Cancer du sein

Vinflunine (HALAVEN): + 3 mois (SG)

Evérolimus (AFINITOR)+ EXEMESTANE

+ 6 mois (SSR) Ciblage HER2: - Trastuzumab (HERCEPTIN) - Pertuzumab (PERGETTA): + 6 mois

(SSR) - T-DM1 (KADCYLA) : + 6 mois (SG)

Survie sans maladie

87 % 85

%

67 %

75 %

AC T 1 679 261AC TH 1 672 134

%

HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12

AC TH

AC T

Années depuis la randomisationASCO 2005 - D’après E.H. Romond et al., présentation orale

Suivi médian de 2 ans (2,4 ans pour le B31, 1,5 an pour le N9831)

n Événements

Cancer du sein adjuvant : immunochimiothérapie (4)Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 (3)

B31/N9831

12

La Lettre du Cancérologue

Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine)à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+

déjà traité par trastuzumab et taxanes (1)

T-DM1 : mécanisme d'actionT-DM1

Internalisation

Relargagede l'emtansine

Inhibition de la polymérisationdu microtubule

HER2

Noyau

P

P

P

Lysosome

Cancer du sein métastatique

Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.

ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

17

Toxicité

Bilan biologique hépatique: 28 % toxicité

Pneumopathie interstitielle

Surveillance FEVG

Thrombopénie: 30% patients

Neurotoxicité modérée grade 1

Réactions d’hypersensibilité < 3%

Cancer du colon

Anti-EGFr: Erbitux, Vectibix Patients KRAS non mutés

Anti-VEGF: Avastin

Anti-VEGF trap: AFLIBERCEPT+ 1,5 mois (SG) Inhibiteurs TKI multicible:

REGORAFENIB+ 1,6 mois (SG)

La Lettre du Cancérologue

FIRE-III : FOLFIRI + cétuximab versus FOLFIRI + bévacizumab (4)

Événementsn/N (%)

Médiane (mois)

IC95

FOLFIRI + cétuximab

158/297 (53,2) 28,7 24,0-36,6

FOLFIRI + bévacizumab

185/295 (62,7) 25,0 22,7-27,6

297 218 111 60 29 9295 214 111 47 18 2

Patients (n)

HR = 0,77 ; IC95 : 0,62-0,96 ; p = 0,017

ASCO® 2013 - D'après Heinemann V et al., abstr. LBA3506 actualisé

CANCERS DIGESTIFSCancers colorectaux

Survie globale (ITT)

38

• Anticorps monoclonal anti–récepteurs de l’Epidermal Growth Factor (EGF) et du Transforming Growth Factor a (TGFa)

• L’EGF s’appelle aussi HER1 ou c–erbB1 (famille des récepteurs de croissance HER)

• AMM depuis juillet 2004 « en association avec l’irinotécan puis l’oxaliplatine, dans le cancer colorectal métastatique KRAS non muté

Prescription• IV 500 mg/m2 tous les 15 j associé à la chimio

Cétuximab (Erbitux®)

Thérapies ciblées en cancérologie broncho-pulmonaire

• Cinq AMM– Gefitinib®

1ére ligne EGFR muté

– Afatinib® 1ére ligne EGFR muté

– Erlotinib® 1ére ligne EGFR muté/ 2ème/ 3ème ligne

– Crizotinib® 2éme ligne ALK réarrangé

– Bevacizumab® 1ére ligne + CT

• Effets secondaires– Cutanées– diarrhées– HTA– Protéinurie– Saignements/

thromboses

Effets secondaires cutanés

• EGFR TKI :Délai 14 jours

Tous grades ~ 70 % / Grade > 3: 2 -9%• Sécheresse cutanée : émollients• Folliculite

– Topiques locaux– Corticoïdes– Doxycycline– Antihistaminique/prurit– Interruption / réduction de doses

Effets secondaires cutanés

Inflammation peri-unguéale :– bain de pied Bétadine– Corticoïdes classe 1 (dermoval)– Chaussures large

Ulcération muqueuse

Effets secondaires digestifs

• DiarrhéesEGFR Tki essentiellement

Grade > 3 : 6 %

clinique traitement

1 < 4 selles /jour Régles hygiéno diététiqueSmecta à la demande (RHD)

2 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes sans IAVQ

RHDSmecta et lopéramide (max 6/j)

3 > 7 selles/jour et/ ou deshydratation RHD, réhydratationArrêt temporaire diminution doses

