1

Polyarthrite rhumatoideet biothérapies

A PerdrigerDécembre 2010

2

La polyarthrite rhumatoïde

� Inflammation articulaire� Dégradation radiologique� Handicap fonctionnel� Augmentation de la mortalité� poids économique au 2°rang des maladies

chroniques (juste derrière l’insuffisance rénale)

3

Maladie auto-immune touchant de façon préférentielle les articulations

HypertrophiesynovialeNéo-angiogénèse

Lymphocytes

PannusÉrosions osseuses

Neutrophiles

CapsuleOS

Membrane synoviale

Synoviocytes

cartilage

4

Evolution de la PREvolution de la PR

� Type I : Atteinte modérée (rémission)

� Type II : poussées évolutives contrôlées par le traite ment

� Type III : Maladie progressive (résistante aux traitem ents)

Pincus, J Rheumatol 1994Sany, PR de l ’adulte, 1999

5Wolfe, Arthritis Rheum, 1998

• 256 PR de moins de 2 ans suivies pendant 19 ans

Destruction articulaire progressiveDestruction articulaire progressive

6

� Réduction de l ’espérance de vie de 5 à 10 ans

� Taux de Mortalité Standardisé > 2 (2,3-2,7)

� Mortalité variable selon les facteurs de gravité

− 5 ans : 80%, 60% si facteurs de gravité

(Gordon, Am J Med, 1974)

MortalitMortalit éé et PRet PR

7

Les 3 objectifs du traitement de la PR

�Calmer la douleur

�Ralentir la progression radiologique

�Améliorer la qualité de vie

� poursuite des activités familiales et professionnelles

8

Traitements de fond classiques

Première génération− Allochrysine− Trolovol− Acadione− Plaquenil

Deuxième génération− Salazopyrine− Méthotrexate− Arava (leflunomide)

9

Cascade des cytokines dans la PR

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907-916.

TNF-ααααIL-1IL-6

IFN-γγγγIL-12

IL-4IL-10

Macrophage

RF

IL-4IL-6IL-10Plasma

cell

B cell

Interferon-γγγγ

Th0

Th2

Synovium

CD4 + T cell

Osteoclast FibroblastChondrocyte

Production of metalloproteinases andother effector molecules

Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

NORMAL PR

10

Etiology of Rheumatoid Arthritis

Migration

Autoreactivity/genetics

Stimulation of antigen presenting cell function

Recruitment

Chronic progressive immune response

Joint damage

Synovial inflammation

Lymph node

Periphery

Co-stimulation

Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 200 1; 344: 907–16.

11

Importance des lymphocytes T dans l’arthrite rhumatoide

Une Mutation du TCR (chaine Zeta) chez la souris conduit à

arthrite avec infiltrat de T autoréactifs

Infiltrat lymphocytaire T dans la synoviale

rhumatoide

Pas d’arthrite rhumatoidesans lymphocytes T

12

Fibroblast

Role of Activated T-Cells in RA

ActivatedMacrophage

ActivatedB-cell

IL-6TNF-α MMPs Autoantibodies, e.g. RF

ActivatedT-cell

Inflammation et destruction osseuse

Activation

13

Cytokines de la PR

IL-17

IL-1IL-6IL-8TNF

MMPs

RANKL

MonocytesFLS

Inflammation

Prolifération cellulaire

Chondrolyse

Érosions

Lundy et al, Arthritis research 2007

Le lymphocyte TH17 dans la PR

TH17

� L’IL-17 est une cytokine qui favorise l’inflammatio n et la destruction dans la PR� Action de l’IL17 est favorisée, mais indépendante d u TNF� L’atteinte articulaire dans la PR est corrélée à l’e xpression de l’IL17

Chondrocytes

Ostéoblastes

14

Action des cytokines sur la différenciation des ostéoclastes l’inhibition de l’activité des ostéoblastes

D’après Dayer JM.

Pré-ostéoclastes

� TNFIL-1

Θ

Θ

Ostéoblastes

FORMATION

Ostéoclaste

OS

RESORPTION

TNFIL-1

� RANKL

⊕⊕⊕⊕

Fibroblastes

⊕⊕⊕⊕

15

Les biothérapies, une révolution?

� Agents biologiques « naturels ».

