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Mise   au   point   -­‐   Adjuvants   en   anesthésie   locorégionale   péri  nerveuse  (ALR-­‐pn)  :  que  reste-­‐t-­‐il  de  nos  amours  ?  

               

Pour   le  Comité  Douleur  -­‐  SFAR  Michel  Carles  Pôle  Anesthésie  Réanimation  Centre  Hospitalier  Universitaire  de  Nice  Université  Nice  Sophia  Antipolis  (UNS)  

                                                                         

3  octobre  2016  

 

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Les  adjuvants  en  ALR  périnerveuse   (ALR-­‐pn)  sont  définis  comme  des  molécules  dont   l’action  

est   complémentaire   de   celle   des   anesthésiques   locaux   (AL).   En   effet,   les   AL   ont   un  mode   d’action  spécifique,  lié  à  leur  affinité  pour  les  canaux  sodiques  des  cellules  nerveuses,  qu’ils  bloquent  de  façon  

réversible.  De  nombreux  éléments,  liposolubilité,  taux  de  liaison  aux  protéines  plasmatiques,  pH  local,  voies  métaboliques,  vont  conditionner  la  pharmacodynamie  des  AL,  telles  que  la  puissance,  le  délai  et  la   durée   d’action.   De   fait,   le   recours   aux   adjuvants,   largement   expertisé   depuis   les   années   1950,   a    

pour  objectif  de  moduler  ces  propriétés  :  raccourcissement  du  délai  d’action,  allongement  de  la  durée  d’action,   renforcement  de   l’effet  anesthésique   (et  donc  du   taux  de  succès),  baisse  de   la  dose   totale  d’AL   et/ou   limitation   des   effets   secondaires   combinés.   Ainsi,   avant   le   recours   aux   cathéters  

périnerveux,   le   seul   moyen   de   prolonger   l’analgésie   locorégionale   reposait   sur   les   adjuvants,   dont  l’utilisation  (parfois  erratique)  en  ALR-­‐pn  a  été  très  répandue.  

 

L’avènement   des   cathéters   périnerveux   et   les   incertitudes   liées   à   la   toxicité   locale   des  adjuvants  ont  dans  un  premier  temps  minimisé  l’intérêt  pour  ces  associations.  De  plus,  le  recours  aux  

cathéters  permettant  une  durée  d’analgésie  «  à   la  carte  »,   l’allongement  aléatoire  de   l’analgésie  par  les  adjuvants  (du  fait  de  la  variabilité  pharmacodynamique  individuelle  et  d’une  efficacité  parfois  mal  documentée)  est  apparue  moins  favorable    terme  de  balance  bénéfice-­‐risque.  

 

Plusieurs   éléments   récents   ont   fait   reconsidérer   l‘intérêt   des   adjuvants.   D’une   part   dans   un  

contexte   de   croissance   rapide   de   la   prise   en   charge   ambulatoire   pour   des   chirurgies   plus  douloureuses,  la  faisabilité  des  cathéters  à  domicile  a  été  remise  en  cause  :  si  l’efficacité  des  cathéters  n’est   pas   contestée,   les   problèmes  de   sécurité   dans   la   gestion   à   domicile   et   de   coût   global   ont   été  

soulevés   [1].  D’autre  part   les  études  cliniques  démontrant  de   façon  très  claire  une  augmentation  de  plus   de   50%   de   la   durée   analgésique   de   l’ALR-­‐pn   par   l’utilisation   de   dexaméthasone   [2]   ont   fait  entrevoir    la    possibilité    de    «  concurrencer  »    les    cathéters    en    termes    de    contrôle    analgésique    et  à  

«  moindre   coût   ».   Enfin,   le   concept   d’analgésie  multimodale  maintenant   clairement   recommandée,  permet   un   meilleur   contrôle   de   la   douleur   postopératoire   dans   lequel   la   valeur   ajoutée   d’une    analgésie  locorégionale  très  prolongée  tend  à  se  réduire  [3].  