4 Retentissement hémodynamique Arrêt définitif du traitement

Avastin (bevacizumab)

Isoformes du VEGF reconnues par fragment hypervariable

anticorps murin

IgG-1 Humaine

• 93% humain, 7% murin

• Reconnaît toutes les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M

• Demi-vie 17–21 jours

• Pas de toxicité limitante en monothérapie

14 SUT07/109 Date of preparation: December 2007

Angiogenèse tumorale: rôle dans la croissance tumorale

la tumeur produit un signal qui stimule

la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants

Tumeur avasculaire:DormanteTaille : 1-2 mm

Angiogenèse

Switch angiogénique

Sécrétiondu VEGF*:

Facteur de croissanceendothélial vasculaire

Tumeur vascularisée:Grande tailleMétastases

Effets secondaires des thérapies ciblées HTA

Gr1 GR2 Gr3 Gr4

Asymptomatique transitoire (< 24 h) avec élévation > 20 (diastolique) ou 150/100 mmHg si antérieurement normale Pas de traitement indiqué

Récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique avec > 20 ou 150/100 mmHg si antérieurement normaleMonothérapie éventuellement indiquée

Nécessité de plus d’un traitement antihypertenseur ou intensification traitement antérieur

Crise hypertensiveMise en jeu du pronostic vital

Anti VEGFDélai médian 131 joursTous grades ~ 25 % Grade> 3 : 5 a 7 %

Protéinurie• Anti VEGF : Délai variable• Tous grades ~ 60 % Grade< 3 : 0 à <3 %• Avant traitement BU

– B U < ++ : traitement– BU > ++ : protéinurie des 24 heures

• Avant traitement/ protéinurie des 24 heures• < 1 gr/24 h: ttt• 1-2 gr/24 h : avis néphro /IEC ou AA2• 2-3 gr/24 h : suspension/avis néphro/IEC ou

AA2/reprise si < 2 gr• Syndrome néphrotique : arrêt définitif

Effets secondaires vasculaires

• Saignements/ hémoptysie– CI bévacizumab si tumeur centrale/ épidermoide– 7.6 % et grade> 3 : 2 %

• Thromboses (artérielle) : 3.8 a 1.9 %

• Thromboses veineuses

Cancer du rein

Anti-angiogéniques:- Sunitinib (SUTENT)- Sorafenib (NEXAVAR)- Pazopanib (VOTRIENT) + idem SSP- Axitinib (INLYTA) + 3 mois (SSP) Inhibiteurs m-tor- Everolimus (AFINITOR)- Temsirolimus (TORISEL) Inhibiteurs PD1

La Lettre du Cancérologue

Étude RECORD-3 (3)

Médiane de SG (mois)

EVE SUN SUN EVE

22,41 32,03

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

238233

208220

189198

165185

151164

137152

103115

6671

4338

1522

26

01

00

EVE SUN (événements/N = 108/238)

SUN EVE (événements/N = 96/233)

Mois

San

s év

énem

ents

(%

)

ASCO® 2013 - D'après Motzer RJ et al., abstr. 4504 actualisé

CANCERS UROLOGIQUESCancers du rein métastatiques

HR = 1,24 ;Test bilatéral IC95 : 0,94-1,64

Critère secondaire : survie globale

EVE SUNSUN EVE

Patients encore à risque (n)

130

TOXICITES – SUTENT® Sunitinib

Toxicité Commentaires Gr 3 / 4 (%)

Fatigue Recherche carence vitamine, anémie, hypothyroïdie 14

HTA ECG, échographie cardiaque, mesure TA 9

SMP 6

Diarrhée 6

Couleur peau Peau jaune (28%)

Cheveux En ‘code barre’

Trouble du goût Chez 1/3 des patients

Neutropénie 8

Thrombopénie 5

Anémie 3

TOXICITES – Evérolimus, Afinitor®

Toxicité Commentaires Gr 3 / 4 (%)

Pneumopathie Pneumopathie non infectieuse(hypoxie, toux, épanchement pleural) Corticoïdes

Infection Médicament avec propriétés immunodépressives (réactivation hépatite B)

Hypersensibilité Anaphylaxie, œdème de Quincke

Ulcérations buccales

Insuff. rénale

Glycémie,… Troubles glycémie, lipides, triglycérides

Hématologie Diminution Hb, neutrophiles, plaquettes

Cancer de prostate

Nouvelles hormonothérapies:

- Acétate d’abiraterone (ZYTIGA)+ 4 mois (SG)

