Laure Elkrief Samedi 14 février 2009

•  Maladie inflammatoire continue du pancréas

•  Altérations morphologiques irréversibles du tissu endocrine et exocrine –  Fibrose avec destruction et désorganisation du

tissu pancréatique –  Sténoses et dilatations canalaires –  Calcifications pancréatiques

•  Absence habituelle de preuve histologique

•  Difficile de distinguer PA et poussée de PA sur PC

•  C’est souvent l’évolution qui permet de porter le diagnostic définitif de PC

•  ALCOOL •  Hyperparathyroïdie •  Auto-immunes •  Post-radiothérapie •  Héréditaires •  Idiopathique : aucune cause retrouvée

dans 5 à 10% des cas

•  Cause la plus fréquente : 80% •  Homme/Femme = 6 à 9 •  Consommation d’alcool 10-20 ans •  Âge de survenue : 40-50 ans •  10 ans plus tôt que la cirrhose •  Consommation élevée 150-200 g/jour (plus faible chez les femmes)

•  Théorie du stress oxydatif

•  PC survient chez < 10% des buveurs excessifs

•  Rôle de co-facteurs? –  Type de boisson (alcool fort) –  Tabac –  Mutations génétiques (SPINK 1, CFTR)

Acétaldéhyde Stress oxydatif

Autodigestion nécrose

Fibrose PC

•  Pancréatites aigues –  bon pronostic : cf sevrage OH

•  Douleurs •  Pseudokystes •  Compression VBP •  Diabète et insuffisance pancréatique

exocrine (10-15 ans)

•  Surmortalité 35% après 20 ans d’évolution –  PC : 1/4 décès –  Complication intox OH-tabac +++

•  Pancréatite lorsque HPT 1aire : 1,5 à 7% •  Homme 54%

(alors HPT plus fréquentes chez les femmes) •  Pancréatite peut être révélatrice de l’HPT

•  Lésions parathyroidiennes –  Adénome 70-80% –  Hyperplasie 10% –  Cancer 10%

•  Pancréatites chroniques calcifiantes sont les plus fréquentes (40%)

•  Symptomatiques dans la plupart des cas –  PA inaugurale 1/3 –  PA récidivantes 12%

•  Signes osseux 25% •  Lithiase rénale 40%

–  Association Pancréatite et lithiase rénale évocatrice

• Hypercalcémie •  Forme fruste ou débutante : alternance

hyper/normocalcémie •  Pancréatites sévères : calcémie basse

Recontrôler à distance

•  Hypophosphorémie 50%

•  Diagnostic de certitude : PTH

•  Traitement étiologique = exérèse de la lésion hormono-sécrétante

•  PA : permet une guérison rapide •  PC : la PC peut évoluer pour son

propre compte

•  Délai long (6 à 20 ans) •  Dose moyenne 40 Gy •  Mécanisme vasculaire probable •  Calcifications rares •  Altérations canalaires marquées •  Insuffisance pancréatique exocrine

et/ou endocrine Lévy, Gastroenterology, 1993

•  Lésions histologiques bien décrites –  Fibrose –  Atrophie des acini –  Infiltrat lymphoplasmocytaire

péricanalaire –  Lymphocytes T CD4+ HLA-DR+

•  TDM +++ (Se et Sp > 80%) •  Imagerie canalaire : Pancréato-IRM et EEH

•  Atteinte diffuse –  Pancréas délobulé –  Pas de calcifications –  Canal pancréatique fin et irrégulier, sténoses étagées

sans dilatation

•  Forme pseudo-tumorale 29% –  Dg ≠tumeur maligne –  Pas de dilatation d’amont du canal de Wirsung

Pancréas délobulé Aspect « en saucisse » Pas de calcification

Wirsung non dilaté Arbre sec

•  Auto-anticorps : •  Facteur rhumatoide •  Ac anti-nucléaires •  Ac anti-lactoferrine •  Ac anti-anhydrase carbonique

•  Hypergammaglobulinémie (augmentation des IgG type 4)

•  Fortement évocateurs mais inconstants +++

•  Homme > 50 ans

•  Tableau de PA •  Cholestase +/- ictérique

•  Présence maladies associées (rare) –  Cholangite (corticosensible , ≠ CSP) –  MICI (pancréatite peut précéder signes

intestinaux) –  Goujerot-Sjogren, thyroidite

•  Dg ≠ : tumeur maligne •  Intérêt de la biopsie = éliminer un cancer

•  Gène de la pancréatite héréditaire = Gène du trypsinogène cationique (PRSS1)

•  Gènes de prédisposition – Inhibiteur du trypsinogène cationique (PSTI ou SPINK 1) – CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)

