Recommandations de Pratique Clinique: Trastuzumab en situation adjuvante- Expérience Algérienne

K.BouzidOncologie Médicale

E.H.S Centre P & M CURIEAlger, Algérie

Introduction

• Kcs du sein surexprimant Her2 à 3+ en IHC ou FISH: Forme agressive de la maladie.

• Facteur pronostic indépendant, facteur prédictif de moindre réponse à TAM, et aux chimiothérapies sans ANTHRA.

• Se traduit par : -Espérance de vie réduite, -Croissance tumorale accélérée, -Fréquence plus élevée de récidive et

d'évolution métastatique.

Her 2

• Gène HER2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor-2),

• Proto - oncogène situé sur le bras long du chr 17 q21

• Synthèse de la protéine de surface Her2 .• Récepteur transmembranaire à activité

TK.• Surexprimé dans 25 à 30 % des cancers

du sein.

Surexpression du récepteur HER2

Récepteur HER2

Normal

ARNm de HER2

ADN de HER2

Amplification / surexpression

1

2

3

4

Evaluation de la surexpression de Her2 par immunohistochimie (IHC)

0 1+ 2+ 3+

éligible3+

éligible2+

Non éligible1+

Non éligible0

Eligibilité anti- HERScore IHC

Evaluation de l’amplification de Her2 par fluorescence in situ hybridation (FISH)

Normal Normal Amplificationfaible

Amplificationforte

Herceptin® (trastu ZU MAB):Anticorps monoclonal humanisé anti-Her2

• Haute affinité et spécificité

• 95% humain, 5% murin

limite les réactionsimmunitaires anti-murines

stimule le recrutementde cellules effectrices del'immunité chez l'homme

Trastuzumab en association avec le paclitaxel

• En raison d’une cardiotoxicité plus élevée dans le groupe traité par anthracyclines + trastuzumab (27% vs 13%) (Slamon Dj &al NEJM 2001: 344 (11): 783-792: Etude pivotale, randomisée de phase III)

• Ne pas recommander l’association anthracyclines + Trastuzumab en routine.

• Seuls les résultats chez les patients inclus dans les groupes paclitaxel + Trastuzumab ont été retenus pour l’enregistrement Européen.

Trastuzumab en association avec le paclitaxel

TTP (médian)

• Suivi des patientes HER2 (3+) à 25 mois

Paclitaxel

(n = 77)[2,0 - 4,4 mois]

TZMAB + paclitaxel

(n = 68)[6,2 - 12,0 mois]

3 mois

7,1 mois

95 % CI

Mois

p < 0,05

Trastuzumab en association avec le docetaxelétude pivotale randomisée

RANDOMISATION

N = 188

CSM HER2-positif (IHC 3+ et/ou FISH+)

* Patientes progressant sous docetaxel en monothérapie, recevaient TZMAB après progression

Docetaxel* 100 mg/m2 q3w x 6

n = 94

Docetaxel 100 mg/m2 q3w x 6 +

TZMAB 4 mg/kg 2 mg/kg qw PD

n = 922 pts did not receive study medication

Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.

Efficacité

ORR (%)

TTP (mois)

TZMAB +docetaxel

(n=92)

61.0

10,6

Docetaxel

(n=94)

34.0

5,7

Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.

Trastuzumab en association avec le docetaxel

Trastuzumab en association avec le docetaxelSurvie

Intent-to-treat population, 12-month cut-off - Documented crossover = 48%

1.0

Pro

bab

ilit

é

36Mois

P = 0.0062

8.4 mois

22.1 30.5

TZMAB + docetaxel

Docetaxel 0.8

0.6

0.4

0.2

0.033302724211815129630

Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.