 

Ainsi,   le   bénéfice   clinique   attendu   du   recours   aux   adjuvants   en   ALR-­‐pn   repose   quasi  exclusivement   sur   l’obtention   d’un   allongement   de   l’analgésie   postopératoire   après   ALR   injection  

unique,  sans  majoration  des  risques,  en  particulier  sur   le  nerf.  A  partir  de  cette  approche,   la  dizaine  d’adjuvants  qui  ont  été  proposé  ces  50  dernières  années  peuvent  être  listés  en  2  groupes,  en  fonction  des  données  disponibles  [4]  :  

 

Bénéfice  c l in ique  non  démontré  et/ou  sécurité  non  assurée  

-­‐ Adrénaline.   Si   son   efficacité   sur   la   durée   d’analgésie   en   adjuvant   des   AL   de   courte   durée  

d’action  est  démontrée,  son   intérêt  avec   les  AL  de   longue  durée  d’action  n’a  pu  être  établi   ;  ceci  rend  son  utilisation  superflue,  les  AL  de  courte  durée  d’action  pouvant  être  remplacés  par  

ceux   à   durée   d’action   intermédiaire   ou   longue.   Ses   propriétés   vascoconstrictrices   locales  recherchées  pour  limiter   la  résorption  systémique  (donc  la  toxicité)  des  AL,  sont  à  mettre  en  balance   avec   sa   neurotoxicité   (ischémie   neurale   et   neurotoxicité   directe,   particulièrement  

chez  le  diabétique)  et  un  risque  de  passage  systémique  de  l’adrénaline  elle-­‐même.  -­‐ Alcalinisation  de  la  solution.  De  manipulation  malaisée  (précipitation  de  l’AL  avec  formation  de  

cristaux   particulièrement   avec   les   AL   de   longue   durée   d’action,   utilisation   d’un   volume   de  

 

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solution  alcaline  de  moins  de  1  ml)  et  sans  démonstration  méthodologiquement  recevable  de  

l’efficacité  clinique,  cet  adjuvant  n’a  pas  d’indication  en  ALR-­‐pn.  

-­‐ Néostigmine.   Les   données   publiées   sont   discutables   et   contradictoires   quant   aux   effets  cliniques,   avec   une   sévérité   des   effets   secondaires   (cholinergiques)   qui   induit   une   balance  bénéfice-­‐risque  défavorable.  

-­‐ Hyaluronidase.  Proposée  de  longue  date  comme  adjuvant  en  ALR,  ses  indications  sont  validées  

à  ce  jour  exclusivement  en  ophtalmologie.  Malgré  son  efficacité  sur  le  délai  d’installation  et  le  succès  du  bloc  moteur  des  blocs  périorbitaires,  des  complications  type  de  d’allergie  (enzyme  

d’origine  bovine  ou  ovine),  cellulite  orbitaire  ou  pseudotumeur  en  ont  limité  l’intérêt.  La  mise  sur   le   marché   en   Europe   d’une   hyaluronidase   recombinante   ouvre   la   perspective   de   sa  réintroduction  en  France  pour  l’ALR.  Son  intérêt  en  ALR-­‐pn  reste  à  ce  jour  non  démontré.  

-­‐ Magnésium.  Les  études  montrant  son  efficacité  comme  adjuvant  en  termes  d’allongement  de  l’analgésie   en   ALR-­‐pn   sont   hétérogènes,   la   dose   optimale   non   déterminée   (150  mg   ?)   et   la  suspicion  sur  la  neurotoxicité  n’est  pas  levée.  

-­‐ Kétamine.   Les   données   expérimentales   suggérant   des   propriétés   «   AL-­‐like   »   n’ont   pas   été  confirmées.  La  suspicion  de  neurotoxicité  (sur  modèle  cellulaire)  et  les  effets  systémiques  de  la  kétamine  rendent  son  utilisation  comme  adjuvant  en  ALR-­‐pn  non  appropriée.  