� Action ciblée sur la réponse

immunitaire

� Bon rapport efficacité/tolérance

� Efficacité « structurale »

16

Biothérapies: Agents biologiques potentiel

Cibles potentielles� cytokines pro-inflammatoires (TNF αααα, IL-1, IL-6…)

anti-inflammatoires (IL-4, IL-10)� cellules : lymphocyte T activé, lymphocyte B� voies de co-stimulation� angiogènèse� adhésion cellulaire� signalisation intracellulaire� …

Moyens� anticorps, récepteurs solubles, inhibiteurs naturel s� peptides� thérapie génique

17

Biothérapies dans la polyarthrite rhumatoide:

� Anti-cytokines:− Anti-TNF αααα:

− Anti-(récepteur)IL6: tocilizumab (RoActemra)

� Anti-lymphocyte B − Anti-CD20: rituximab (mabthera)

� Anti-lymphocyte T− Anti-CTLA4: abatacept (Orencia)

− infliximab (Rémicade)− adalimumab (Humira)− étanercept (Enbrel)− certolizumab (Cimzia), − Golimumab (Simponi)

18

Quels patients doit on mettre sous biothérapie?

19

Indications biothérapie / PRRecommandations SFR / CRI et HAS 2007

1. PR certaine (critères ACR, érosions, FR, anti-CCP)

2. PR active� Suffisamment active ( score composite DAS)� Ou corticodépendance (> 0,1mg/Kg)� Ou évolution structurale radiologique

3. Échec d’au moins un traitement de fond conventio nnel ( méthotrexate: 0,3 mg/kg/sem)

4. Absence de contre-indication à l’utilisation d’une biothérapie

20

Nouveaux critères ACR / EULAR 2010 pour la classification et le diagnostic de PR débutante

Atteinte articulaire (0-5)

1 grosse articulation 0

2-10 grosses articulations 1

1-3 petites articulations(grosses articulations non comptées) 2

4-10 petites articulations(grosses articulations non comptées) 3

> 10 articulations(au moins 1 petite articulation) 5

Sérologie (0-3)

FR négatif ET ACPA négatif 0

FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OUACPA faiblement positif (1 à 3 x normale) 2

FR fortement positif (> 3 x normale) OUACPA fortement positif (> 3 x normale) 3

Durée des symptômes (0-1)

< 6 semaines 0

≥ 6 semaines 1

Biologie inflammatoire (0-1)

CRP normale ET VS normale 0

CRP anormale OU VS anormale 1

PR : Score ≥ 6

≥ 1 articulation gonflée,sans autre explication≥ 1 articulation gonflée,sans autre explication

Erosion typiquede PR surles RX ?

Erosion typiquede PR surles RX ?

Non

Non

Oui

OuiNouveauxcritèresremplis ?

Nouveauxcritèresremplis ?

Pas de PRPas de PR

PRPR

ACR 2009 - D’après EULAR/ACR Task force

PR certaines

21

Le calcul du DAS28

NAD = 0

NAG = 0

EVA = 0

VS = 5

NAD = 28

NAG = 28

EVA = 100

VS = 100

DAS28 = 1,1 DAS28 = 9,0

Echelle quantitative continue

DAS28 =

0,56 V NAD + 0,28 V NAG + 0,70 ln (VS) + 0,014 (EVA)

PR actives

22

Interprétation du DAS28

2,6

3,2

5,1

Maladie inactive

Maladie peu active

Maladie modérémentactive

Maladie très activePermet d’apprécier :• L’activité à un instant T• La variation entre 2 mesures• La réponse thérapeutique• La notion de rémission

23

22 % 62 % 65% 75%

PR actives

24

1) Aletaha D and Smolen JS.. Rheum DisClin N Am. 2006; 54:702-710. 2) Aletaha D et al.. Arthritis Research & therapy. 2005; 7:R786-R806. 3) Van Leeuwen MA et al.. Br J Rheumatol. 1993; 32(S3):9–13.4) Nell VPK et al.. Ann Rheum Dis. 2005; 64:1731-1736.

0

1

2

3

4

5

6

SHS<2.6 SHS = 2.6-10.4 SHS >10.4

Aug

men

tatio

n du

sco

re d

e S

harp

m

odifé

par

vdH

àla

sem

aine

54

CRP en continu dans le temps

Aug

men

tatio

n du

sco

re d

e S

harp

m

odifi

épa

r vd

Hà

la s

emai

ne54

Durée moyenne de l’activité de la maladie

Sco

re d

e La

rsen

mod

ifié

*

SHS = Score de Sharp modifiéSharp Van der Heijde Score* 24

Marqueurs de mauvais pronostic

Marqueurs de mauvais pronostic :

1. Forte activité de la maladie• Nombre d‘articulations gonflées• Marqueur de l‘inflammation (CRP)• Indice composite

2. Taux élevé du FR ou Ac antiCCP3. atteinte articulaire précoce

25

Quelles biothérapies ?