Trastuzumab en situation adjuvante

aHER2-positive subgroup

Trial

HERA

NSABP B-31

NCCTG N9831

BCIRG 006

FinHer

No. patients

5090

2030

3505

3222

232a

Reference

Piccart-Gebhart et al 2005Smith et al 2007

Romond et al 2005

Romond et al 2005

Slamon et al 2006

Joensuu et al 2006

HERA Piccart et al, NEJM 2005;353:1659

100

80

60

40

20

0

Mois après randomisation

5 10 15 20 25

1 an TZMAB

Observation

0

p<0.0001

Su

rvie

ava

nt p

rog

ress

ion

(%

)

HR=0.54

86%

77%

N EventsObservation 1693 2201yr TZMAB 1694 127

HERA : Smith et al 2007 DFS (ITT population; median 2 year follow-up)

1703 1591 1434 1127 742 383 140

1698 1535 1330 984 639 334 127

1 year TZMB

Observation

No. at risk

Events

218

321

HR

0.64

p value

<0.0001

3 year DFS

80.6

74.3

6.3%

CI, confidence interval; HR, hazard ratio

Months from randomisation

100

80

60

40

20

0

Patients(%)

12 360 186 24 30

95% CI

0.54, 0.76

Trastuzumab en situation néoadjuvante

H 63.3

no H 26

434FEC- 4P + H q24wkBudzar 2005

714(H + docetaxel + Epi) qwk x 6Wenzel 2004

4212H qwk x12+( docetaxel + VNR) q2wk x 6

Limentani 2003

2044H qwk x11+( docetaxel + CDDP) q3wk x 4

Hurley 2003

2818H qwk x17+Docetaxel q3wk x 6Molucon 2003

IHC3+19

IHC2+13

40H qwk x12 +Paclitaxel q3wk x4Burstein 2003

1233H qwk x14 x+(Docetaxel qwk x 6 2 weeks off) X2

Bines 2003

22224AC- (H +Paclitaxel) qwk x12Carey 2002

pCR%Nprotocole

Trastuzumab et hormonothérapie

• TAnDEM essai aléatoire de phase III.

• Compare trastuzumab + anastrozole, à l'anastrozole seule comme traitement de première intention (ou hormonothérapie de deuxième intention).

• N = 208 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade évolué (métastatique), co-positives à Her2 et aux RH.

TAnDEM: progression-free survival

Probability 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Months

A + H

A

95% CI

3.7, 7.02.0, 4.6

p value

0.0016

Median PFS

4.8 months2.4 months

Events

8799

0.0

PFS, progression-free survival; CI, confidence interval; A, anastrozole; H, Herceptin

Trastuzumab : Durée du traitement

• Cancer du sein métastatique:

Administration jusqu’à progression de la maladie.

• Traitement en situation adjuvante:

Un (1) an de traitement validé par l’AMM ou jusqu’à rechute de la maladie.

Trastuzumab: Tolérance Acute AE

Première perfusion

Symptomes liés à la perfusion %surtout lors de la première

Perfusions suivantes

Frissons

Fièvre

Douleurs

Nausées

Asthénie

Vomissements

Céphalée

26 %1 %

21 %2 %

8 %2 %

8 %2 %

6 %3 %

6 %1 %

5 %1 %

10 20

Patient selection guidelines for adjuvant Herceptin

HER2 positive

Accurate HER2 assessment

Left ventricular ejection fraction (LVEF) analysis at baseline- echocardiogram preferred - MUGA scan is alternative

LVEF >50% LVEF 40-50% LVEF <40%

No restrictions on choice ofchemotherapy from

cardiac safety point of viewHerceptin should not be given

concurrently with anthracyclines

Consider- Herceptin single agent following all chemotherapy- Herceptin with non-anthracycline- containing chemotherapy

Treatmentoptions

at discretionof clinician

LVEF follow-up- pretreatment- every 3 months - as clinically appropriate

LVEF follow-up- pre Herceptin treatment- at 4-8 months

- at 12 months- as clinically appropriate

SPV 2007 (I)

• TRASTUZUMAB ne peut être administré en dehors d’une chimiothérapie.

• Si ANTHRA, TRASTUZUMAB devra être administré après la dernière injection d’ANTHRA et jamais avant.

