancer féminin au niveau international.

La tranche d’âge la plus touchée dans notre série était de 45 à 55 ans. La plus jeune patiente ayant

30 ans et la plus âgée 75 ans (figure 26).

I. Analyse histopathologique

Après traitement histologique des prélèvement, une prédominance de carcinome canalaire

infiltrant a été constatée avec 56% des cas (Figures 28-31) suivi du carcinome lobulaire infiltrant

(Figure 32) avec 30% des cas, le carcinome papillaire (Figure 44) avec 4% des cas, le carcinome

colloïde (muqueux) (Figures 33,34) avec 4% des cas, le carcinome médullaire (Figure 42, 43)

avec 2% des cas et la tumeur phyllode (Figure 39) dans sa forme sarcomateuse avec 4% des cas

(Tableau 13, Figure 27).

Dans les 50 cas de notre série, les curages ganglionnaires ont été faits à 100 % (toutes les

patientes ont en bénéficiées).

En pratique, il est habituel de subdiviser le groupe des malades avec atteintes ganglionnaires en

trois sous populations suivant que la malade a de 1 à 3, de 4 à 10 et plus de 10 ganglions envahis

(Gairard et al., 1998)

Le tableau 15 montre les résultats des curages ganglionnaires. Sur les 50 curages

ganglionnaires examinés, plus de 80% des ganglions étaient envahis par le processus tumoral

dont les deux tiers de ces ganglions envahis montraient un carcinome canalaire infiltrant de haut

grade de malignité.

(Figure 45).

Résultats

116

Histologiquement, les deux tiers des cancers du sein chez la femme appartenaient au grade III de

la classification histopronostique de Scarff Bloom Richardson (Bloom et Richardson, 1957 ;

Elston et Ellis, 1991) (Figure 46). C’est la variété histologique de plus mauvais pronostic,

d’autant plus accompagnée des métastases ganglionnaires ou d’emboles vasculaires (Figures 35,

36).

Tableau 13 : Répartition des cas en fonction de l’âge de diagnostic.

Age Nombre de cas %

>35 1 2%

[35 - 45[ 12 24%

[45 - 55[ 18 36%

[55 - 65[ 14 28%

[65 - 75[ 5 10%

Résultats

117

Figure 26 : Répartition des cas par tranche d’âge.

La présence d’un pic au niveau de la classe d’âge de 45-55 ans est à noter.

02468

101214161820

>35 [35 - 45[ [45 - 55[ [55 - 65[ [65 - 75[

Tranche d'âge de 10 ans

Nom

bre

de c

as

Résultats

118

Tableau 14 : Répartition des cas en fonction du type histologique

Type histologique Nombre de cas %

Carcinome canalaire infiltrant

Carcinome lobulaire infiltrant

Carcinome papillaire

Carcinome colloïde (muqueux)

Carcinome médullaire

Tumeur phyllode (forme sarcomateuse)

28

15

2

2

1

2

56

30

4

4

2

4

Total 50 100

Résultats

119

Figure 27 : Répartition des patientes selon le type histologique du cancer mammaire

Le carcinome canalaire infiltrant prédomine avec 56% des cas.

0

10

20

30

40

50

60

01/01/1900 03/01/1900 05/01/1900

Nombre de cas

%

Carcinome Carcinome canalairecanalaireinfiltrantinfiltrant

Carcinome Carcinome collocolloïïde de (muqueux)(muqueux)

Carcinome Carcinome lobulaire lobulaire infiltrantinfiltrant

Carcinome Carcinome papillairepapillaire

Carcinome Carcinome mméédullairedullaire

Tumeur Tumeur phyllodephyllode(forme (forme sarcomateuse)sarcomateuse)

56%

30%

4% 4%2%

4%

0

10

20

30

40

50

60

01/01/1900 03/01/1900 05/01/1900

Nombre de cas

%







0

10

20

30

40

50

60

01/01/1900 03/01/1900 05/01/1900

Nombre de cas

%

0

10

20

30

40

50

60

01/01/1900 03/01/1900 05/01/1900

Nombre de cas

%







56%

30%

4% 4%2%

4%

Résultats

120

Figure 28 : Une stroma réaction œdémateuse ponctuée de lymphocytes

A : Lymphocytes, B : œdème

Figure 29 : La lésion est caractérisée par un nombre important de division cellulaire qui fait que

cette lésion soit agressive.