26

Facteur de nécrose des tumeurs(TNF-α)

• Récepteurs du TNF

TNFR1, p55

TNFR2, p75

27

Inhibition du TNF circulant

Cytokine inflammatoire

Processusphysiologique

Neutralisationdes cytokines

Recepteurde la cytokine

Récepteur

soluble

AcMonoclonal

Pas de signalSignal inflammatoire

28

Trois classes d’anti-TNF :protéine de fusion, anticorps monoclonaux et certolizuma b

Infliximab(Remicade)

Adalimumab(Humira)

Golimumab(Simponi)

Fcd’IgG1

Fab

Étanercept(Enbrel)

Fcd’IgG1

Récepteur

Anticorpsmonoclonaux

Protéine de fusion recombinante

récepteur/fragment Fc

Fab’

Certolizumabpegol

(Cimzia)

PEG

Fragment Fab′ pégylé

29

Choix des anti-TNF :

Seul ou en asssociation avec le MTX

SC deux fois par sem

25 mgENBREL®

(etanercept)

modalitésAdministrationposologieBiothérapie

PerfusionsAssociation au MTX (PR)

IV aux sem 0, 2, et 6, puis 1/8 sem

3 mg/kg;(…10 mg/kg)

REMICADE®

(infliximab)

Seul ou en asssociation avec le MTX

SC une à deux foistous les 15 j

40 mgHUMIRA™(adalimumab)

Seul ou en asssociation avec le MTX

SC une fois tousles 15 j

200 mgCIMZIA™(certolizumab)

Association avec le MTX (PR)SC une fois tousles mois

50 mgSIMPONI™(golimumab)

30

Structure du Certolizumab pégol

Le CZP est le premier anticorpsmonoclonal anti-TNF-α pégylé

dépourvu de fragment Fc

Fragment Fab’

Certolizumab pegol2 × PEG de 20 kDa

Région Fab’

Région Fc

Pégylation

Molécules

PEG

Anticorps monoclonal humanisé

95 % Humain

Humain

Murin

Fragment

Fab’

31

00 2525 5050 7575 100100 125125 1501500,0010,001

0,010,01

0,10,1

11

1010

IgGIgGFragment Fragment FabFab' ' ppéégylgyl ééFabFab''

Temps (h)Temps (h)

Dos

e D

ose

inje

ctin

ject

éé e/g

ram

me

e/gr

amm

ede

san

g (%

)de

san

g (%

)

FabFab FvFv

FcFc

FabFab ′′

SHSH

rréégiongion charnicharni èèrere

humainhumain de de sourissouris

La pégylation prolonge la demi-vie dufragment Fab ′ dépourvu de région Fc

Chapman AP, Adv Drug Deliv Rév. 2002; 54:531-545

32

Site de fixation des anti-TNF

TNF circulant

TNF membranaire

33

Modèle proposé de liaisons du TNF

Certolizumab Pegol + TNFLiaison monovalente

Anti-corps + TNF Liaison bivalente

Formation de complexes immuns

TNF

Adapté de :Henry et al. Gastroenterol 2007;132:A-231

Nesbitt A et al. EULAR 2007. Abstract FR10054

TNF TNFTNF

In vitro, l’infliximab et l’ adalimumab peuvent former des complexes immunsLe certolizumab pegol n’entraîne pas la formation de complexes immuns.

34

Affinité des Anti-TNFs-alpha au TNF soluble monomérique

89.3 pM1.09 ±±±± 0.13 x 10-41.22 ±±±± 0.09 x 106Certolizumab pegol

KD: constante d’équilibre (k d/ka)

ka: constante d’association; k d: constante de dissociation

227.2 pM2.30 ±±±± 0.34 x 10-41.01 ±±±± 0.06 x 106Infliximab

157.4 pM1.14 ±±±± 0.12 x 10-40.724 ±±±± 0.30 x 106Adalimumab

33.4 pM1.39 ±±±± 0.37 x 10-44.16 ±±±± 0.29 x 106Etanercept

KDkd (s-1)ka (M-1s-1)

Gramlick A et al. EULAR. Amsterdam. June 21-24, 2006. Abstract SAT0015 Gramlick A et al. Ann Rheum Dis 65 (suppl 2):456

Weir N, et al. Therapy. 2006. 3(4):535-545.