- Enzatulamide ( XALKORI) + 4 mois (SSR)

Radium 223: Alpharadin ( XOFIGO) + 3 mois (SG)

Docétaxel (TAXOTERE), Cabazitaxel (JEVTANA) + 3 mois (SG)

Traitement mélanome stade IV

chimiothérapies cytotoxiques

dacarbazine Déticène® 1000mg/m²/3semaines.

fotémustine Muphoran®

thérapies ciblées mutation BRAF V600 50% MM,

vemurafenib Zelboraf®dabrafénib Tafinlar ®

réponse tumorale chez 50 % des pts.résistance secondaire en 7-8mois

mutation KIT 10% MMImatinib Glivec®

immunothérapies :

l’interleukine est utilisée aux USA peu en France.

L’ipilimumab = anti CTLA4 (Yervoy®) AMM en 1°ligne BRAF non muté

Anti PD1 Pembrolizumab (Keytruda®)Nivolumab

BRAF - Protéine clé de la voie RAS-RAF

Voie RAS-BRAF: voie de signalisation des MAP-kinases

Cette voie de signalisation régule:

– La prolifération cellulaire

– La différenciation cellulaire

– La survie cellulaire

BRAF: protéine kinase cléde cette voie de signalisation Gène BRAF non muté

Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

Mutations BRAF

B-Raf ~ 30 %

B-Raf 50 – 60 %

B-Raf ~ 50 %

B-Raf ~ 10 %

Mélanome métastatique K thyroïde métastatique

K ovaire CCR métastatique

8 % des tumeurs solides

VemurafenibInhibiteur sélectif de la protéine BRAF V600

P

P

MembraneRTK

Y-PY-P Ras GTP

Autres effecteurs

Facteurs decroissance

Raf

MEK

ERK

P

P

B-RafV600E

MEK

ERK

Prolifération cellulaireanormale

Signalisationnormale

Signalisationanormale

Arrêt

Vemurafenib

Inhibiteur spécifique de la protéine V600

Prolifération cellulairenormale

Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

BRIM-3Survie sans progression (cut-off au 30 décembre 2010)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

(%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Hazard ratio : 0,26 (IC95 : 0,20 – 0,33)

p < 0.0001

Mois

Nombre de patients

Dacarbazine

Vemurafenib

274

275

213

268

85

211

48

122

28

105

16

50

10

35

6

16

3

4

0

3

Dacarbazine (n = 274)

Vemurafenib (n = 275)

Médiane : 1.6 mois

Médiane : 5.3 mois

Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

BRIM 3 phase III, 1ère ligne métastatique

Synthèse

675 patients

Survie globale 13,2 mois(HR=0.62)

Survie sans progression 5,3 mois

Taux de meilleure réponse globale: 48,4%

Dernière mise à jour: RCP Fév 2012

BRIM-3Tolérance (% de patients)

Arrêt du à EI : 7 % Vemurafenib; 4 % Dacarbazine

Vemurafenib (n = 336) Dacarbazine (n = 287)

Événements indésirables Tous Grade 3 Grade ≥ 4 Tous Grade 3 Grade ≥ 4

Arthralgies 53 4 - 3 < 1 -

Rash 37 8 - 2 - -

Fatigue 38 2 - 33 2 < 1

Photosensibilité 33 3 - 4 - -

Elevation enzymes hépatiques 22 8 < 1 5* 1* -*

Carcinome épidermoïde cutané 17 16 - < 1 < 1 -

Kératoacanthome 9 9 - - - -

Papillome cutané 21 < 1 - - - -

Nausées 35 2 - 43 2 -

Neutropénies < 1 - < 1 12 6 3

Uvéite 3 < 1 - - - -

Durée de traitement médian sur vemurafenib : 4,2 mois

Soirée « 3C » - 7 décembre 2012 - Radisson

Délai d’apparition : 8 semaines (2-36)

Nombre médian de cancer épidermoïde cutané/KA par patient : 1 (1-7)

Peut pousser rapidement et régresser de façon spontanée

Traité par excision

Observée avec d’autres molécules qui inhibent RAF

Délai de survenue d’un premier carcinome épidermoïde cutané/KA

0 5 10 15 20 25 3530 40

Durée de traitement par vemurafenib (semaines)

Médiane

RESULTSFigure 2. OS – January 2014 data cut off

• Estimated percentage alive at 24 months follow-up: dabrafenib = 45%, DTIC = 32%• The HR of 0.77 is in favor of dabrafenib, although it is not the statistically significant

