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Cherin 2012

Difficultés diagnostiques des myopathies :

CAT devant des CPK élevées et/ou des myalgies

Pr Patrick CHERINMédecine Interne

CHU Pitié-Salpétrière75013 PARIS

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ANATOMIE DU MUSCLE

Myofibrille

Fibre musculaire (myofibre ou myocyte)

Faisceau musculaire

Filament fin (actine)

Filament épais(myosine)

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Contraction musculaire

Myocyte

Filament fin (actine)

Filament épais (myosine)

ATP ATP

Hugh Huxley1954

Myofibrille

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Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle

ATP

ADP

Créatine

Créatine Phosphate

CPK

Glycolyseanaérobie

Glycogène

Phosphorylationoxydative

AG libres

AMP

IMP

MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminaseIMP : Inosine monophosphateAMP : Adénosine monophosphateATP : Adénosine triphosphate

Usine énergétique : mitochondrie

Énergiecontraction

Lactate

H+

ammoniac(I)

(II)

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MUSCLE : 2 types de fibres musculaires

• Fibres rapides (type II) : stimuli unique : force rapide d ’amplitude (glycogène ++) (ATPase noir)

• Fibres lentes (type I) : résistantes à la fatigue, stimuli prolongé : force diminue lentement (AG et mitochondries ++)

ATP

ADP

Créatine

Créatine Phosphate

CPK

GlycolyseAnaérobie

Glycogène


AG libres

AMP

IMPMADA

Cycle des purines


Énergiecontraction

Lactate

H+

ammoniac

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MUSCLES

• Corps humain = 600 muscles

• 40 à 45% de la masse corporelle totale = muscles squelettiques

• 55% de la masse musculaire totale = Membres inférieurs

• > 50% de l’ensemble des protéines de l’organisme = protéines musculaires

• FONCTION– Génération de force et

mouvements• DYNAMIQUE

– Production de chaleur: maintien température corporelle

– Production d’énergie durant l’exercice

• METABOLIQUE– Contribution au métabolisme

basal– Régulation glycémie

• STOCKAGE– Des carbohydrates, lipides et

acides aminés• IMMUNOLOGIQUE

• Synthèse protéines (Ig . . . )

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Diagnostic des myalgies

• Myalgies récentes : Un des Σ les plus fréquents:– 48 % hommes

– 60 % femmes

• Myalgies récidivantes: > 1 / semaine : 1 à 2 %de la population

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MYALGIES LOCALISEES

MEDICAMENT ENDOCRINOPATHIE CORTEGE FONCTIONNEL

MYALGIES GENERALISEES DEFICIT MOTEUR

MYALGIES

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Question N°1 : S ’AGIT-IL DE MYALGIES ?

• (Inventaire étiologique anatomique),

• siège intramusculaire, • type (pas : dysesthésie, brûlure, étau, broiement, décharge . . .)

• absence d ’irradiation,• préciser masses musculaires concernées,

• pression, palpation.

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Q. N°2 : MYALGIES LOCALISEES ET FIXES ?

• Liées à l ’effort :– pathologie ischémique

• AOCMI• jeune : syndrome ischémique des loges (manométrie IM)• piège poplité• . . .

– Radiculalgies d’effort– (myopathies métaboliques)

• Non liées à l ’effort : myosite focale, tumeur . . .

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Myalgies localisées et fixes

• Tumeur localisée ?

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Myalgies localisées et fixes

• IRM : collection purulente de la loge postérieure de cuisse donnant un hypersignalen T2 : Pyomyosite

• Staphylococcus aureus• Myosites àClostridium• Myosites anaérobies à

Streptocoques• Rhabdomyolyse àLegionella

• Maladie de Lyme

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Autres myopathies

Q3 : PRISE MEDICAMENTEUSE ?

• Alcool D-pénicillamine• Amphétamines Emétine • Anesthésiques (H maligne) Fibrates• Chloroquine /hydroxychloroquine Gemfibrozil• Cocaïne Interféron, IL-2 • Colchicine Lithium• Corticoïdes L-tryptophane• cimétidine Sotalol (b-bloquants)• Cromolyne Statines• Ciclosporine Zidovudine et analogues• Danazol

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Diagnostic des myalgies diffuses

Question N°4 : ENDOCRINOPATHIE ?