La relation entre l’affinité in vitro au TNF-alpha soluble et l’efficacité clinique des an ti TNF-alpha est inconnue

35

FcγγγγR

cellule effectrice

Lyse cellulaire complément dépendante

(CDC)

apoptose

Lyse cellulaire anticorps dépendante

(ADCC)

Action cellulaire des anti-TNF

36

Mitoma H et al. Arthritis Rheum 2008;58:1248-57Nesbitt A et al . Inflamm Bowel Dis 2007;13:1323-1332

APOPTOSE

Expression du TNF m sur les monocytes macrophages e t les lymphocytes

Rôle dans la formation des granulomes

Importance des granulomes:�Tuberculose� MICI, sarcoidose, Wegener

37

Transmission de signal du TNF

Récepteur du TNF

Le TNF se lie au récepteur du TNF et envoie un signal

intracellulaire .

TNF

Adapté de J. Sibilia avec sa permissionEissner G et al . Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:353-66

38

Transmission de signal du TNF

Récepteur du TNF

Action de l’anti-TNF:Blocage du signal cellulaire

TNF

Signal réversible

Adapté de J. Sibilia avec sa permissionEissner G et al . Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:353-66

mb TNF

Après liaison à un récepteur soluble, un signal réversible peut être envoyé en intracellulaire conduisant à l’apoptose

39

Avantage des anti-TNF

� amélioration clinique et biologique de l’inflammation (60 à 80% des cas )

� Ralentissement de la progression des lésions radiolog iques(90% des cas, même chez les 30% sans réponse cliniq ue…)

� économie ++ de corticoïdes

� améliorent ++ la qualité de vie des patients

� effet synergique avec les traitements de fond classiques

40

Etanercept + MTX*

Periode 1 104 sem.

Randomisation

(n = 268)

Etude COMET

52 sem. Periode 2

(n = 542)

(n = 274)

placebo + MTX*

Etanercept + MTX (1a)

Etanercept (1b)

Etanercept + MTX (2a)

MTX (2b)

Emery P et al. Lancet 2008 2;372(9636):375-82.

Évaluation à un an Score de Sharp total modifié

Rémission DAS28Étude contrôlée randomisée,

PR de moins de 2 ans,MTX naïves, actives

41

COMETProgression radiographique sur 2 ans

Emery P et al. OP-0149 EULAR 2009

ETN+MTX/ETN+MTX(N=99) ETN+MTX/ETN (N=99)

MTX/ETN + MTX (N=79) MTX/MTX(N=84)

0,69

3,32

4,65

P < 0,001

0,33

P < 0,001

-1

0

1

2

3

4

5

52 104

Temps (semaines)

Variation moyenne du STS modifié

Population mITT année 2

42

Rémission rapideet diminution de la progression structurale

Exemple de l’étude COMET

Variation moyenne du STS modifié

0,69

3,32

4,65

p <0,001

0,33

p <0,001

-1

0

1

2

3

4

5

52 104

Temps (semaines)

* p < 0,001 sauf semaine 2où p < 0,01

Taux de rémission

����

����

���� ����

��������

50%*

28%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Temps (semaines)

����

����

����

Emery P et al. Lancet 2008;372:375-82.

Emery P et al. Arthritis Rheum 2010;62:674-82.

ETN + MTX (n=265)

MTX (n=263)

ETN+MTX/ETN (n=99)

MTX/MTX (n=84)

ETN+MTX/ETN+MTX(n=99)

MTX/ETN + MTX (n=79)

43

Intérêts/limites des biothérapies

�Pas d’action sur les manifestations extra articulai res

�La surveillance du traitement

44

1. Contre-indication et surveillancele risque infectieux

Risque x par 1,5 à 2 d’infections

Y compris opportunistes (BK, légionellose, listériose,)

� IDR ou Quantiferon, Rx (+/- TDM) � traitement ‘préventif’ par Rifinah si IDR ou quantifero n +� 1 à 2 mois d’arrêt avant chirurgie (reprise à 1 mois).

Penser aussi aux virusHerpès, varicelle (+ sérologie VIH…)Hépatite C , hépatite B : prudence

Vaccins vivants interdits (Fièvre jaune, polio oral, etc…)Autres vaccins : conseillés (Grippe, Pneumocoque, vo ire Haemophilus, Pas de CI au vaccin contre papillomaviru s)

45

Équilibre = tuberculose latente

Sujet non infecté

Infection latente

Infection active

Absence de BK

Équilibre entredéfenses

immunitaires et infection

Rupture de l’équilibre

Anti-TNFα et risque de tuberculose : quelles explications ?

