Perturbateurs Endocriniens et maladies métaboliques

Gilles Nalbone (Marseille)

DR Inserm émérite

Les maladies métaboliques en forte progression

1990-2008

Obésité:Etude ObEpi 2009

Diabète : + 199 %

Un facteur supplémentaire polluants chimiques, perturbateurs

endocriniens

Les causes de l’obésité

• Nutritionnels (excès calorique, flore microbienne intestinale)

• Sédentarité• Socio-économiques (stress, revenu,

éducation...)• Génétiques (polymorphismes)

Les facteurs identifiés

Santé/Environnement, un lien qui s’affirme

L’environnement- virus, bactéries...- cadre et mode de vie- nutrition- profession, milieu social- stress, bruits, OEM.- pollutions chimiques

A. Einstein: «l’environnement, c’est tout ce qui n’est pas moi»

Le moi

- Le terrain génétique (notre code génétique). La séquence ADN est relativement stable

- Le sexe- Origine ethnique- L’âge

Epigénome

- état de l’expression des gènes - soumis à des modifications

- sensible à l’environnement,- transmissible à la

descendance

Santé

Méthylation ADN

Modifications des histones

Production micro ARN

L’épigénome, un commutateur

de l’expression des gènes

Régule l’expression des gènes sans changer le code génétique.

Le vrai démarrage de l’épigénétique

Hypothèse de Barker (David Barker, 1990): les pathologies peuvent prendre naissance dès le stade fœtal et ne se manifester que plus tard dans la vie (adolescence, adulte).

«origines développementales de la santé et des pathologies»

Observation : restriction alimentaire fœtale et un faible poids de

naissance entrainent une prise de poids rapide, prédisposent à

l’obésité et aux troubles métaboliques plus tard dans la vie.

Les modifications épigénétiques permettent à l’organisme de répondre rapidement à un changement environnemental

sans changer son code génétique

Des souris gestantes au pelage brun privées de folates, auront une descendance à la fourrure claire qui développera un phénotype obèse.

Méthyl.Méthyl.La souris agouti (Avy):couleur du pelage et le statut métabolique dépendent du degré de méthylation du gène agouti. Ce degré de méthylation peut-être modulé par les folates.

DiabèteObésité+++

Héritabilité des altérations épigénétiques

+/-

Wolff GL et al. FASEB J (1998)

Associés avec hypométhylation de

l’ADN

Conséquences potentielles sur les

pathologies ?

Les polluants altèrent les modifications épigénétiques

24 polluants détectés

dans le sang

Persistants bio-accumulables (POP)

- pesticides/insecticides organophosphorés (malathion, parathion, chlorpyrifos,

atrazine...)

- dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières

organiques),

- PCB (PolyChloroBiphényles): isolants condensateurs, lubrifiants, adhésifs, peintures,

papiers autocopiants, matériels informatiques. Interdits depuis 87.

- PFC: composés perfluorés des revêtements anti-adhésifs (Téflon) et dans certains

vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements

résistants à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides.

- Triclosan: antibactérien (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants,

dentifrices)

- Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto,

informatique...)

Peu ou moyennement bio-accumulables

- Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et conserves,

ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7) sera interdit en 2014

en France.

- Phtalates: plastifiants emballages utilisés en cuisine, jouets, produits cosmétiques et

de soin, revêtements médicaments, fragrances, déodorants, savons…

- Parabènes : conservateurs: cosmétiques, certains médicaments (450)

…/…

Les principaux perturbateurs endocriniens (PE)

PE : le changement de paradigme en toxicologie

- Lie les récepteurs des hormones (oestrogènes, thyroïdiennes, autres) = mime ou bloque l’action des hormones de manière illicite - Agit plus fortement à faibles qu’à fortes doses,

pas d’effet seuil: la dose ne fait pas le poison !

- «La période fait le poison» = fenêtres de susceptibilité (gestation, période néonatale)

- Perturbent l’épigénome = modifient l’expression des gènes. Héritabilité des altérations épigénomiques

- Leurs effets en mélange peuvent se potentialiser : C’est l’effet cocktail !

- Pas d’immunisation du système endocrinien contre les PE !

polluant

hormone

vaisseau

cellule

La complexité des effets des faibles doses des PE

La dose fait le poison

Paracelse 16ème siècle

Pas si simple avec les PE !

Ris

que

Exposition

Organes cibles potentiels des PE conduisant au dérèglement du métabolisme glucido-lipidique

SNC

Foie

Pancréas

Tissu adipeuxMuscle

squelettiqueAdiponectineLeptineCytokinesAGLFact. Croiss.Sensibilité insuline

lipoprotéines

Insuline

Sensibilité insuline

Contrôle de laPrise alimentaire

Sang

PE

Polluants obésogènes

et diabétogènes

Contrôle de la glycémieContrôle lipémie

Adapté de Goncharov et al. Environmental Research, 2008,

0

10

20

30

40

<25 25-50 50-75 75-90 >90

Imprégnation en PCB (percentile)

Cas

de

dia

bèt

e (%

)<25

25-30

>30

IMC

Relations imprégnation polluants, obésité et diabète

Association positive entre imprégnation PCB et diabète, plus marquée chez les obèses

Lang et al. JAMA, 2008.

Associations entre imprégnation Bisphénol A, MCV et diabète

Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes, dosage BPA urinaire.Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme, IMC, taille.

Carwile et al. Env Res 2011

Association entre imprégnation BPA et obésité centrale

Etude transversale NHANES (2003-2006), 2740 adultes, dosage BPA urinaire.Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme.

Souris gestantes

Exposition au TBT

Prélèvement tissu adipeux

Isolement cellules souches

Etude de la différenciation

Descendance

La différenciation des cellules souches en

adipocytes

TBT favorise TBT induit

Hypométhylation des gènes de l’adipogénèse

Kirchner et al. Mol Endocrinol 2010

Exposition prénatale au tributylétain prédispose les cellules souches à se

transformer en adipocytes

Programmation fœtale de l’obésitéchez l’Homme

Nalbone et al. Médecine/Longévité 2011

Un changement de paradigme pour intégrer les PE dans l’étiologie du diabète, obésité, MCV

Origines toxiques développementales des troubles métaboliques chez l’enfant et l’adulte

Exposition aux PE

Exposition in utero, altérations épigénétiquestransmissibles

Pathologies chez l’ado et l’adulteDiabète, obésité, MCV,

Aggravent, accélèrent des pathologies sous-jacentes. Susceptibilité génétique

Pathologies chez l’enfantTroubles métaboliques, obésité précoce

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