A : Cellules en division, B : Cellules malignes

Résultats

121

Figure 28 : Carcinome canalaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)


A

B

A

B

B

A

B

A

Résultats

122

Figure 30 : Cette forme de carcinome est accompagnée de remaniements nécrotiques ainsi

qu’une stroma-réaction riche en fibroblastes.

A : Disposition anarchique des cellules tumorales, B : Nécrose, C : Lymphocytes.

Figure 31 : Les cellules tumorales sont isolées à noyau volumineux, aux contours irréguliers,

avec anisocaryose, le nombre de mitose par champ très significatif et des glandes atypiques sont

formées.

A : Glandes atypiques, B : Cellules isolées.

Résultats

123

Figure 30: Carcinome canalaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10).

.


C

AB

C

AB

A

B

A

B

Résultats

124

Figure 32 : l'architecture est faite de lobules séparés par un stroma peu abondant. La tumeur est

de un mauvais pronostic

A : Lobules, B : Stroma réduit

Résultats

125

Figure 32 : Carcinome lobulaire infiltrant du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)

A

B

AA

B

Résultats

126

Figure 33 : Une abondance de mucus extracellulaire caractérise ce type de cancer. L’aspect est

souvent lobulé avec présence de logettes limitées par un fin réseau collagène, contenant des lacs

de mucus où flottent des cellules tumorales souvent uniformes regroupées en petits amas.

Ces amas, en nombre plus ou moins importants, de taille et de forme variable, peuvent comporter

une différenciation glandulaire. Les mitoses sont en général peu nombreuses.

A : Lobules tumoraux, B : Tissus palléal, C :. Substance colloïde.

Figure 34 : Fort grossissement

Résultats

127

Figure 33 : Carcinome colloïde du sein (muqueux) (Coloration hémalun- éosine, G x 10)

Figure 34: Carcinome colloïde du sein (muqueux) (Coloration hémalun- éosine, G x 40)

C

B

A

C

B

A

C

B

A

Résultats

128

Figure 35: Il s’agir d’un embole de cellules cancéreuses qui s’arrêtent dans des vaisseaux de

petits calibres (capillaires) et peuvent donner alors naissance sur place à une métastase

constituant ainsi un facteur de pronostic péjoratif signifiant une valeur pronostique péjorative.

A : Lumière du vaisseau sanguin, B : Paroi du vaisseau sanguin, C : Embole de cellules

tumorales.

Figure 36 : Fort grossissement

Résultats

129

Figure 35: Embole carcinomateuse (Coloration hémalun- éosine, G x 04)

Figure 36: Embole carcinomateuse (Coloration hémalun- éosine, G x 10)

B

A

C

B

A

C

Résultats

130

Figure 37 : La structure ganglionnaire est infiltrée. Cette infiltration est reconnaissable par des

nappes de cellules lymphoïdes et des cellules carcinomateuses. Toute présence de cellules

épithéliales au sein d’un parenchyme ganglionnaire est une métastase.

A : Structure ganglionnaire, B : Groupe de cellules malignes (épithéliales)

Résultats

131

Figure 37 : Ganglion métastatique (Coloration hémalun- éosine, G x 04)

B

A

B

A

Résultats

132

Figure 38 : Envahissement du muscle pectoral par les cellules carcinomateuses. Le noyau des

cellules tumorales est hyperchromatique.

A : Muscle, B : Cellules tumorales.

Résultats

133

Figure 38: Infiltration du muscle pectoral par les cellules tumorale (Coloration hémalun- éosine, G x 04)

B

A

B

A

Résultats

134

Figure 39 : La tumeur phyllode est caractérisée par un aspect en feuille. Une abondance du tissu

conjonctif qui épuise le tissu épithélial et une prolifération de cellules fusiformes, s’agençant en

franges est remarquée. En fonction des anomalies des cellules (cellules fusiformes), un grade va

être déduit. Le grade 3 correspond au sarcome.

A : Franges, B : Cellule fusiforme

Résultats

135

Figure 39: Tumeur phyllode du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 10)

A

B

A

B

Résultats

136

Figure 40 : Les cellules tumorales sont enchâssées dans une stroma réaction fibreuse.

A : Cellule inflammatoire, B : Cellules malignes, C : œdème.

