Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo...

Réaction Inflammatoire

Eric Oksenhendler

Immunopathologie Clinique

Hôpital Saint-Louis

Thomas Papo

Médecine Interne

Hôpital Bichat

Oct 2005

Réaction inflammatoire

• Urgence– Peut entraîner un état de choc et une défaillance multi-

viscérale

• Intervention– Signe d’appel précieux

• Gravité– Risque mortel (choc septique)– Risque de handicap sévère (cécité / Horton)– Morbidité des formes chroniques– Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux)

• Modèle de prise en charge « intelligente »ou les « recettes » ne suffisent pas …

• Réponse à une agression– Exogène (infection, trauma)– Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion)

• Composante de la réponse immune– Impliquée dans l’immunité naturelle– Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins)

• Le plus souvent adaptée et contrôlée– Généralement protectrice (défense et réparation des tissus)– Parfois inadaptée et agressive

• Peut être aiguë– Choc septique, SDRA, brûlure

ou chronique– 3ème cause de mortalité dans les pays développés

• Peut être localisée– Plaie, infection localisée

ou générale

Réaction inflammatoire- définition -

Réponse immune

Immunité adaptativeRetardée, rencontre préalable avec Ag

Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides)

Profil individuel

Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg

Immunité innéeImmédiate, sans contact préalable

« Non spécifique » via système de reconnaissance germinal11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, dsRNA(virus), ADN (CpG non methyl., bactérie)

Profil général

Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément•phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques•apoptose (virus) •inflammation

1. InitiationRéponse à un signal «DANGER»

2. AmplificationMobilisation cellulaire

Cytokines pro-inflammatoires

3. Résolution/réparationRestaurer l’intégrité du tissu agressé

Réaction inflammatoire- description -

• Rougeur• Tumeur (œdème)• Chaleur• Douleur

Réaction inflammatoire- initiation -

Brèche vasculaire

Activationplaquettescellules endothéliales

Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques

Recrutement et activation des cellules inflammatoires

Caillot de fibrine

Fibrinolyse

Réaction inflammatoire- recrutement cellulaire -

PN, monocytes/macrophages, mastocytes

Rolling

Flattening

Migration transendothéliale

LeucotriènesProstaglandinesAnaphylatoxines (C3a, C5a)Cytokines

IL8 -> PNMCP-1 -> MonoEotaxine -> eosino

Réaction inflammatoire- phase cellulaire -

Fractions du complémentCytokines

Chimiokines

Médiateurs lipidiques

Amines chimiotactiques

Protéines cationiques

Immunoglobulines

Neuropeptides

Réaction inflammatoire- cytokines -

Récepteurs / Emetteurs de signaux

IL12IL18IFN

TNFIL1IL6

Pro-inflammatoires

IL10TGFIL1RA

Anti-inflammatoires

Amplification de la réponse inflammatoire

Activation

autocrine

paracrineendocrine

Régulation

Récepteur

cytokine

récepteur soluble

compétiteur (IL1RA)

Ac anti-cytokine

Réaction inflammatoire- cytokines -

SNCfièvresomnolenceanorexie

VaisseauxMigrationdiapédèseactivation cellulaire

CellulesChimiotactismeLibération de:

cytokines, chimiokinesprotéasesprotéines cationiquesmédiateurs lipidiquesradicaux libres

FoieCRP, Fghypoalbuminémie

Moellehyperleucocytose

Réaction inflammatoire- réparation -

Epithélialisation

Kératinocytes

+ TGF, TNF, HB-EGF, KGF

Remodelage

Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles

+ TGF (chéloïde)- Inh du TGF, IFN, IL10

Angiogenèse

Néovaisseaux

+ VEGF, NO, FGF2, MCP1, MIP1- IL4, IL12, TIMPS

Reconstruction

Fibroblastes+ TGF, TNF, EGF, FGF, IL1, IL6

• Douleur– Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives– Neuropeptides (substance P) -> inflammation

• Rougeur-Œdème-Chaleur– Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux– Sérotonine, bradykinine, VEGF

• Fièvre– IL1, IL6, TNF, PGE2 -> hypothalamus

• Anorexie– leptine

• Asthénie - troubles du sommeil– Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus

• Amaigrissement– TNF -> muscle

• Athérosclérose– LDL oxydés -> VECAM1, ICAM1 (contrôle génétique)

Syndrome inflammatoire- signes cliniques -

• Hémogramme– anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée– hyperleucocytose (PN)– hyperplaquettose

• Vitesse de sédimentation (VS)– modification de la viscosité plasmatique

• Electrophorèse des protéines sériques– alpha1 et alpha2 augmentées– hypoalbuminémie

• Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique)– CRP– alpha1, haptoglobine (alpha2), fibrinogène– C3

Syndrome inflammatoire- signes biologiques -

VS accélérée sans « syndrome inflammatoire »