46

Formation du granulome induitepar Mycobacterium tuberculosis

(1) Stenger S. Ann Rheum Dis 2005;64:iv24-iv28. (2) Gardam MA. Lancet Infect Dis 2003;3:148-55.

TNFα

47

Rôle du TNF αααα et de l’ ILl-6 dans la physiopathologiedes infections granulomateuses

(1) Algood HM et al. Clin Infect Dis 2005;41:5189-93. (2) Ehlers S. Clin Infect Dis 2005;41:S199-S203. (3) Symmons DPM. Lupus 2006;15:122-6.

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

TNFα

IL-6

Circonscrit la réactioninflammatoire

Activation de la bactéricidie des macrophages

Equilibredéfense-infection

Barrière à la dissémination du BK

48

AFSSAPS 2005.

Environ 50% des patients avec IDR > 5 mm !

Résultats du dépistage

- IDR ≤ 5mm- Radiographie pulmonaire normale

- IDR > 5mm après contact avec une personne atteinte (primo-infection)- Tuberculose ancienne a priori mal traitée, IDR > 5mm à distance du BCG ou phlycténulaire (patients à haut risque de réactivation)

- Signes cliniques : asthénie, amaigrissement, toux, fièvre- Examens à visée diagnostique positifs : recherche de BK par crachats ou tubages, IDR, radiographie pulmonaire, ± scanner thoracique

PAS DE TUBERCULOSE TUBERCULOSE LATENTE TUBERCULOSE ACTIVE

Instaurer un traitement prophylactique anti-tuberculeuxLa première injection d’anti-TNFαpeut-être réalisée après au moins 3

semaines de traitement prophylactique anti-tuberculeux

Instaurer un traitement curatif anti-tuberculeux

Il est recommandé d’attendre la fin du traitement curatif anti-

tuberculeux avant de débuter l’anti-TNFα

Les recommandations de l’AFSSAPS

Bilan pré-thérapeutique : éliminer une tuberculose

49

Tuberculose : un risque diminué par la systématisation du dépistage pré-thérapeutique

- 3 à 10 fois moins de tuberculose sous anti-TNFαααα depuis la mise en place de recommandations de dépistage

4,8 [1,04-44,3]13 [6-25]

Non déterminé1,8 [0,28-7,1]

2,4 [0,8-7,2]7 [3-13]15

2

13

8717

4546

4170

Entre mars 2002 et janvier 2006

- 100% compliance

- < 100% compliance

5,8 [2,5-15,4]19 [11-32]418671Avant mars 2002

IRR vs PR non traités par anti-TNFαααα

[IC95%]

IRR vs population générale [IC95%]

Nombre de cas

Patients années

Initiation anti-TNFαααα

(1) Gomez-Reino JJ et al. Arthritis Rheum 2007;57:756–61.

50

Risque d’infection sévère sous anti-TNF : impact des corticoïdes et des co-morbidités

Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33.

Données de l’US Health Care Organization.Suivi entre mai 1998 et décembre 2003.Inclusion de PR sous anti-TNFα et sans anti-TNFα (MTX seul).

1,90 [1,19-3,04]Asthme ou BPCO

13,23 [1,35-7,73]Insuffisance rénale

1,75 [1,10-2,78]Diabète

1,46 [0,85-2,51]ATCD infection

1,49 [0,82-2,72]1,46 [0,84-2,54]1,85 [1,21-2,85]

1,94 [1,32-2,83]

HR* ajusté [IC95%]

Traitement anti-TNFα

Dose moyenne corticothérapie (équivalent prednisone)

≥ 5mg/jour5-10mg/jour> 10mg/j

* HR = Hazard Ratio

51

Contre-indication et surveillancedes anti-TNF

2- Rares allergies sévères (Remicade > Humira/Enbrel)

3-Réveil d’autres maladies auto-immunes(SEP, LED)(1/1000) ?

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques

5-Exceptionnelles pancytopénies(1/10.000 ?)

52

6-le risque oncogène à long terme ?

Etudes transversales : rassurantes� taux de K hémato pas accru // autres PR aussi graves� pas d’augmentation du risque de cancers solides (sau f cutanés )

���� Surveiller surtout peau ++++, et ganglions

Contre-indication et surveillancedes anti-TNF

53Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007;56;2886-95.