– This is likely attributed to the small numbers on the DTIC arm and the large percentage of crossover patients

• 59% (37/63) of DTIC patients crossed over to dabrafenib after independently-confirmed PD

Dabrafenib DTIC

No. Deaths/no. patients randomized (%)

115/187(61)

39/63(62)

Median OS, months(95% CI)

20.0(16.8–24.4)

15.6(12.7–21.2)

HR (95% CI) 0.77 (0.52–1.13)

Symptoms Incidencevemu %

Incidence dabra%

Comments

Rash 37-52Grade 3: 6-8 22

Maculopapular Keratosis

pilaris

Photosensitivity 33-49 3 UVA-induced

HFSRhyperkeratosis 10-50 50 Rubbing,

pressure areas

Hair modificationAlopecia

1008 100 Can be

reversible

BRAF-I-associated skin manifestations (1)

Symptoms Incidence Vemu%

Incidence dabra%

Comments

Cystic lesions 30% ? Multiple, face

PapillomasWarts 20-50 ? Multiple

KeratoacanthomasSCC 20-30 7 Multiple

Eruptive naviMelanomas ? ?

Median time to occurrence

6-8 wks

BRAF-I-associated skin manifestations (2)

METRIC: Phase III Melanoma StudyBRAF mutation status

Using allele-specific PCR at RGI

Stratification factors

LDH (> ULN vs. < ULN) and

Prior chemotherapy (Yes vs. No)

Populations

ITT (all randomized patients) n=322;

Primary efficacy (subset of ITT) n=273

Primary endpoint

Progression-Free Survival (PFS) in BRAFV600Epositive melanoma

Secondary endpoints

PFS in ITT

Overall Survival, Response rate and Safety

V600E/K mutation (n=322)

Chemotherapy(n=108)

Trametinib 2mg QD (n=214)

Trametinib 2mg QD

PFS

FSFV: Dec 2010, LSFV: July 2011

Cross-over*

Screened (N=1059)

Chemotherapy = DTIC or paclitaxel*Allowed after independent confirmation of progression

METRIC Investigator-Assessed PFS – ITT

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Number at risk

Trametinib 214 205 163 100 88 28 22 5 0 0

Chemotherapy 108 87 43 24 21 10 6 1 0 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time From Randomization (Months)

Events n (%)

Median (months)

HR (95%CI)P-value

Trametinib 118 (55) 4.8 0.45 (0.33, 0.63)<0.0001

Chemotherapy 77 (71) 1.5

Prop

ortio

n Al

ive

and

Prog

ress

ion-

Free

METRIC – Adverse Events (>15% of patients)

Preferred Term (>15% of subjects) Trametinibn=211

Chemotherapy n=99

Rash 121 (57%) 10 (10%)

Diarrhoea 91 (43%) 16 (16%)

Oedema peripheral 54 (26%) 3 (3%)

Fatigue 54 (26%) 27 (27%)

Dermatitis acneiform 40 (19%) 1 (1%)

Nausea 38 (18%) 37 (37%)

Alopecia 36 (17%) 19 (19%)

Hypertension 32 (15%) 7 (7%)

Constipation 30 (14%) 23 (23%)

Vomiting 27 (13%) 19 (19%)

36

MEKi known events with Trametinib:•Decreased Ejection Fraction / Ventricular dysfunction = 14 (7%)•Chorioretinopathy = 1 (<1%)

No reported case of cutaneous SCC or hyperproliferative skin lesions

METRIC – Grade 3/4 AEs (> 1% of patients)

Trametinib Chemotherapy

Preferred Term Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4

Hypertension 26 (12%) 0 3 (3%) 0

Rash 15 (7%) 1 (<1%) 0 0

Fatigue 8 (4%) 0 3 (3%) 0

Pruritus 4 (2%) 0 0 0

Alanine aminotransferases increased 4 (2%) 0 0 0

Anaemia 4 (2%) 0 0 0

Vomiting 2 (<1%) 0 2 (2%) 0

Pain in extremity 1 (<1%) 0 2 (2%) 0

Neutrophil count decreased 0 0 4 (4%) 0

Neutropenia 0 0 1 (1%) 2 (2%)

Diarrhoea 0 0 1 (1%) 1 (1%)

Peripheral sensory neuropathy 0 0 2 (2%) 0

Cholecystitis 0 0 2 (2%) 0

37