La néphropathie du purpura rhumatoide-

Actualité et avenir à long terme

Tim Ulinski

Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau

L’atteinte rénale du PR

• La néphrite du purpura rhumatoide est responsable d’une IRCdans 7 à (50) % des patients.

• PR: 6-20/100.000

• Atteinte rénale: 20-80%

• Le plus souvent évolution favorable

• Moins optimiste chez des patients pour lesquels une PBR a étéréalisée

Stewart M, Savage JM et al .1988

Coppo R, Mazzucco G et al. 1997

UK Renal Registry Report. 2005

Coppo R, Andrulli S et al. 2006

La néphrite du PR et la maladie de BergerDeux maladies du IgA1 – avec glycolisation anormale

IgA1 déficienten galactose

Production d’ACanti-glycane

Manque de galactosylation terminale→ des résidues de N-Acetylgalactosamine exposés sur l’IgA1= nouveau antigen induit une réponse auto-immune

Formation de complexes IgA1-IgGcirculants

IgA1-IgG se déposent sur cellulesmésangiales et les activent

→ Lésion glomérulaire

Prednisone seul versus bolus de méthylprednisolone

-PDN seul ne prévient pas l’atteinte rénale du PR-PDN ne prévient pas l’IRC si la néphrite est déjà présente

Niaudet 1998, Counahan 1977, Fogazzi 1989, Ashton 1971

-Des bolus de méthylprednisolone dans des formes sévères (syndrome néphrotique ou croissants dans > 50% des glomérules)

Série historique Série de bolus de MP

N=29 N=38

IRT: 11 (38%) IRT: 4 (10%)

Niaudet, Habib, 1997

Cyclophosphamide Pas de bénéfice supplémentaire

Echanges plasmatiques Possible bénéfice dans des formes extrêmement sévères

IEC Bénéfique pour la protéinurie résiduelle

Le choix du traitement

• IEC et/ou ARA2

• Prednisone seul / bolus de méthylprednisolone

• Pas d’immunosuppresseur sauf en cas de GNRP

• Pas d’échange plasmatique sauf en cas de GNRP et IR sévère

Retard du traitement

• Risque d’évolution vers une IRT ↑ si retard ↑(Shenoy 2007, Niaudet 1998)

• Croissants cellulaires Sclérose glomérulaire(Whitworth 1981)

• Le score de chronicité (fibrose interstitielle, atrophie tubulaire, croissants fibreux) augmente avec l’intervalle entrel’atteinte rénale et la PBR(Fosser 2000)

Le rôle de l’épisode initial

Important….. mais peu prédictif pour un patient individuel

Insuffisance rénale chronique

2012 KDOQI Guidelines HSP Nephritis

Basé sur des études randomisées, controlées, chez des patients adultes avec une néphropathie à IgA.

Conséquences d’un suivi stricte de ces recommandations

1. IEC pour 3 mois si SN et Clairance >50 ml/min/1,73m2, et > 50% croissants, avant éventuelle introduction de corticoïdes.

2. Un patient avec SN, Cl >50 ml/min/1,73m2 et <50% croissantsn’aura pas d’IS, sauf si la FR se dégrade d’avantage

3. Les EP sont réservés seulement pour les GNRP avec une insuffisance rénale anurique

?

Néphrite du PR Maladie de Berger

Physiopathologie IgA1IgA CC + large

IgA1

Age 6 ans 15-30 ans

Evolution Aigue (parfois en poussées)

Chronique

Manifestation Plus souvent avec Sy néphrotique/néphritique

Association AllergieDermatite atopique

Histologie -Plus souvent prolifération extracap/endocap-Infiltration leucocytaire +++

Différences ?

Etude - But

• Evaluation des néphrites du purpura rhumatoide

biopsiées à long terme

• Corrélation entre évolution à moyen et long terme et

traitement

Patients et méthodes• Etude rétrospective (Paris Trousseau, Toulouse, Paris Robert Debré)• Début de la maladie 1999 - 2009• 142 patients

• ISKDC Classification– grade 1: minimal alterations; – grade 2: mesangial proliferation – grade 3: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with <50%

crescents; – grade 4: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with 50-75%

crescents; – grade 5: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with >75%

crescents; – grade 6: membranoproliferative-like lesions

• Suivi 2 – 10,5 ans

Au dernier suivi…

• Protéinurie chez 52 patients (36.6%)

• Insuffisance rénale: 6 patients (4%)

5 patients (ISKDC II et III) : grade 2

1 patient (ISKDC IV): grade 3

Evolution de la protéinurie en fonction des grades histologiques

Time after disease onset

Init 3M 6M 12M 2yrs 3yrs 5yrs 7yrs 9/10yrs

1e+0

1e+1

1e+2

1e+3

1e+4

1e+5

ISKDC grade IISKDC grade IIISKDC grade IIIISKDC grade IV

3

30

300

3000

30000

Pro

tein

uria

[mg/

L]

Protéinurie chez des patients avec et sansbolus de solumédrole

Time after disease onset

Init M3 M6 M12 2 yrs 3 yrs 5 yrs 7 yrs 9/10 yrs

Pro

tein

uria

[mg/

L]