-­‐ Opioïdes.   Les   données   cliniques   n’ont   pas   permis   de   valider   l’intérêt   de   la  morphine  ou  des  

morphinomimétiques   synthétiques,   comme   adjuvant   en   ALR-­‐pn.   Quand   un   bénéfice   est  montré,   l’hypothèse   d’un   effet   systémique   plus   que   local   (souvent   associé   aux   effets  secondaires   usuels   des   morphiniques)   est   suggérée.   Concernant   le   tramadol,   les   données  

cliniques   nombreuses,   hétérogènes   et   contradictoires   ne   démontrent   pas   de   bénéfice  clinique,   avec   une   augmentation   potentielle   des   effets   systémiques   (NVPO).   Enfin,   seule   la  buprénorphine  (agoniste  µ  partiel)  a  permis  d’obtenir  des  résultats  cliniques  positifs  montrant  

un  effet  modéré  en  termes  d’allongement  de   l’analgésie   ;  une  étude  expérimentale  propose  de   plus   un   mécanisme   d’action   (blocage   des   canaux   sodiques   et   du   potentiel   d’action   des  fibres-­‐C)  ;  son  utilisation  reste  probablement  limitée  par  un  effet  modéré  et  le  risque  d’effets  

secondaires  systémiques.    

Bénéfice  c l in ique  démontré  

Ces  molécules  ont  un  rationnel  solide  pour   leur  utilisation  clinique,  même  si   les  mécanismes  d’action  sont  à  ce  jour  peu  ou  pas  élucidés,  et  la  sécurité  d’utilisation  incomplètement  explorée.  Pour  

ces  trois  molécules,  l’équivalence  entre  les  voies  péri-­‐nerveuse  et  intraveineuse  a  été  documentée.  

-­‐ Clonidine   [5].   Agent   α2-­‐agoniste   dont   l’efficacité   clinique   sur   la   durée   analgésique  (allongement  moyen  de  2  heures)  a  été  confirmée  par  une  méta-­‐analyse,  à  la  fois  sur  les  AL  de  durée   intermédiaire   et   longue.   L’effet   adjuvant   ne   semble   pas   dose-­‐dépendant   et   le   risque  

significatif  d’effet   systémique  hémodynamique   (bradycardie,  hypotension)  doit   faire  prendre  en  compte   le  terrain  et   faire  privilégier  une  dose  basse,  maximale  de  0,5  µg/kg  et  dans  tous    

les  cas  inférieure  à  150  µg.  

-­‐ Dexmédétomidine   [6].   Agent   α2-­‐agoniste   ayant   une   affinité   7   fois   supérieure   à   la   clonidine  pour   les   récepteurs   α2.   La   littérature   très   récente   concernant   cet   adjuvant   est   croissante,  confirmant   son   efficacité   clinique   qui   semble   légèrement   supérieure   à   la   clonidine.   La   dose  

optimale   (0,5  µg/kg  ?)   reste  à  déterminer.   Il   est  à  noter  qu’aucune  neurotoxicité   (de  même  que  pour  la  clonidine)  n’est  mise  en  évidence.  De  plus,  les  effets  systémiques  semblent  limités  (sédation,  bradycardie  <  10%  des  cas).  

 

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-­‐ Dexaméthasone   [7].   C’est   un   stéroïde   de   synthèse,   d’activité   anti-­‐inflammatoire   25   fois  

supérieure  à  l’hydrocortisone  et  5  fois  supérieure  à  la  méthylprednisolone  (mais  sans  activité  minéralo-­‐corticoïde),   et   de   durée   d’action   de   plus   de   36h.   Deux   méta-­‐analyses   ont   établi  l’efficacité  de  la  dexaméthasone  comme  adjuvant  en  ALR-­‐pn,  aussi  bien  avec  les  AL  de  durée  

intermédiaire  ou   longue.   Le  bénéfice  attendu  est  une  augmentation  moyenne  de   l’ordre  de  50-­‐80%  de  la  durée  du  bloc  sensitif  pour  les  AL  de  longue  durée  d’action.  Cette  augmentation  se   fait   au   prix   d’un   allongement   subséquent   de   la   durée   du   bloc   moteur   [8].   Les   voies  

d’administration  péri  nerveuse  ou  systémique  sont  proposées  sans  que  les  données  actuelles  ne  permettent  de  trancher  :  l’équivalence  de  voies  d’administration  reste  discutée  en  termes  de  durée  d’analgésie  (en  faveur  de   la  voie  péri  nerveuse,  plus  efficace)  mais  est  à  mettre  en  