• Hypergammaglobulinémie– Polyclonale– Monoclonale

Grossesse

Age

Obésité

• Anémie profonde• Insuffisance rénale• Syndrome néphrotique• Hyperlipidémie

Gammaglobulines

Immunoglobulines

synthétisées par les plasmocytes

et pas par les hépatocytes:

non protéine de l’inflammation

Hypergammaglobulinémie polyclonale

protides 85 g/l 60-80

• Albumine 23.5 35-50• Alpha1 2.3 1-3• Alpha2 3.6 5-9• Bêta 4.6 6-10• Gamma51.1 7-15

règles • en G/l (et pas %)• « 40-3-6-9-12 »

Hypergammaglobulinémie polyclonale

• Maladies auto-immunes– Goujerot-Sjögren– Lupus– Polyarthrite rhumatoïde

• Hépatopathies chroniques– Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)– Cirrhose alcoolique– CBP, HAI…

• Infections chroniques– Endocardite, tuberculose*– HIV, CMV– Paludisme, leishmaniose

• Sds lymphoprolifératifs – LAI, Castleman (HHV8)

• Sarcoïdose

Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L

•Maladies auto-immunes–Goujerot-Sjögren–Lupus–Polyarthrite rhumatoïde

•Hépatopathies chroniques–Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)–Cirrhose alcoolique–CBP, HAI

•Infections chroniques–Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires)–HIV, CMV–Paludisme, leishmaniose

•Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman

•Sarcoïdose

Immunoglobuline monoclonale

• IEP ou Immunofixation– IgG, IgA, IgM – Kappa ou lambda

• Hémopathie lymphoïde– Myélome– Waldenström– LLC

• Ig mono « bénigne » (MGUS)

Facteurs responsables d’une diminution de la VS

• Polyglobulie• Cryoglobuline• Importante hyperleucocytose• Insuffisance cardiaque congestive• Cachexie• Hypofibrinémie (CIVD)• Hémoglobinopathie• Elévation majeure des sels biliaires• Hypercorticisme

Protéines de l’inflammation

Amplitude de variation

X 1000 X 300 X 0.5

Délai de réponse

6 h 12 h > 48 h

1/2 vie 1 j 2 j 4 j

Protéines CRP

SAA

Procalcitonine

haptoglobine

fibrine

C3

Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ?

•Albumine

•Transferrine

• Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse• CRP peu augmentée sur poussée lupique*• Fibrinogène abaissé en cas de CIVD• Ferritine normale si carence en fer• Complément peut être consommé (lupus)

Protéines de l’inflammation

VS accélérée

Homme Femme

< 50 ans

> 50 ans

15 mm

20 mm

20 mm

25 mm

CRP élevée OUFibrinogène > 5 g/l

« Syndrome Inflammatoire »

anémie microcytairehypoalbuminémie

hyperalpha2

CRP normaleFibrinogène < 5 g/l

NFSCréatinine Electrophorèse Protides

PAS de Syndrome Inflammatoire

Critique de la VS pure

•mauvaises spécificité et sensibilité

•indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48-96H)

•CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi

•Cout B10 2.6€ versus B35 9.1€

VS discutable pour le dépistage,

mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)

VS accélérée et CRP normale2 options principales

Pseudo-syndrome inflammatoire QS

Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS

Syndrome Inflammatoire

• Maladies Infectieuses– Fièvre « canalaire »– Tuberculose– Endocardite– Infection sur prothèse

• Cancers– Colon, rein, foie

• Hémopathies, lymphomes• Vascularites

– PAN, Horton

• Maladies systémiques– Still, Lupus

• Granulomatoses – Crohn, sarcoïdose

• Hyperthyroïdie• Médicaments

Plus rares …

ou moins «évident»

• Thromboses• Dissection aortique• Phéochromocytome• Münchhausen

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée

- grands principes -

• Répétition inlassable– INTERROGATOIRE– Examen physique– Multiplier les acteurs (de l’externe au senior)

• Hiérarchisation des examens selon– La gravité– Les orientations de l’examen clinique– L’agressivité des examens– Les probabilités diagnostiques

parfois le patient guérit spontanément ….


«1ère ligne» ambulatoire

• Hémogramme• CRP, fibrine, électrophorèse des protides• Transaminases, phosphatases alcalines• Créatinine, calcémie• ECBU, bandelette urinaire• Rx thorax• Echographie abdominale• (IDR tuberculine)


«2 ème ligne» hospitalisation

• Hémocultures• LDH, CPK, ferritine• FAN, FR, ANCA• Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose …• Rx sinus et panoramique dentaire• Fond d’œil• Biopsie artère temporale (> 55 ans)• Echographie cardiaque transthoracique• Scanner: thorax-abdomen-pelvis• Endoscopies digestives• PET-scan ?