Anti-TNFαααα : pas d’augmentation du risque tumoral en dehors des cancers cutanés

0,3350,7 [0,3-1,5]5 58942Lymphome non Hodgkinien

1,5 [1,2-1,8]

2,3 [0,9-5,4]

1,0 [0,5-2,0]

1,0 [0,8-1,2]

SIR [IC95%]

< 0,001

0,070

0,967

0,858

p

3 26032Mélanome

5 90145Lymphome

13 584623Autres cancers cutanés

12 916537Tous cancers

Nombre de patients analysés

Nombre de cas

Type de cancer

54

Anti-IL6 RecepteurAnti-lymphocyte B

CDP571

CDP870

CTLA4-Ig

RituximabMabthera®

TocilizumabRoActemra ®

AbataceptOrencia®

Les biothérapies en dehors des anti-TNF

55

10 jours21jours10 joursDemi-vie

Anticorps monoclonal humanié

Anticorps monoclonal chimèrique

Protéine de fusionNature de l’agent biologique

RO’ACTEMRAMABTHERAORENCIANom commercial

tocilizumabrituximababataceptDCI

Anti-récep teur àl’interleukine 6

Anti-Lymphocyte B

Anti-lymphocytes T

Biothérapie

Biothérapie dans la PR

56

− 1997 :AMM pour les LNH aux USA− 2006: AMM pour la PR« Le mabthéra est indiqué en association au

méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère chez des patients adultes qui présentent une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-TNF »

Mabthéra dans la PR

57

Mabthéra: anticorps anti-lymphocyte B chimérique

� Régions variables VH et VL� Origine murine

� Régions constantes:

� IgG1k humaines� Fixation du complément� Fixation sur les FcR

58

CD20: cible antigénique

� Phosphoprotéine trans membranaire de 297 acidesaminés

� Expression quasi exclusive sur les lymphocytes B

� Pas de libération dans les milieux extra cellulaires

� Expression sur le lymphocyte B sauf:� Les cellules souches� les plasmocytes

Johnson P, Glennie M. Semin Oncol. 2003;30:3-8. Golay J et al. Blood. 2000;95:3900–3908.

59Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001.Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

Marqueurs de surface de la lignée B

60

rituximabCD20

C3b

FcγγγγR

C1q

récepteurs ducomplément

cellule tumorale

cellule effectrice

cellule effectrice

complexe d’attaque membranaire

apoptose

lyse ouphagocytose

lyse ouphagocytose

Mabthéra: cytotoxicité du lymphocyte B

61

� Lupus et SAPL� Cytopénies et syndromes hémorragiques auto-immuns� Sjögren (signes systémiques)� Cryoglobulinémie� Myopathies inflammatoires� Myasthénie� Neuropathies et démyélinisations auto-immunes (SEP)� Vascularites (ANCA)� Néphropathies (Good Pasture, extramembraneuses …)� Dermatoses bulleuses� Sclérodermies

Mabthéraet maladie auto-immunes

62

Études cliniques Mabthera: infections déclarées

15 (5%)17 (8%)14 (6%)8 (4%)Infections urinaires

8 (3%)5 (2%)9 (4%)10 (5%)Infections pulmonaires

127 (41%)72 (37%)85 (37%)56 (30%)Toutes infections

Ritux + MTXn = 308 (%)

Plac + MTXn = 209 (%)

Ritux + MTXn = 232 (%)

Plac + MTXn = 189 (%)

Phase IIIPhase II

RCP Mabthera

63

Nombre d’infections sévères survenues dans les 12 mois suivant la dernière perfusion de RTX

� 106 infections sévères au total� 82 infections sévères dans les 12 mois suivant la dernière

perfusion de RTX chez 78 patients � 5 infections sévères /100 patients/année

DANCER : 5.9 / 100 patients / année

REFLEX : 5.2 / 100 patients / année

SERENE : 1.9-2.6 / 100 patients / année

MIRROR : 2.4-4.7 / 100 patients / année

Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010,

Mabthera

64

Délai de survenue des infections sévères

50,6% avant 3 mois

28,4% entre 3 et 6 mois

21% entre 6 et 12 mois

Rôle des perfusions de SMD ?

Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010,

Mabthera

65

Analyse multivariée :facteurs de risque d’infection dans les 12 mois

suivant une perfusion de RTX quel que soit le cycl e

− Atteinte pulmonaire chronique et/ou insuffisance ca rdiaque : OR= 3,0 (1,3-7,3), P= 0,01

− Atteinte extra-articulaire : OR= 2,9 (1,3-6,7), P= 0,009

− HypoIgG < 6g/l avant initiation du RTX : OR= 4,9 (1,6-15,2), P= 0,005

Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010,

Mabthera

66

Contre-indication et surveillancedu rituximab

2- Rares allergies sévèresSyndrome de relarguage cytokinique

3-traitement d’autres maladies auto-immunes(PTT LED, amélioration de la SEP)

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques

5-Exceptionnelles neutropénies

67

Les réactions à la perfusion

� Syndrome de relargage des cytokines� 10 % des patients traités pour LNH (lyse tumorale)� Apparition à la première perfusion� Au cours des premières heures de traitement

� Hypersensibilité au produit� Plus rare� Apparition dans les premières minutes de la perfusi on� Rôle des HACA?

68

Externe

Interne

Membrane cellulaire

ABATACEPT - Protéine de fusion humaine

CTLA4Abatacept(CTLA4Ig)

IgG1

IgG1 = immunoglobuline G1.

Ne se lie pas au complémentInhibition compétitive

1Linsley, et al. J Exp Med. 1991;174(3):561–569.

69

Abatacept (Orencia)

« l’orencia* en association avec le methotrexate est ind iqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoide active, modéré e à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insu ffisante ou une intolérance à d’autres traitements de fond incluan t le méthotrexate ou un anti-TNF »

« Une réduction de la progression des dommages structura ux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont é tédémontrées lors du traitement associant l’abatacept au méthotrexate »

AMM en Juillet 2007Extension d’indication 1 juillet 2010

70

CD80/86

CD28

Lymphocyte-T INACTIF

Lymphocyte-T INACTIF

CPACPA

TCR

CMH

Abatacept

1Linsley, et al. J Exp Med. 1991;174(3):561–569.

71

Infections sous abatacept

1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept)

infections graves : 2,87 pour 100 patients-années

essais cliniques 4149 patients traités par l’abatacept11 658 patients-années :

Infections possiblement liées au traitement

Infections sévères possiblement liées au

traitement

23,2 %

1,8 %

19,5 %

1,0 %

ORENCIA ® PlaceboEssais cliniques contrôlés versus placebo

72

Contre-indication et surveillancede l’abatacept

2- Réactions allergies sévères très rares

3-utilisation dans les maladies auto-immunes(LED)

4-pas de décompensation cardiaque

5-Exceptionnelles pancytopénies ?

73

Tumeurs malignes

1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept)

• Le taux d’incidence de tumeur maligne1,43 pour 100 patients-années

• Le taux d’incidence annuelle est resté stable

Tumeurs malignes (n) 27 11

ORENCIA ®N = 1 955

PlaceboN = 989

Essais cliniques contrôlés versus placebo

Exposition en patients-années 1 687 794

essais cliniques :4149 patients traités par l’abatacept avec 11 658 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l’abatacept pendant plus de 5 ans) :

74

Tumeurs malignesTumeurs malignes

Taux d’incidence pour 100 patients-années

• Tumeurs malignes cutanées non mélaniques 0,72

• Tumeurs solides 0,59 Tumeur solide la plus fréquemment rapportée :

Cancer du poumon 0,17

• Hémopathies malignes 0,13Hémopathie maligne la plus fréquemment rapportée :

Lymphome 0,06

1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept)

75

Anti-IL6 Recepteur

tocilizumab

L’IL-6

76

Rôle dans l’immunité :�Rôle majeur dans la différenciation/activation des lymphocytes T et B

Rôle dans l’inflammation :�Rôle majeur dans l’induction de la synthèse

hépatique des protéines de la phase aiguë : CRP, fibrinogène, SAA, haptoglobine

Rôle dans le métabolisme osseux :�Rôle majeur dans l’activation des ostéoclastes

IL-6 : Actions physiologiques

(1) Gabay C et al. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res ther. 2006;8 suppl 2:S3(2) Cronstein BN et al. Interleukin-6 a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp It Dis. 2007;65 suppl 11:S11-5(3) Choy E et al. Clinical Experience with inhibition of interleukin-6. Rheum Dis Clin N Am. 2004;30:405-15.