balance  avec  la  documentation  encore  insuffisante  sur  l’innocuité  vis-­‐à-­‐vis  du  nerf  (en  faveur  de  la  voie  systémique,  plus  sûre).  Deux  arguments  supplémentaires  sous-­‐tendent   l’utilisation  de   la   dexaméthasone   par   voie   systémique   :   son   effet   antiémétique   et   ses   propriétés  

analgésiques   systémiques.   Outre   la   voie   d’administration,   la   relation   dose-­‐efficacité   reste   à  préciser  entre  des  doses  faibles  de  1  à  2  mg  jusqu’à  plus  de  4  mg.  

 

Synthèse  et  perspective  des  adjuvants  en  ALR-­‐pn  

De   tous   les   adjuvants  proposés  en  ALR-­‐pn,   seuls   les  α2-­‐agonistes   et   la   dexaméthasone   sont  

des   candidats   potentiels   qui   ont   démontré   leur   intérêt   dans   le   but   d’obtenir   un   allongement   de  l’analgésie   locorégionale   postopératoire.  De   nombreuses   questions   restent   à   éclairer,   concernant   la  toxicité   locale   et   plus   globalement   la   sécurité   d’utilisation,   la   dose   et   la   voie   d’administration   de  

chaque   molécule,   l’intérêt   d’associer   ou   non   ces   deux   familles   d’adjuvants.   A   ce   jour   la    dexaméthasone  est  probablement  devenu   l’adjuvant   le  plus  utilisé  en  pratique  clinique,   la  place  des  α2-­‐agonistes  et  en  particulier  de  la  dexmédétomidine  restant  à  mieux  préciser.  

 

Pour  ce  qui  est  des  autres  adjuvants  dont  l’intérêt  en  ALR-­‐pn  n’a  pas  été  retenu,  plusieurs  ont  

démontré   une   efficacité   analgésique   par   voie   systémique,   tels   que   les   opioïdes,   la   kétamine   ou   le  magnésium,  permettant  de  les  positionner  dans  le  cadre  plus  approprié  d’une  analgésie  multimodale  systémique.  

 

Enfin   les   modalités   d’utilisation   des   adjuvants   reposent   tout   autant   sur   leurs   propriétés  

pharmacodynamiques  que  sur  la  stratégie  globale  de  prise  en  charge  de  la  douleur  postopératoire,  qui  intègre   de   nombreux   paramètres   (niveau   de   douleur   postopératoire   prévisible,   prise   en   charge  ambulatoire  ou  non,  recours  au  cathéter  analgésique,  etc…).  En  particulier  les  cathéters  analgésiques  

qui  permettent  de  maitriser  la  durée  de  l’analgésie  locorégionale  restent  pertinents  (chirurgies  les  plus  douloureuses);  ainsi  la  place  respective  des  adjuvants  et  des  cathéters  analgésiques,  en  association  ou  en   alternative,   reste   à   mieux   préciser.   Enfin,   à   terme,   les   nouvelles   formes   galéniques   des   AL   à  

libération  prolongée  pourraient  représenter  une  alternative  aux  adjuvants  [9].  

 1. Rawal  N.  Reg  Anesth  Pain  Med.  2012;37:72-­‐8.  2. Cummings  KC  et  al.  Br  J  Anaesth.  2011;107:446-­‐53.  3.        Chou  R  et  al.  J  Pain.  2016;17:131-­‐57.  4. Kirskey  MA  et  al.  PLoS  One.  2015;10:e0137312.  5. Popping  DM  et  al.  Anesthesiology.  2009;111:406-­‐15.  6. Abdallah  FW  et  al.    Anesthesiology.  2016;124:683-­‐95.  7. Choi  S  et  al.  Br  J  Anaesth.  2014;112:427-­‐39.  8. Huynh  TM  et  al.  Eur  J  Anaesthesiol.  2015;32:751-­‐8.  9. Ifeld  BM  et  al.  Reg  Anesth  Pain  Med.  2015;40:572-­‐82.