•  Transmission autosomique dominante, pénétrance 80%

•  Mutations PRSS1 les + fréquentes : European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC)

•  R122H 54% •  N29I 29%

  Résistance du site protéolytique du trypsinogène à la protéolyse

Trypsinogène (inactif)

Trypsine (active)

Cascade enzymatique

Autodigestion pancréatite

Mutation PRSS1

autorégulation PSTI (SPINK 1)

-

-

empêche l’autodigestion de la trypsine

•  Premiers symptômes < 30 ans (âge médian 12 ans)

•  Pancréatite aiguë 80 %

•  Pancréatite chronique > 50%

•  Toutes les complications peuvent être observées

•  Asymptomatique 20 %

Howes Clin Gastroenterol Hepatol 2004

•  Risque de cancer du pancréas x 50

•  Risque cumulatif 40 % à l'âge de 70 ans

•  2 facteurs de risque (risque cumulé de 75% à 70 ans) - mutation sur l’allèle paternel (?) - tabac

Howes Clin Gastroenterol Hepatol 2004

•  Protéine SPINK 1 (ou PSTI) = inhibiteur du trysinogène cationique

•  Inhibition de 20 % de l’activité de la trypsine (réversible) •  Transmission autosomique récessive •  mutation SPINK 1 : 1 à 3 % de la population générale •  Mutation N34S

•  Gène de prédisposition –  Rôle dans les pancréatites alcoolique et tropicale

•  Populations à risque –  Homozygote N34S –  Hétérozygote + alcool ou autre gène défectueux

Trypsinogène (inactif)

Trypsine (active)

Cascade enzymatique

Autodigestion pancréatite

autorégulation PSTI (SPINK 1)

Mutation SPINK1 -

-

Gène SPINK1 → protéine de 56 AA inhibe l'activation du trypsinogène en bloquant son site actif de façon réversible

= 85% des cas (poussées rares) = 15% des cas (poussées fréquentes)

Maire GCB 2005

•  Les mutations CFTR sont des facteurs de prédisposition à la survenue de pancréatites

Sharer NEJM 1998

Cohn NEJM 1998

Maire, GCB 2005

1.  Distinguer une pancréatite héréditaire d’une pancréatite d’autre origine

2.  Expliquer les symptômes 3.  Poser le diagnostic chez un enfant et éviter d’autres

investigations 4.  Evaluer le risque chez les apparentés 5.  Définir des stratégies pour prévenir les complications

MAIS •  aucun traitement préventif de la pancréatite •  aucun traitement préventif du cancer •  pas de consensus sur une stratégie de surveillance •  conseils : arrêter tabac / alcool

Maire, GCB 2005

1.  mutations PRSS1 •  Recommandations du 3ème Symposium International des

Maladies Génétiques du Pancréas

•  Chez un sujet symptomatique ayant •  ≥ 2 épisodes de pancréatite aiguë sans autre cause •  une pancréatite chronique idiopathique (exhaustivité du

bilan non précisée) •  une histoire familiale de pancréatite chez un apparenté au

1er ou 2nd degré •  protocole de recherche

Maire, GCB 2005

2.  mutations des gènes SPINK1 et CFTR ?

•  Chez des sujets asymptomatiques : non recommandé car prévalence dans la population générale

–  CFTR : 5 % –  SPINK1 : 1-4 %

•  Chez les sujets présentant une pancréatite : aucune recommandation ne fait l’objet d’un consensus

•  A discuter si –  antécédent familial de mucoviscidose –  manifestations évocatrices d’une mucoviscidose

atypique (affection pulmonaire, asthme, stérilité masculine)

–  tests fonctionnels anormaux –  âge < 35 ans mais pas d ’âge seuil discriminant

Maire, GCB 2005

symptômes évocateurs de mucoviscidose ?

Pancréatite chronique ou pancréatites aiguës récidivantes

Histoire familiale ?

oui non

PRSSI (R122H, N29I)

âge < 40 ans ?

oui non

CFTR

alcool ? autres facteurs de risque ?

oui

pas de test génétique

non

SPINK 1?

Maire GCB 2005

1.  Confirmer le diagnostic de pancréatite •  Calcifications pancréatiques •  Anomalies canalaires •  Insuffisance pancréatique

2.  Rechercher les causes fréquentes •  Alcool = 80% ++++

3.  Rechercher une cause rare

- interrogatoire (radiothérapie, auto-immunité) - biologique (calcémie, auto-anticorps) - examens morphologiques

4.  Tests génétiques

•  Histoire familiale de pancréatite PRSS1

•  Symptômes évocateurs de mucoviscidose âge < 35 ans CFTR tests fonctionnels anormaux

•  Recherche SPINK1 : intérêt théorique…