77

Tocilizumab (RoActemra)

Roactemra, en association avec le MTX est indiquépour le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez des patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond ou par un ou plusieurs anti-TNF. Chez ces patients, le RoActemra peut-être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée

78(1) Rose-Johns S, Scheller J, Elson G et al. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors : role in inflammation and cancer. J Leukoc Biol 2006;80:227-36(2) Jones SA, Richards PJ, Scheller J et al. Il-6 transsignaling : the in vivo consequences. J Interferon Cytokine Res. 2005;25(5):241-53.

mIL-6R mIL-6R

gp130

Complexes IL-6/mIL-6R se lient aux moléculesgp130

IL-6 se lie au récepteur membranaire

Transduction du signal

IL-6 : Récepteur membranaire IL-6R/ gp130

Signalisation classique limitée aux cellules exprimant mIL-6R: hépatocytes, neutrophiles, monocytes, macrophages, lymphocytes B (1)

79

Tocilizumab : Profil de tolérance

� Effets indésirables les plus fréquents (> 1/10)- Infection respiratoire haute

� Effets indésirables fréquents (> 1/100-10/100)- Cellulite, Pneumonie, Herpès labial, Zona- Ulcération buccale, gastrite, Rash, prurit- Céphalées, sensations vertigineuses- Hypertension, Conjonctivite- Augmentation des transaminases hépatiques- Hypercholestérolémie- Leucopénie, neutropénie

� Effets indésirables peu fréquents (< 1/1000) - Diverticulite

- Stomatite- Urticaire, Réactions d’hypersensibilité- Hypertriglycéridémie, Augmentation de la bilirubine totale

Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

4009 pts (9414 P/Y) 18 cas perfo GI colon (1,9/1000/ PY), 89% Div: GC+AINS+MTX*

Van Vollenhoven, abs 1613, ACR 2009

80

Tocilizumab :

Infections graves

Au cours des études contrôlées :

� En association aux DMARD :

- 5,3 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg + DMARD

- 3,9 événements / 100 patients années sous placebo + DMARD

� En monothérapie :

- 3,6 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg

- 1,5 événements / 100 patients années sous MTX

Dans la population des études contrôlées + études d’ extension en ouvert : 3,9 événements / 100 patients années sous TCZ + DMARD

Types : pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne

Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.

81

Tocilizumab : résumé des infections graves

− Taux d’infections graves des groupes tocilizumab plu s élevés que ceux des groupes contrôles, mais pas d’augmentation avec le temps d’exposition 1 (4,37/100 P/Y)

− Taux des infections graves du même ordre de grandeu r que ce qui est observé avec les anti TNF 2

− 6 cas de réactivation de TB (EULAR 2009) 3 : dépistage de la tuberculose comme pour les autres biothérapies 4

1van Vollenhoven R, et al. EULAR 2009; Poster SAT0111.2Dixon W, et al. Arthritis Rheum 2006;54:2368–2376.3 van Vollenhoven R, et al. EULAR 2009; Poster SAT0081

*9 infections opportunistes rapportées (0.2 pour 100 PA)

RCP EMEA Janvier 2009

82

Tocilizumab et toléranceDonnées poolées des 5 études de phase III

N=3324 patients analysés (n=1582 sous TCZ + DMARD, n=1170 sous placebo + DMARD, N=288 sous TCZ mothérapie et n = 284 sous MTX monoth érapie

Smolen JS et al. ACR 2008; Abs 1669 (et poster actualisé). * LSN : Limite Supérieure de la Normale

49,6% [n=141]56,6% [n=163]34,3% [n=401]47,8% [n=756]EI liés au traitement (%, n)

5,3% [n=15]3,8% [n=11]2,4% [n=28]4,7% [n=74]Arrêts traitement pour EI (%, n)

2,21,41,41,3Pathologies malignes

1,5 [0,2-5,4]2,9 [0,8-7,3]3,8 [2,3-5,9]5,2 [3,7-7,1]Infections graves (/100PA) [IC95%]

109 [92-128]106 [90-125]104 [95-113]118 [110-126]Infections (/100PA) [IC95%]

11 [6-19]9 [4-15]15 [12-19]15 [13-18]EI graves (/100PA) [IC95%]

450 [414-487]492 [456-530]377 [361-395]462 [447-478]EI (/100PA) [IC95%]

MTX monothérapie (n=284)

TCZ 8mg monothérapie (n=288)

Placebo + DMARD (n=1170)

TCZ 8mg + DMARD (n=1582)

83

Contre-indication et surveillancedu tocilizumab

2- Rares allergies sévères

3-utilisation dans d’autres maladies auto-immunes?

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques?Favorise l’augmentation du cholestérol

5- neutropénie, cytolyse hépatique.

84