• Rarement douloureux:• Hypothyroïdie• Déficit Vitamine D• insuffisance surrénalienne• hyperthyroïdie• hypercorticisme• Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca• hypoparathyroïdie• insuffisance antéhypophysaire

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Q. N° 5 : SIGNES NEUROLOGIQUES ASSOCIES ?

• POLYNEVRITE (alcool, médicaments), multinévrite (PAN)

• FASCICULATIONS :– Maladie de Charcot– Σ crampes/fasciculations (intox OP, de Hodson)– (Stiff man Σ) . . .

• ΣΣΣΣ des jambes sans repos

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Question N° 6 : cortège « FONCTIONNEL » ?

= Maladie du stress

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Troubles du sommeil

Fatigue

Fibromyalgie :Un syndrome aux multiples symptômes

Troubles psychologiquesStress , anxiété . . .

Douleur

Symptômes multiplesColopathie, vessie irritable, paresthésies,

atteinte temporo-mandibulaire, céphalées de tension…

INCAPACITE, ALTERATION QUALITE DE VIE

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Supraspinal Influences on Nociceptive Processing

Facilitation• Substance P• Glutamateand EAA • Serotonin(5HT2a, 3a)• Neurotensin• Nerve growth factor • CCK

Inhibition• Descending analgesic

pathways– Noradrenalin–

Serotonin (5HT1a,b)– Opioids

• GABA• Cannabinoids• Adenosine• Dopamine

+

Others : Nitric Oxide, Prostaglandins, histamines, endorphins, enkephalins

Cerveau: traitement de la douleur :1. Aires corticales somatosensitivescontrolatérales primaires et secondaires : S1 S2 (lobe pariétal)2. Cortex cingulaire antérieur 3. Insula antérieure 4. Thalamus

+-

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Cortex Cortex prpr ééfrontalfrontal

HippocampeHippocampe

Limbic systemLimbic system

HypothalamusHypothalamus

Spinal cord

Raphe nucleus

AmygdalesAmygdales

CentresCentres ééveilveil

Locus coeruleus

Stress : Le SNA et l’axe H-H-CS :Sérotonine, noradrénaline et CRH

CRH : Neuropeptide stress, Contrôle l’axe H-H-CS et SNA

Noradrénaline /Sérotonine Signal douloureux

Humeur

Mémoire

Sommeil

Syst Endocrin.Corticotrophine

Fonctions cognitives

Formation Formation rrééticulticul ééee

ThalamusThalamus

Douleur

fatigue

Emotions

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Diagnostic d’un déficit Moteur

DEFICIT MOTEUR ? Argument en faveur de son origin e :

MYOGENE NEUROGENE

Siège : Bilatéral Uni ou bilatéral

Proximal * Distal

ROT : Normaux Anormaux

Tr sensitif : Non Possible

RIM : aboli Normal

* : IBM, Steinert, dysferlinopathie

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Myalgies généralisées SANS déficit moteur

- Pseudo-polyarthrite rhizomélique

- Syndrome éosinophilie-myalgie

- Syndrome myalgies-fasciculations

- Myalgies au cours d’épisodes fébriles et infections aiguës

- Dysthyroïdie

- Myofasciite à macrophages

- Fibromyalgie

- Syndrome dépressif

- Maladie de Fabry

- Syndromes Parkinsoniens

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Myalgies sans déficit moteur

Fasciite à éosinophile

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Myosite virale

Myosite au cours d’une infection par le virus influenzae B

: nécrose myocytairepérifasciculaire

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Diagnostic des myalgies : biologie

Question N° 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES ?

• Hypokaliémie– PPP, endocrinopathie ; – perte digestive, urinaire, médicaments (diurétiques,

corticoïdes, réglisse)

• Désordres phospho-calciques– hypo ou hypercalcémie, Vitamine D– hypophosphorémie, hypomagnésémie

• ΣΣΣΣ inflammatoire (myosites, connectivites . . .)

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Diagnostic des myalgies : biologie

Question N° 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES ?