Résultats

137

Figure 40: Stroma réaction (Coloration hémalun- éosine, G x 40)

A

B

C

A

B

C

Résultats

138

Figure 41: Des cellules nucléées sont présentes au niveau du tissu adipeux alors que les

adipocytes n’ont pas de noyau ce qui marque l’existence de cellules tumorales infiltrant le tissu

adipeux.

A : Amas de cellules malignes, B : Cellules adipeuses.

Résultats

139

Figure 41: Infiltration du tissu adipeux du sein par les cellules tumorale (Coloration hémalun- éosine, G x 40)

B

A

B

A

Résultats

140

Figure 42 : Aucune structure glandulaire n’est observée, l’index mitotique est très important dans

cette tumeur.

A : Stroma lymphoïde

Figure 43 : carcinome médullaire (fort grossissement).

L’observation montre des cellules peu différenciées, à large cytoplasme mal limité, à noyau très

irrégulier, nucléolé et dont l’index mitotique est élevé. Cette prolifération maligne, d’architecture

syncytiale, s’associe à une intense infiltration inflammatoire lymphoplasmocytaire se

développant dans un stroma fibreux peu abondant.

A: Lymphocytes, B : Cellules tumorales

Résultats

141

Figure 42: Carcinome médullaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 16)

Figure 43: Carcinome médullaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 40)

B

A

B

A

AA

Résultats

142

Figure 44: Carcinome papillaire du sein (Coloration hémalun- éosine, G x 04)

A : la formation de petites projections bourgeonnantes, ou papilles.

AA

Résultats

143

Tableau 15: Résultats des curages ganglionnaires

pN : ganglion post-chirurgical

pN Ganglions envahis Nombre de cas %

pN0 0 8 16

pN+ 1-3 21 42

pN+ 4-10 14 28

pN+ >10 7 14

Total / 50 100

Résultats

144

Figure 45: Répartition des ganglions envahis selon le type de cancer

Les deux tiers des ganglions envahis présentent un carcinome canalaire infiltrant chez 27

patientes et 13 cas présentent les types histologique restant les 10 autres patientes de la série

n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire.

27

13Deux tiers carcinomecanalaire infiltrant

Un tiers autre type decancer

cas

cas

27

13Deux tiers carcinomecanalaire infiltrant

Un tiers autre type decancer

cas

cas

Résultats

145

Figure 46: Répartition des patientes selon le grade histopronostique SBR

Le grade III de la classification histopronostique SBR prédomine avec 70% suivi du grade II

avec 20% et le grade I avec 10%

%

10%

20%

70%

Grade IGrade IIGrade III

Résultats

146

II. Analyse Immunohistochimique

L’immunohistochimie est la méthode préconisée pour déterminer le statut de la protéine

HER2. Elle permet une visualisation directe sur coupes tissulaires, du signal recherché au niveau

des cellules carcinomateuses infiltrantes, ceci nous a emmené à éliminer du test les tumeurs

phyllodes dans notre échantillonnage (forme sarcomateuse).

Une prédominance du statut HER2 négatif a été constatée avec 68,74 % des cas suivi du

statut positif avec 20,83% et les cas douteux ou équivoque avec 10,41% des cas (Tableau 16,

Figure 47).

Les résultats sont exprimés sous forme de score : 0, 1+, 2+ ou 3+ prenant en compte la

topographie de la coloration immunohistochimique, son intensité et le nombre de cellules

marquées (Tableau 17).

Résultats

147

Tableau 16: Répartition des cas en fonction du statut HER-2 :

Statut HER-2 Nombre de cas Pourcentage

HER-2 positive 10 20,83

Cas suspects 5 10,41

HER-2 négative 33 68,75

Total 48 100

Figure 47 : Répartition des cas selon le statut HER2

Négatif69%

Positif21%

équivoque10%

Résultats

148

Tableau 17 : Répartition des patientes en fonction du score

Score Nombre de cas

Pourcentage Marquage Interprétation

0 17 35.41 Absence de

marquage ou

marquage

membranaire <10%

Négatif

1+ 16 33.33 Marquage

membranaire faible

et partiel de plus de

10% des cellules

Négatif

2+ 5 10.41 Marquage

membranaire faible à

modéré et complet de

plus de 10% des

cellules

Cas douteux

3+ 10 20.83 Marquage

membranaire fort et

complet de plus de

10% des cellules

Positif

Résultats

149

Figure 48 : Répartition des cas selon les scores de HER2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Score 0 Score 1+ Score 2+ Score 3+

Répartition descas selon des scores HER2

Nombre de casPourcentage (%)

Nombre de cas

%

0

5

10

15

20

25

30

35

40




0

5

10

15

20

25

30

35

40




%

Nombre de cas

Résultats

150

Figure 49 : Carcinome médullaire du sein, score 1+ (IHC, G x 16)

Figure 50 : Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 2+(IHC, G x 16)

Résultats

151

.