• Si utilisation de TAXANES, TRASTUZUMAB pourra être administré concomitamment

SPV 2007 (II)

• Si RT (& CMI) il n’est pas recommandé de débuter TRASTUZUMAB avant RT.

• Si ER+ et/ou PR+, (anti)-hormonothérapie avec TRASTUZUMAB après fin de la RT (deux thérapies ciblées).

• Si facteurs de toxicité cardiaque, choix de CT et modalités d’administration de TRASTUZUMAB devront privilégier les schémas les moins cardiotoxiques.

• Dans TOUS les cas, la surveillance cardiaque (échographique et/ou isotopique) REGULIERE est indispensable pendant la durée d’administration de TRASTUZUMAB.

ALGERIEALGERIE

0 - 14 ans

15 - 64 ans

65 ans & +

FemmeHomme

Population : 32,531,853 hab.

♂ 16,392,408

♀ 16,139,445

29% ♂ 4,811,086 ♀ 4,626,271

4.7% ♂719,460 ♀ 811,715

66.3% ♂10,861,862 ♀10,701,459

Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005

Cancer en Algérie

Incidence 100 p105 soit ≈ 30 000 / an.↑ 50% entre 1986 et 2000.20 000 décès par an par cancer.Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an.T moyen 39 mm & 2/3 N+T4d < 5%Her 2 +++ ≈ 25 %

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

1993-1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Evolution de l ’incidence Evolution de l ’incidence INSP Alger INSP Alger (Hammouda)(Hammouda)

16996 pts (1993 -2001 ) / pop cumulée de 18.269.287 hab

Augmentation régulière de l’incidence annuelle du cancer qui a pratiquement doublé entre 1996 et 2001.

Cancer du sein en AlgérieCancer du sein en Algérie Tranches d’age INSP 1993 - 2003Tranches d’age INSP 1993 - 2003

0

50

100

150

200

250

300

35014 - 19

20 - 24

25 - 29

30 - 34

35 - 39

40 - 44

45 - 49

50 - 54

55 - 59

65 - 69

70 - 74

75 et plus

Indéterminé

CaractéristiquesCaractéristiques

43 ans (24 – 70)Age :

Adjuvante : n = 136

Métastatique : n = 16

Situation

152Nombre de patientes

Juin 2006 / mars 2008Période de traitement

Détermination du statut Her 2 neuDétermination du statut Her 2 neu

• IHC= 151• FISH = 1

IHC99%

FISH1%

• Délai moyen : 2,7 mois (1-11 mois).

Délai de traitement en adjuvant RT-TrastuzumabDélai de traitement en adjuvant RT-Trastuzumab

Récepteurs hormonauxRécepteurs hormonaux ER et/ou PRER et/ou PR

46RH positifs 

3 RH inconnus 

51RH négatifs 

%Récepteurs

• Echographie cardiaque tous les 3 mois

• Suspension et scintigraphie myocardique si ↓ de FE > 10%

• Baisse de la FEVG < 50% chez 04 patientes, soit 0,5 % des cas.

Toxicité Toxicité

Analyse des 12 plus importantes dépenses en anticancéreux pour 2006

152137748

8928217888240578

70370029

4644146738012180

302200222655482624932000230897342074751214581144

DIN

AR

S

Trastuzumab 150 mgConsommation CPMC

Année Nbr de flacons

Prix moyenDA

Coût globalDA

2004 25 77 334.53 1 933 363.25 DA

2006 666 69 684.14 46 409 637.24 DA

2007 1395 68 315.51 95 300 138.33 DA

Coût traitement (1€ = 100 DA)

Situation Coût /cure Coût total du traitement

Adjuvante 204946,53 3689037,5Métastatique 204946,53 + prix CT Fonction de la

durée

Conclusions

• Efficacité indéniable vs coût prohibitif (ménages, collectivité, AS)

• FDA 1997 métastatique 2006 adjuvant

• Maghreb: privilégier l’adjuvant pour les nouvelles drogues : eg …NIB, Bevacizumab, …MAB

• Spécificités (?): triple négatif & IBC