• Hyperéosinophilie:– parasitoses : trichinose, cysticercose, larva migrans

viscérale– Σ éosinophilie-myalgie (L-Tryptophane)– Σ de Shulman

• Enzymes musculaires:– CPK > Aldolase > transaminases > LDH

• Sérologiesvirales, bactériennes, parasitaires

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CPK élevées, asymptomatiques

• Activité musculaire , masse musculaire, ethnie• Traumatisme musculaire : injection IM, chute• Endocrinopathie :

• Hypothyroïdie• Hypoparathyroïdie

• Myopathie :• Dystrophinopathie, sarcoglycanopathie• LGMD : dysferlinopathies• Myopathie métabolique (glycogène, CPT)• Myopathie héréditaire (myofibrillaire, central core . . .)• Myotonie

• Myosite : IBM• Myopathie toxique• Dénervation : maladie du motoneurone• HyperCPKémie

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Diagnostic des myalgies avec CPK élevées et/ou déficit moteur

Question N°9 : QUEL BILAN ?

• ELECTROMYOGRAMME

• SCANNER/ IRM MUSCULAIRE

• EPREUVE D ’EFFORT

• SPECTROPHOTOSCOPIE au P31 en IRM

• BIOPSIE MUSCULAIRE

• . . .

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Scanner musculaire

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GBL

SVI

VL

RF

SMST

spin-echo T1 : IRM des deux cuisses, coupe axiale. Sujet normal : Le muscle est en hyposignal (gris foncé) relatif ; la graisse sous-cutanée est en hypersignal. Disposition anatomique des loges :

- Loge ant.: RF : Rectus Femoris ; VL : Vastus Lateralis ; VM : Vastus Medialis ; VI : VastusIntermedius ; S : Sartorius

-Loge post. : BL : Biceps Longus ; BB : Biceps Brevis ; ST : Semi Tendinous ; SM : Semi Membranous

-Loge des adducteurs: AM : Adductor Magnus, AL : Adductor Longus ; G : Gracilis ;

BBG

VM

AL

AM

IRM musculaire (Dion, Cherin ; J Rheum 2001)Cherin, Dion Rev MedInt 2004)

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Myosites : intérêt de l ’IRM

T1 Gado

Fat-sat T2

(Dion, Cherin ; J Rheum 2001)(Cherin, Dion Rev Med Int 2004)

T1 - STIR

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s-IBM : IRM musculaire

(Cherin, Dion, J. Rheum 2001)

Gadolinium (STIR, Fat-Sat) : inflammationloges ant.

Amyotrophie Infiltration graisseuse

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Principales myopathies selon leur physiopathologie :

1) Myopathies acquises :1) Inflammatoires (et infectieuses)2) Toxiques et iatrogènes3) Endocriniennes . . .

2) Myopathies congénitales et génétiques :• Dystrophie musculaire :

• altération primaire, génétique, des fibres musculaires (ou de leur composant)

• disparition progressive de celles ci (Duchenne : dystrophine)• Myopathies congénitales :

• développement foetal de la fibre musculaire perturbé,• conduisant à des altérations de la structure interne des fibres (bâtonnet,

central core, myotubulaire, centronucléaire . . .)• Myopathies métaboliques :

• par dysfonctionnement de la voie de dégradation des sucres (glycogénoses), du métabolisme des graisses (lipidoses), ou de la chaîne respiratoire mitochondriale (myopathies mitochondriales),

• Myopathies par anomalie de l'excitabilité membranair e :• syndromes myotoniques, paralysies périodiques

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Myopathie héréditaire, lentement progressive :

- diagnostic : transmission, répartition du déficit, ± myotonie, cardiopathie, BM : dystrophie, anomalies de la dystrophine, de l'adhaline ou apparentée.

- principales entités:a) récessive liée à l'X (garçon atteint, mère transmettrice)* Duchenne (précoce et sévère)* Becker (plus tardive et moins sévère), autres dystrophinopathiesen commun : pas d'atteinte faciale, gros mollets, cardiopathie, dystrophine ou apparentées.* Emery-Dreifuss : rétractions bicipitales, maladie de l'oreillette.

b) autosomique dominante* myopathie fascio-scapulo-humérale : face, ceinture scapulaire, atteinte asymétrique * Steinert : face, myotonie, déficit distal et symétrique, cataracte, BAV, BdB

c) autosomique récessive* dystrophie des ceintures, dystrophie maghrébine (déficit en adhaline), myopathie distale

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Les syndromes myotoniques

- diagnostic : ATCD familiaux, myotonie(retard à la décontraction musculaire), paramyotonie, atteinte plurisystémique, étude de l'ADN, BM caractéristique.