A : adipocytes, B : cellules carcinomateuses

Figure 52 : Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (IHC, G x 40)

A : cellules malignes, B : membrane cytoplasmique.

A

B

A

B

Résultats

152


A : cellules tumorales

Figure 54 : Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (IHC, G x 40)

A : membrane cytoplasmique marquée

A

A

Résultats

153

Lames de contrôle

Figure 55: Témoin négatif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 1+ (G x 04)

Figure 56: Carcinome canalaire infiltrant du sein, score 2+ (G x 04)

Résultats

154

Figure 57: Témoin positif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (G x 04)

Figure 58 : Témoin positif : carcinome canalaire infiltrant du sein, score 3+ (G x 20)

Discussion

Discussion

156

Discussion

Le cancer du sein constitue une préoccupation majeure de santé publique en raison de

l’augmentation de son incidence. Le taux d’incidence ajusté pour l’âge varie, selon les régions du

monde. Les taux annuels les plus bas (inférieurs à 32 pour 100 000 femmes) sont enregistrés en

Asie et en Afrique ; les taux intermédiaires (entre 40 et 60 pour 100 000 femmes) sont observés

en Amérique du Sud et en Europe de l’Est ; les taux les plus élevés (plus de 70 pour 100 000

femmes) affectent l’Europe de l’Ouest et l’Amérique du Nord (IARC, 2002).

L’Algérie enregistre 20 000 nouveaux cas de cancer par an, et le cancer du sein représente 25%

de ces cas. Sur une période de dix années, la wilaya d’Alger a enregistré 12 000 cas de cancer

dont 3000 cas de cancer du sein. Pour la wilaya d’Oran la prédominance du cancer du sein est

toujours retrouvée, la prévalence pour l’année 2006 est de 47% de l’ensemble des cancers chez la

femme (RCO, 2007).

Les résultats d’une étude rétrospective, en Afrique noire, de 7193 cas les résultats indiquent

que la classe d’âge la plus touchée est de 31 à 41 ans (Diallo et al., 1996 ).

Entre 1999 à 2001, une autre étude a été faite à l’Institut Pasteur de Madagascar, la tranche d’âge

la plus touchée dans la série étudiée était de 36-45 ans (Raharisolo Vololonantenaina et al.,

2002).

En Belgique, l’incidence du cancer du sein est en fonction de l’âge: faible avant 35 ans et

s’accentue au delà. Cette augmentation atteint un pic entre 35 et 55 ans. Trois cancers du sein sur

quatre se déclarent chez des femmes de 50 ans ou plus (Puddu et Tafforeau, 2004).

Dans notre série, la classe d’âge la plus touchée était de 45 à 55 ans avec 36% des cas. Cette

légère fluctuation entre les données de la littérature et celles obtenues dans notre travail fait

penser à l’existence de différents facteurs de risque à savoir les habitudes alimentaires, le niveau

socioéconomique et les facteurs génétiques, propres à chaque population.

Le carcinome canalaire infiltrant représente la majeure partie des cancers invasifs du sein

(Fornage, 2004) ce qui était le cas pour notre série avec 56% des cas.

Le carcinome lobulaire infiltrant représente environ 5 à 15% de tous les cancers du sein

(Laurent, 2003). Dans notre travail nous avons trouvé 30 % des cas, cette différence peut être du

Discussion

157

au nombre de cas choisi ou au diagnostic de cette pathologie maligne qui présente des variantes

non classées parmi les carcinomes lobulaires infiltrants.

Le carcinome papillaire est rare, sa fréquence est de moins de 2% (Henry et Thompson, 2004).

Le carcinome colloïde du sein représente approximativement 2 % de l’ensemble des cancers du

sein (Henry et Thompson, 2004) une autre étude de sept patientes a obtenu 0,5% des cas

(Chtourou et al., 2008). Les résultats de notre étude pour ces deux types histologiques de

cancers mammaires corroborent ceux de la littérature avec 4% des cas pour chacun.