1e+0

1e+1

1e+2

1e+3

1e+4

1e+5

Proteinuria in patients treated without methylprednisolone Proteinuria in patients treated with methylprednisolone

3

30

300

3000

30000

Time after disease onset

Without methylprednisoloneWith methylprednisolone

Sans methylprednisoloneAvec methylprednisolone

Pro

tein

uria

[mg

/L]

Time after disease onset

Corrélation entre la protéinurie à 6 mois et l’intervalle entre le début de la maladie rénale et l’introduction des IEC/ARA2

1 10 100 1000 10000

Pro

tein

uria

1

10

100

1000

10000

Pro

tein

uria

[mg/

L]

Time from proteinuria onset to ACEi/ARB startup [days]

Time after disease onset

Init 3M 6M 12M 2yrs 3yrs 5yrs 9/10yrs

Pro

tein

uria

[mg/

L]

1e+0

1e+1

1e+2

1e+3

1e+4

1e+5

ACEI/ARB2 introduced whitin 15 days after disease onsetACEI/ARB2 introduced 1 month later after disease onset

Protéinurie chez des patientsavec une introduction desIEC/ARA2précoceversus tardive

IEC/ARA2 within 15 daysIEC/ARA2 > 1 monthIEC/ARA2 dans les 15 joursIEC/ARA2 > 1 mois

Pro

tein

uria

[mg/

L]

P=0.02

Discussion

• Quel est le meilleur moment pour une biopsie rénale et letraitement ?

Pas de consensus

• Effet bénéfique des bolus de solumédrole ?

– La protéinurie à long terme n’était pas plus élevée dansdes formes sévères; la quasi-totalité de ces patientsavaient reçu des bolus de solumédrole….

• Littérature: Efficience des bolus précoce pour réduire laglomérulonéphrite

Discussion

• Bénéfice potentiel des IEC/ARA2 sur les lésions histologiques au

début de la maladie.

• Anti angiotensine 2

– Bénéfice sur la structure glomérulaire

– Bénéfice hémodynamique:

• IEC/ARA2 semblent plus efficaces si introduits rapidement

(<15 jours)

• Traitement agressif motivé par 1/PU néphrotique ou 2/Prolif EC ??

Shunhua Guo et al. Renin-Angiotensin System Blockade Is Renoprotective

in Immune Complex–Mediated Glomerulonephritis. Am Soc Nephrol. 2008

Macrophage Activation

↑ NF-kB Podocyte ↑ intraglomerular pressure

↑ Aldosterone Vasoconstriction, salt retention

Proteinuria

Shear forces, deformationof endothelial and mesangial cells

Direct glomerular lesions Extracellular matrix accumulation

↑ Blood pressure

Glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis« NEPHROPROTECTION » « NEPHROPROTECTION »

IEC/ARA2 SRA et immunité

Conclusions

• Chez des enfants avec une néphrite de purpura rhumatoide,

une protéinurie (>0,5 g/L) a été retrouvée dans 1/3 des patients

au dernier suivi.

• Même des formes histologiquement peu sévères sont à risque

de developper une protéinurie significative et pourraient être

sous-traitées.

• Les IEC/ARA2 étaient correlés avec une plus faible protéinurie

surtout s’ils étaient introduits précocément .

Solumédrole rapide en cas de PU néphrotique.

Remerciements

Georges Deschênes, Hôpital Robert DebréStéphane Decramer, CHU Toulouse

Christine AzémaBilal AounElena Tudorache

Hôpital Trousseau

Patients

105

Time between disease onset and renal biopsy (months)

Immunosuppression Histological grade (ISKDC)

Grade IN=7

Grade IIN=62

Grade IIIN=63

Grade IVN=10

Oral Prednisone N (%) 2 (28.5) 48 (77.4) 63 (100) 10 (100)

Corticoide length (month) unknown 135 [30-1095] 135 [90-820] 255 [60-1020]

MP pulse intravenous(1g/1.73m2 x 3)

0 7 (11.3) 41 (65) 9 (90)

Cyclophosphamide 1 3 4

Mycophenolate mophetil 1

Cyclophosphamide andMycophenolate mophetil

1 1

Azathioprine 2 1

Cyclophosphamide andAzathioprine

1

ACEI/ARB2 N (%) 2 (28.5) 40 (64.5) 47 (74.6) 8 (80)

Period between startup ofACEI/ARB2 and onset ofproteinuria (month)

2.6 [2.4-2.8] 1.5 [0.23-30.1] 1.3 [0-100.9] 4.3 [0.1-48.9]

Length (month) 5.3 [4.1-6.1] 23.8 [0.57-125.2] 31.6 [2-139.7] 50.4 [29.9-114.1]

Traitement et lésions histologiques

Prednisone duration (months)

ACEi/ARA2 duration (months)

Long term follow-up of biopsy proven

pediatric Henoch Schönlein purpura

nephritis

Elena Tudorache, Christine Azema, Hala Wannous, Bilal Aoun, Stéphane Decramer, Georges Deschênes and Tim Ulinski

Pediatric Nephrology Units Toulouse, Robert Debré and Trousseau