- principales entités:

a) maladie de Steinert, (la plus fréquente) (myotonine kinase)

b) myopathie proximale avec myotonie (PROMM)

c) les myotonies congénitales: (canal chlore);

d) paramyotonie de Von Eulenburg: dominante, aggravation de la myotonie à

répétition du mvt et au froid, (mutation du gène du canal Na)

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Ophtalmoplegie avec ±±±± troubles bulbaires et/ou déficit ou fatigabilité des

membres

- diagnostic : profil évolutif, notion familiale, atteinte plurisystémique, test au tensilon, bloc NM à l’EMG, dosage d'anticorps anti-RACh, BM

- principales entités :a) myasthénieb) myopathie mitochondrialec) myopathie oculopharyngée

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Episodes paralytiques récidivants

• diagnostic : kaliémie au cours de la crise, antécédents familiaux, myotonie, BM, étude de l'ADN

• principales entités:a) héréditaires à transmission dominante• paralysie familiale hypokaliémique• paralysie familiale hyperkaliémique: myotonie, mutation gène canal

sodium,• dans les 2 cas : vacuoles et agrégats tubulaires à la BMb) acquises• hypokaliémique : diarrhée, vomissements, diurétiques, thyrotoxicose,

hyperaldostéronisme• hyperkaliémie : insuffisance rénale, insuffisance surrénale, apport

exogène excessif . . .

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Myalgies d’effort :Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle

ATP

ADP

Créatine

Créatine Phosphate

CPK

Glycolyseanaérobie

Glycogène


AG libres

AMP

IMP



Énergiecontraction

Lactate

H+

ammoniac(I)

(II)

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Myalgies d’effort :Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle

ATP

ADP

Créatine

Créatine Phosphate

CPK

Glycolyseanaérobie

Glycogène


AG libres

AMP

IMP



Énergiecontraction

Lactate

H+

ammoniac

MyopathieMitochond Autre

Lipidose

Glycogénose

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Myolyse et/ou intolérance à l'effort

• diagnostic : recherche d'épisodes de nécrose musculaire aiguë (myolyse), épreuve d'effort (production d'acide lactique), BM : accumulation de glycogène ou de lipides, dosages enzymatiques.

• principales entités: • a) glycogénoses: déficit en phosphorylase (Mac Ardle), phosphorylase kinase,

enzymes de la glycolyse : myolyse, intolérance à l'effort bref, absence d'élévation des lactates à l'effort, surcharge en glycogène (BM)

• b) lipidoses : déficit en carnitine palmityl transférase : myolyse après jeûne et/ou effort prolongé, BM normale ou surcharge discrète en lipides, activitéenzymatique diminuée (lymphocytes et muscle)

• c) myopathies mitochondriales : pas de myolyse, hyperlactacidémie, atteinte plurisystémique, BM : ragged red fibers.

• d) autres déficits enzymatiques: myoadénylate déaminase, béta-oxydation, autres.

(RRF)

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Myopathie acquise, rapidement évolutive

- diagnostic: contexte, absence d ’ATCD familiaux, BM

- principales entités:

a) inflammatoires :

- myosites infectieuses

- myosites non infectieuses :

- primitives

- secondaires

b) toxiques et iatrogènes: alcool + médicaments myotoxiques

c) endocriniennes : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, Cushing, hyperparathyroïdie

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MYOSITES INFECTIEUSES

• PARASITES :– Toxoplasmose– Trichinose– Toxocarose– Cysticercose (Taenia solium)

• VIRUS :– Virus influenzae et apparentés, – Coxsackie A9, B2, B3, B5, Echovirus 9, adénovirus 21– Rétrovirus , CMV– Poliomyélite, (syndrome de Kawasaki)

• BACTERIES :– Leptospirose , Lyme , BGN, toxic shock syndrome, mycobactéries

• CHAMPIGNONS :– Candida, Actinomycose, Coccidioïdomycose, Sporitrichose,

Cryptoccocose

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Myosite parasitaire

Invasion musculaire par des larves de Trichinella Spiralis.