La fréquence du carcinome médullaire varie, selon les résultats de plusieurs travaux de 1 à 6%

des cancers du sein (Levy et al., 2003 ; Henry et Thompson, 2004) ce qui concorde avec nos

propres observations, ayant trouvé 2% des cas.

Les tumeurs phyllodes malignes représentent 23 à 30% des cas. Elles surviennent le plus souvent

après 40 ans (Levy et al., 2003). Il s’agit d’une tumeur, au début bénigne, avec trois grades dont

le troisième correspond à une forme sarcomateuse (Walravens, 2007 ; Singh et Sharma, 2007).

Dans nos résultats, elle représente 4 % des cas ce qui est largement inférieur aux taux de la

littérature. Il est possible que les échantillons choisis ne soient pas représentatifs de l’ensemble

des patientes.

La recherche des ganglions métastatiques est presque de règle ; dans l’étude

histopathologique des cancers mammaires (Raharisolo et al., 2002). Plus de 80% de ganglions

étaient envahis, et sur l’ensemble des cas qui ont pu être typé histologiquement, presque les deux

tiers étaient au stade de carcinome canalaire infiltrant avec grade III de Scarff Bloom Richrdson

(Raharisolo et al., 2002). Ces résultats vont dans le sens que les nôtres, nous avons trouvé en

effet un envahissement dans 40 curages ganglionnaires avec 27 cas présentant un carcinome

canalaire infiltrant et 13 cas présentant les types histologique restant. Pour la classification des

cas selon le grade histopronostique SBR, nous avons trouvé une prédominance du grade III avec

70% suivi du grade II avec 20% et le grade I avec 10%. Le grade SBR (de I à III) des tumeurs est

basé sur des paramètres morphologiques ; il indique le niveau de différenciation du cancer. Les

cancers de grade I sont mieux différenciés tandis que les cancers du grade III le sont moins

(Puddu et Tafforeau, 2004).

Discussion

158

En conclusion pour cette première partie de ce travail, l’histopathologie demeure le moyen

fondamental d’examen de la tumeur puisque de son diagnostic va s’affirmer avec certitude la

malignité d’une tumeur et l’attitude thérapeutique adéquate.

Néanmoins, la recherche de marqueurs biologiques de pronostic est primordiale dans

l’amélioration de la prise en charge du cancer du sein. Elle s’intéresse, notamment, au ciblage de

protéines transmembranaires, à activité tyrosine kinase, spécifiquement exprimées dans les

cellules carcinomateuses mammaires, à savoir la famille HER. Pour cela une étude

immunohistochimique du profil d’expression de la protéine HER2, récepteur 2 du facteur de

croissance épidermique humain, a été menée.

La technique immunohistochimique que nous avons utilisée dans notre protocole est un

procédé indirect, dans ce cas, le premier anticorps n’est pas marqué mais sa fixation sur le tissu

est référée à l’aide d’un deuxième anticorps couplé à la péroxydase.

En effet, nous avons adapté cette technique sur des coupes histologique de notre

échantillonnage en utilisant comme premier anticorps dirigé contre la protéine HER2 et qui est

l’anticorps polyclonal du lapin code A0485 fourni par Dako (Dakocytomation 2003). Nous avons

mené plusieurs essais en modifiant à chaque fois certains facteurs tels que la dilution des

anticorps, le temps et la température des incubations ainsi que les solutions tampons.

L’ensemble des résultats est donné sous forme de scores prenant en compte l’intensité du

marquage et le pourcentage des cellules marquées : scores 0 et 1+, expression négative, score 2+,

expression intermédiaire et score 3+, expression forte. Le score s’évalue en faible et se confirme

au fort grossissement (Penault, 2004).

Dans un premier temps, nous avons constaté une prédominance du statut HER2 négatif

présumée avec 33 cas correspondant aux deux tiers de l’ensemble des cas, suivi du statut HER2

positif avec 10 cas et 5 cas douteux ou équivoque. Ensuite la distribution des scores du profil

HER2 révèle que 35,41% des cas sont attribués au score 0, 33,33% au score 1+, 10,41% au score

2+ et 20,83% au score 3+. Ces résultats concordent avec d’autres travaux réalisés par Dendukuri

Discussion

159

et ses collaborateurs (Dendukuri et al.,2007) qui ont montré que, pour une population de cas de

cancer du sein, près des trois quarts 73,1 % des patientes obtiennent des scores 0 ou 1+ à l’IHC.