«3 ème ligne» hospitalisation

• Echographie cardiaque trans-oesophagienne• Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac)• Biopsie ostéomédullaire• Ponction lombaire• Biopsie hépatique

• Glucocorticoïdes: effets multiples sur– Synthèse IL1, IL6 > TNF– Production prostaglandines et leucotriènes– Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène– Synthèse NO– Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence)– Perméabilité vasculaire

• Effets ciblés sur les cytokines– Cytokines antagonistes (IL10)– Récepteurs solubles des cytokines (sTNF-R)– Anticorps anti-cytokines (anti-TNF)

• Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques– Antagonistes du PAF-acether– Anti-leucotriènes– Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX1, anti-COX2, aspirine

Thérapeutiques anti-inflammatoires

Cas clinique n°1

• Homme de 72 ans• Amaigrissement 8 kg en 6 mois• Constipation• Tp: 37°5 - 38°

• Leuco: 6500 /mm3 (72% PN)• Hb: 9.4 g/dl, VGM: 80 3• Plaq: 412 000 /mm3

• VS: 92 mm / 1 h

Cas clinique n°1

• CRP: 120 mg/l• Fibrinogène: 5.2 g/l

• Fer sérique: 6 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 2.6 G/l (1.8 – 2.85)• Saturation: 10% (18 - 41)• Ferritine: 120 Mol/l (30 - 350)

• EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 8.5 g/l, gamma: 11.1 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°1

• Véritable syndrome inflammatoire

• Hyposidérémie mixte– Inflammatoire– Carence martiale

• Constipation

-> suspicion de K colique

Cas clinique n°1

• Phosphatases alcalines: 4N

• Rx thorax: normale• Echographie abdominale: Foie nodulaire

• Coloscopie: Tumeur du colon droit

Biopsies -> adénocarcinome colique

Cas clinique n°2

• Femme de 66 ans• Douleurs des épaules depuis 2 mois• Céphalées


• VS: 78 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°2


• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.4 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 20% (18 - 41)• Ferritine: 610 Mol/l (30 - 350)



Cas clinique n°2

• Véritable syndrome inflammatoire• Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules

• -> suspicion de Maladie de Horton

• Examen ophtalmo• Biopsie de l’artère temporale

Biopsie -> vasculariteDébut de la corticothérapie (urgence)

Cas clinique n°3

• Femme de 26 ans• Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio)• Cortancyl 10 mg/j• Asymptomatique• Change de domicile et de MT• Examen clinique normal

• Leuco: 3400 /mm3 (68% PN)• Hb: 11 g/dl, VGM: 83 3• Plaq: 164 000 /mm3

• VS: 59 mm / 1 h


Cas clinique n°3


• Fer sérique: 7 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 3 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 9% (18 - 41)• Ferritine: 12 Mol/l (30 - 350)

• EP: albumine: 41 g/l, alpha2: 3.9 g/l, gamma: 35 g/l


Cas clinique n°3

• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma

• -> Lupus non évolutif• -> possible syndrome de Sjögren associé

– Hypergamma importante– Xérostomie, xérophtalmie– Anti-Ro, FR– BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV

• Carence martiale• -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)

Cas clinique n°4

• Homme de 73 ans• Lombalgie aiguë après un effort• Apyrétique• AINS: amélioration partielle et transitoire• Rx Os: tassements D10 et L2, ostéoporose diffuse


• VS: 120 mm / 1 h


Cas clinique n°4


• Fer sérique: 24 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 65 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 37% (18 - 41)



Cas clinique n°4

• Pas ou peu de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma• Homme > 70 ans, lésions osseuses

• -> Myélome• Créatinine: 254 Mol/l• Calcémie: 3.2 mMol/l• Immunofixation: IgG kappa monoclonale• Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques

Cas clinique n°5

• Homme de 29 ans, toxicomane• Fièvre depuis 15 jours• Souffle tricuspide

• Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit


• VS: 110 mm / 1 h


Cas clinique n°5





Cas clinique n°5

• Véritable syndrome inflammatoire– Toxicomane– Opacités pulmonaires

• Hypergamma polyclonale

• -> Pneumopathie• -> Endocardite droite

• Hémocultures: Staph. Doré• Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide

• Sérologie HIV: positive

Cas clinique n°6

• Femme de 32 ans, martiniquaise• Asthénie, troubles du sommeil• Amaigrissement : 3 kg en 4 mois• Adressée pour syndrome inflammatoire


• VS: 66 mm / 1 h


Cas clinique n°6




• Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques


Cas clinique n°6

• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma

• -> Lymphome possible mais peu probable• -> Sarcoïdose

– Calcémie: 2.8 mMol/l– BGSA: granulome– Endoscopie bronchique:

alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques

• Syndrome dépressif (?)

Cas clinique n°7

• Homme de 44 ans, chinois• Fièvre > 38°5 depuis 3 semaines• Amaigrissement : 7 kg en 2 mois• Adressé pour syndrome inflammatoire


• VS: 112 mm / 1 h


Cas clinique n°7


• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.6G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 22% (18 - 41)


• Rx Thorax: normale• Echo abdomen: normale


Cas clinique n°7

• Créatinine: 135 Mol/l• Protéinurie: 2 g/24h

• Nouures palpables crêtes tibiales• Déficit SPE Dt

• FAN: négatif• ANCA: négatif• Cryoglobuline: négative• AgHBs: positif

•-> PAN•-> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale

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