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Myopathies Endocriniennes

• Hyperthyroïdie

• Hypothyroïdie (+++)• Déficit en vitamine D

• Pathologie de l’axe corticotrope• Diabète

• Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca• Hypoparathyroïdie

• Insuffisance antéhypophysaire

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VITAMINE D ET MUSCLE

La vitamine D améliore le tonus musculaire en se fixant sur un récepteur musculaire spécifique

(VDR)

(Holick. Recent results cancer Res 2003: 163:3-28)

(Bischoff-Ferrari et al, J Bone Miner Research 2004)

1000 sujets revus à 3 ans

(Visser et al, JCEM 2003)

• Vitamine D :• améliore Fonction musculaire MI• Réduit le risque de chute

Effet sur la cellule musculaire1,25 (OH)2D3b : effet :

Non Génomique Génomique

VDR VDR

Activation protéine Kinase CDisponibilité du Ca2+ cytosolique

Augmentation surface Fibres IIProtéines de contraction ?

• Les PA qui ont un taux de 25-OHD < 25 nmol /l étaient plus susceptibles de perdre leur force de préhension à 3 ans.

• Diminution du 25-OHD circulant : corrélé à diminution du temps de marche ou de réalisation de lever de chaise

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Vitamine D : effets musculaires

• Hypovitaminose D et myalgies :– Myalgies et tableau myopathique des ostéomalacies

• Sujet âgé : Réduction des chutes :– Supplémentation en vitamine D améliore performances musculaires des

sujets âgés carencés et réduit les chutes :• Méta-analyses (Bischoff-Ferrari HA, JAMA 2004, Bischoff-Ferrari BMJ 2009), Cochrane.

• Surtout si dose > 800 UI/j (Broe KE, J Am Geriatr Soc 2007)

• L’Hypovitaminose D favorise l’infiltration graisseu se :– Déficience en vitamine D favorise l’accumulation de graisse dans les muscles et réduit la

masse musculaire protéique et donc la force musculaire associée. (Oh JH, J Bone Joint Surg Br.

2009 ; Gilsanz V J Clin Endocrinol Metab. 2010 ; Tagliafico AS AJR 2010)

• Biopsies musculaires : – expression du VDR dans les myocytes diminue avec l’âge

– déficit en vitamine D : Favorise l’atrophie musculaire des fibres de type I I,

• La supplémentation en vitamine D améliore la force musculaire !– OUI, à tout âge, y compris chez sujet jeune ayant déficience– Moreira-Pfrimer LD Ann Nutr Metab. 2009 ; Songpatanasilp T. J Med Assoc Thai. 2009 ; Ward 2009 ; Foo LH J Nutr. 2009

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Autres myopathies

PRISE MEDICAMENTEUSE ?

• Alcool D-pénicillamine• Amphétamines Emétine • Anesthésiques (H maligne) Fibrates• Chloroquine /hydroxychloroquine Gemfibrozil• Cocaïne Interféron, IL-2 • Colchicine Lithium• Corticoïdes L-tryptophane• cimétidine Sotalol (b-bloquants)• Cromolyne Statines• Ciclosporine Zidovudine et analogues• Danazol

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Classification des myopathies toxiques

• Mitochondriale :– AZT

• Myopathie par déficit en myosine :– Corticoïdes– Agents anesthésiants

• Rhabdomyolyse :– Héroïne, cocaïne,

toluène– Venins de serpents– Statines , fibrates– Cyclosporine

• Myopathies dyskaliémiques :

– Diurétiques, laxatifs

• Myotonies :

– organophosphorés

• Myopathies vacuolaires :

– Colchicine, chloroquine

• Myosites :

– D-Pénicillamine, cimétidine, (statines ?)

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Myotoxicité et cérivastatine

Cérivastatine (Staltor*, Cholstat*)

0,1 mg 0,2 mg 0,3 mg 0,4 mg 0,8 mg Placebo

N= (966) (1326) (1385) (2375) (1491) (1260)

CPK élevées 0,9 % 0,7 % 0,8 % 1,0 % 2,3 % 0,2 %

Myalgies 0,1 % 0,6 % 0,9 % 1,2 % 1,6 % 0,5 %

Août 2001 : cérivastatine retirée du marché par les laboratoires BAYER suite à desrhabdomyolyses sévères parfois fatales (52), surtout aux USA (1999 – 2001) en association avec le gemfibrozil, et/ou aux dosages forts.