Quant à la proportion de patientes surexprimant la protéine HER2 (score 3+), elle est estimée

dans la présente évaluation avec 13,7 % (Dendukuri et Brophy, 2006).

D’autre part, sept études totalisant 5 017 patientes ont permis d’estimer la distribution des scores

d’IHC. Trois des sept études ont séparé les résultats pour les scores 0 et 1+; les autres les ont

regroupés en une catégorie. La proportion de scores 0 variait de 24,5 à 41,6 %. Quant à la

proportion de scores 1+, elle allait de 34,7 à 48,2 % (avec une médiane de 35,9 %). Ces trois

études ont utilisé le kit HercepTest™ (Gosselin et Dagenais, 2008).

L’interprétation des préparations doit suivre des règles précises ; aucun marquage des

cellules glandulaires normales ni des cellules du stroma ne doit être observé. En pratique si un

marquage des glandes normales est observé, la préparation ne doit pas être interprétée et la

manipulation sera refaite. Une dilution supérieure de l’anticorps primaire sera utilisée si cette

observation se reproduit (Penault, 2004).

L’analyse doit préciser la proportion de cellules marquées et l’intensité du marquage.

Le marquage spécifique est localisé à la membrane des cellules tumorales, le marquage

cytoplasmique ne doit pas être prise en compte.

Seul le statut des cellules carcinomateuses infiltrantes est à prendre en considération.

Chaque manipulation doit comprendre des témoins négatifs et positifs (Penault, 2004).

Conclusion

Conclusion

161

Conclusion et perspectives

Au cours de ce travail nous avons voulu voir, par des méthodes histologiques, la répartition

des 50 cas de cancers du sein en fonction de l’âge. Nous avons trouvé que la tranche d’âge la plus

affectée se situe entre 45-55 ans soit 36% des cas.

Ensuite nous avons voulu savoir quel était le type histologique le plus fréquent. Une

prédominance du carcinome canalaire infiltrant trouvée avec 56% des cas a corroboré les taux de

la littérature.

Pour évaluer le pronostic de ces tumeurs nous les avons répertorié selon le nombre de

ganglions envahis. L’envahissement ganglionnaire axillaire constitue le critère pronostique le

plus essentiel. Nous avons trouvé, après examen histopathologique que 80% des cas avaient, des

ganglions envahis (pN+), quelques patientes présentaient une métastase à distance osseuses et

pulmonaire, au moment du diagnostic.

La classification histopronostique de Scarff Bloom Richardson est le second facteur

fondamental du pronostic. Le grade III règne avec 70% des cas

Le rôle que joue l’histopathologie est crucial dans le diagnostic du cancer, cependant ce rôle

reste borné en ce qui concerne l’exploration de cette maladie à un état précoce. Pour cela nous

avons pensé à la recherche spécifique par immunohistochimie d’un récepteur de facteur de

croissance cellulaire, HER2, dont la surexpression induit une augmentation de la croissance

cellulaire et du potentiel métastatique et est un facteur de mauvais pronostic, par une diminution

de la survie globale. Nous avons essayé de voir si le profil d’expression est le même chez nos

patientes algériennes.

Les résultats obtenus exprimés en score signalent que cette protéine est fortement exprimée dans

la population algérienne féminine atteinte de cancer du sein avec un score positif dans 20,83%

des cas.

En perspective, il serait rentable de travailler sur des préparations histologiques congelées

dont l’intérêt majeur est de pouvoir visualiser des épitopes détruits par des procédés de fixation et

d'inclusion. Néanmoins, les indications de l'immunohistochimie sur coupes à congélation tendent

à diminuer, d'une part en raison de la fabrication de nouveaux anticorps reconnaissant des

épitopes résistants à la fixation, d'autres part grâce aux techniques de démasquage antigénique

(micro-ondes, bain-marie) et aux systèmes de révélation ultrasensibles.

Conclusion

162

Hautement spécifique, la FISH est cruciale pour visualiser l’amplification génique du

chromosome 17. Son utilisation dans les cas douteux (score 2+) est indispensable pour orienter

la stratégie thérapeutique.

Références bibliographiques


164


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