USA Europe Japon Autre Total

Rhabdomyolyse 772 162 78 112 1124

% 69 % 14 % 7 % 10 % 100 %Monothérapie 432 113 75 62

+ fibrate 340 49 3 50

Gemfibrozil 337

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Prévalence des myopathies dans les études majeures d’intervention des statines :

Etudes Type de statines Groupe placebo Groupe statine(CK >10 ULN) (CK >10 ULN)

4 S Simva (20-40 mg) 1/2223 (0,05%) 6/221 (0,27%)

CARE Prava (40 mg) 12/2078 (0,58%) 7/2081 (0,24%)

LIPID Prava (40 mg) 10/4502 (0,22%) 8/4512 (0,18%)

WOS Prava (40 mg) 1/3293 (0,03%) 3/3302 (0,09%)

AFCAPS Lova (20-40 mg) 21/3301 (0,63%) 21/3304 (0,63%)

Total 45/15397 (0,29%) 45/15420 (0,29%)Principe actif Dénomination Dosages disponibles LaboratoireATORVASTATINE TAHOR 10, 40 mg PFIZERFLUVASTATINE FRACTAL 20, 40, 80 mg LP Pierre FABRE

LESCOL 20, 40, 80 mg LP NOVARTISPRAVASTATINE ELISOR 20, 40 mg BMS

VASTEN 20, 40 mg AVENTISSIMVASTATINE LODALES 5, 20, 40 mg SANOFI-SYNTHELABO

ZOCOR 5, 20, 40 mg MSD

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Epidémiologie

• Essais cliniques sur l’efficacité cardio-vasculaire des statines : intolérance musculaire sous estimée : < 0,5 %

– Méta-analyse de 21 essais cliniques randomisés (48.138 pts) : pas de différencevs palcebo [RR 0,99 (IC 95% : 0,96 – 1,03)] (Kashani A et al. Circulation. 2006; 114: 2788-97) ! ! !

– Essais : patients à risques ou ATCD musculaires systématiquement exclus et réduction du risque d’interaction médicamenteuse (Joy TR: Ann Intern Med, 2009)

• Etudes sur la tolérance musculaire des statines : 5 à 12 %– 6,7 % chez 32.225 pts non sélectionnés (Nichols GA, Koro CE. Clin Ther. 2007;29:1761-70).

– 10,5 % à 12 mois : étude PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions)

chez 7924 pts (Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).

– Dose-dépendant : Méta-analyse 27.545 pts : Risque x 10 si forte dose statine / dose modérée [RR 9,97 (IC 95% : 1,28 – 77,9), p = 0,028] (Silva M et al : Clin Ther. 2007; 29: 253-60).

• L’après cerivastatine ?

(Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : 858-68)

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Myopathies aux statines

• Myalgies :– Siège : cuisses, jambiers et triceps S, les 2– Crampes, Fatigabilité musculaire à l’effort– 25 % : tendinopathie associée, svt diffuse

• Délai d’apparition :– Très variable– Délai moyen : 6,5 mois : Quelques semaines à quelques années

- Disparition ΣΣΣΣ musculaire à l’arrêt de la statine :- Moyenne : 2,3 ± 3,0 mois

- qq jours à < 1 mois : 46 % des cas, - 2 à 6 mois : 36 %, - > 6 mois : 15%- ont persisté chez 3 % des cas.

(Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403-14) ( Hansen KE et al : Arch Intern Med 2006; 165: 2671-6)

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STATINES : FACTEURS FAVORISANTS LA MYOTOXICITE

• Aucun élément clinique ni biologique ne permet de prédire à l’avance la survenue d’une toxicité musculaire.

• Toutefois il existe des situations qui prédisposent à l’atteinte musculaire, sans préjuger de sa sévérité : liées au patient, liées au traitement

– âge avancé– sexe féminin ( x 3-4)

– insuffisance rénale, (foie ?)

– Myopathie sous jacente

– Diabète

– Hypothyroïdie

– intervention chirurgicale

– consommation d’alcool

– Traumatisme– activité physique importante,

pratique de sport intensif

– Dose élevée de statine ( dose-dépendant ) (doses croissantes)

– interaction médicamenteuse +++ :

- autres médicaments myotoxiques : gemfibrozil, acide nicotinique, fibrates . ..

- médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 (3A4) : antirétroviraux, cyclosporine, amiodarone . . .

- Clopidogrel

(Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : 858-68)

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Toxicité musculaire selon la statine

• Etude PRIMO : prévalence de symptômes musculaires :– Fluvastatine : 5,1 % (Fractal, Lescol)

– Rosuvastatine 6,6 % (Crestor)

– Pravastatine : 10,9 % (Elisor, Vasten)

– Atorvastatine : 14,9 % (Tahor)

– Simvastatine : 18,2 % (Zocor, Lodales)

• Rhabdomyolyse fatale (AERS : FDA Averse Event Reporting System) :

– Fluvastatine : pas de cas rapporté– Pravastatine : 1 cas / 27,1 M de prescriptions– Atorvastatine : 1 cas / 23,4 M– Simvastatine : 1 cas / 8,3 M– Lovastatine : 1 cas / 5,2 M– Cerivastatine : 1 cas / 316.000 prescriptions

(Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).

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Options thérapeutiques en cas d’intolérance musculaire des statines

1. Pas de dosage systématique de CPK2. Recherche et Éviction des facteurs favorisants3. Optimisation de la diététique hypocholestérolémiante (régime enrichi en

stérols végétaux, en fibres solubles, . . .)4. Essayer la même statine à faible dose5. Changer de statine en augmentant progressivement la dose6. Utiliser la fluvastatine, la moins puissante mais la mieux tolérée7. Essayer une prise intermittente (non quotidienne) des statines de longue

demi-vie : rosuvastatine (2,5 à 10 mg) : 1 à 3 fois par semaine ; atorvastatine (10 à 40 mg) : 3 fois par semaine

8. En cas de LDL-C au-delà de l’objectif à la dose maximale tolérée, associer un second hypolipémiant : ézétimibe, acide nicotinique ou résine.

9. Levure de riz rouge (= Monacoline K = lovastatine : ne pas associer à une statine)

10. Supplémentation en coenzyme Q10 (200 mg/j)

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MYOPATHIES DYSIMMUNES

• PRIMITIVES– Polymyosite– Dermatomyosite– Myosite à inclusions

• SECONDAIRES– GRANULOMATOSE

• Sarcoïdose• MICI• Thymome . . .

– CONNECTIVITES :• MCTD, Lupus, Sjögren, sclérodermie . . .

– ANGEITES :• PAN, Wegener . . .

– RHUMATISMES INFLAMMATOIRESArtériole périmysiale : nécrose fibrinoïdedu mur artériel occluant la lumière artérielle, entouré par un infiltrat inflammatoire

Sarcoïdose, Idiopathique, MICI(Crohn, CBP, Whipple), connectivites (Sharp), angéites (Wegener), infection (BK, fungique, trichinose, toxoplasmose, parasitose), Thymome, carcinomes, xanthogranulomatoses, injection IM

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Myosite à inclusions

IBM : H > 60 ans, inst. insidieuse

• Proximal ET distal , bilatéral mais asymétrique et sélectif

• M.S. : biceps et triceps, fléchisseurs du poignet et des

doigts

• M.I. : quadriceps et tibial antérieur,

• Amyotrophie +++

(PM/DM : exclusivement proximal , bilatéral, symétrique)

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Myosite à inclusions

s-IBM : vacuoles bordées (MO)

ME : Inclusions

Inflammation type PM

Diagnostic = Biopsie Musculaire proximale

Apparition retardée des vacuoles bordées ! ! !

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Physiopathogénie des IBM

• s-IBM : Rouge congo ou bi-réfringence verte :

dépôts de protéine β−amyloïde (ou protéine A4)

• s-IBM : dépôts dans les vacuoles bordées de protéine Aββββ, Tau, ubiquitine , apo E, α-1-antichymotrypsine, préséniline, malondialdehyde, SOD1, αB-crystalline, protéine prion

= Plaques séniles de l’Alzheimer

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Myosite : déficit moteur proximal

Myosite : PET-scan

PM/DM : déficit moteur :proximal , bilatéral, symétrique, non

sélectif– intensité variable, amyotrophie et déficit distal tardifs

– myalgies : 30 - 60 %– carrefour pharyngé : 20 - 30 % : Gravité +++

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DM : érythème photosensible

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Sensitized CD8+ cytotoxic T cells recognize unidentified muscle antigens. Non-necrotic muscle fibers express

class MHC-I molecules .

- Cytokines : IL-1 , IL-6, INF-γ, TNFαααα . . .- Chemokines : IL-8, MCP-1, RANTES, MIP-1α . . .- MMP : MMP2 et MMP9-Adhesion mol.: L-selectine, integrines . . .

(Choi & Dalakas, Neurol 2000Kieseier et col, Brain, 2001)

(Lundberg, J NeuroImm 1995De Bleecker, Neurol 2002Choi & Dalakas, Neurol 2000)

CD8+

MHC-I

MMP

Cytokines

Mol d’adhésion

CD8+

∆∆∆∆ = BM proximale

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PM : CD8+ cytotoxiques entourent, envahissent et dé truisent les fibres musculaires non-nécrotiques

Intracellular polarizationof perforin

Cytokines :- IL-1, IL-6- INF-γ, TNFαααα . . .

Chemokines :- IL-8, MCP-1 - RANTES- MIP-1α . . .

Adhesion mol.- L-selectin,- integrins

Métalloprotéinases- MMP-2, MMP-9

(Cherin et al, J Rheum 1996)

(Lundberg, J NeuroImm 1995De Bleecker, Neurol 2002Choi & Dalakas, Neurol 2000)

CD8+

RestrictedT-cell receptor

Tunellisation myocytaire

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DM : inflammation périvasculaire

Inflammation septale CD4/B

MHC classe IDépôts de MAC (C5bC9)

DM : microangiopathie intramusculaire, médiée par le complexe C5b-C9: destruction des cellules endothéliales, pertes capillaires, ischémie muscle, nécrose des fibres et atrophie périfasciculaire

Réduction capillaireIschémie musculaire

Atrophie périfasciculaire

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Exercice physique et myopathies

• Exercice régulier (3 / semaine) > S 12 :– Augmentation FM, – Augmentation masse musculaire (protéique) – Réduction masse grasse– Augmentation vascularisation– Aug. Synthèse protéique de 30-50 %– Aug. Taux de GH & IGF-1– Active Cellules souches musculaires– Aug. capacités mitochondriales– Action synergique avec nutrition– Réduit expression de gènes impliqués dans

l’inflammation (MHC-1F, HMGB1, IRAK3, IL2R, IL10R),

et la fibrose (FGF1, CTGF, Collagènes IA et XIVA)

(Croley AN: J Appl Physiol. 2005 ; Harris BA: Acta Physiol Scand. 2005 ; Kosek DJ: J Appl Physiol. 2006) (Bemben et al., Med Sci Sports & Ex, 2003) (Hart L et al. Clin J Sport Med 2003) (Evans Clin Orthop 2002)

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

Control Physical Activity

P < 0,05

IMA

T A

rea

chan

ge (

cm2 )

Effets de L’exercice physique sur la masse adipeuse intramusculaire

(Goodpaster et al, GSA 2006)

Activité d’endurance :PoidsMasse Grasse

Activité de Résistance ++ :Masse Non Grasse

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FREQUENCE DES DIFFERENTES ETIOLOGIES CHEZ 100 PATIENTS MYALGIQUES DIFFUS : exemple d’un service de Médecine Interne

AFFECTIONS NON ORGANIQUES : 54 %

MYOPATHIES INFLAMMATOIRES : 12 %

MYOPATHIES TOXIQUES : 11 %

MYOPATHIES METABOLIQUES ET ENDOCRINIENNES : 7 %

AFFECTIONS NEUROGENES : 5 %

ORIGINE INFECTIEUSE : 1 %

AUTRE MYOPATHIES : 5 %

SANS ETIOLOGIE RETROUVEE : 15 %

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