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[desarmi.org/]. Document sous License Crea6ve Commons (byncsa). 1 ACADEMIE DE PARIS Année universitaire 2014-2015 MEMOIRE Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoît PLAUD par Aurélien JACQUEMOD Présenté et soutenu le 4 septembre 2015 IDENTIFICATION DES PATIENTS DE REANIMATION OLIGURIQUES À HAUT RISQUE PAR L’UTILISATION COMBINEE DE BIOMARQUEURS DE STRESS SYSTEMIQUE, DE FONCTION RENALE ET D’AGRESSION RENALE. Travail effectué sous la direction du Dr Matthieu Legrand
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ACADEMIE DE PARIS
Année universitaire 2014-2015
MEMOIRE Pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoît PLAUD
par
Aurélien JACQUEMOD
Présenté et soutenu le 4 septembre 2015
IDENTIFICATION DES PATIENTS DE REANIMATION OLIGURIQUES À HAUT RISQUE PAR L’UTILISATION
COMBINEE DE BIOMARQUEURS DE STRESS SYSTEMIQUE, DE FONCTION RENALE ET D’AGRESSION RENALE.
Travail effectué sous la direction du Dr Matthieu Legrand
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SOMMAIRE I. INTRODUCTION .............................................................................................. 4 II. MATERIEL ET METHODE ............................................................................... 5 III. RÉSULTATS .................................................................................................... 8 IV. DISCUSSION .................................................................................................. 10 V. CONCLUSION ................................................................................................ 14 VI. ANNEXES ....................................................................................................... 15 VII. BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................ 25
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ABREVIATIONS
AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien
AKIN : Acute Kidney Injury Network
ASC : Aire Sous la Courbe
BPCO : Bronchopneumopathie chronique obstructive
CT-proAVP : Péptide C-terminal de la pro-Arginine-Vasopressine
DFG : Débit de Filtration Glomérulaire
DFR : Dégradation de la Fonction Rénale
EER : Epuration Extra Rénale
GGTu : Gamma Glutamyl Transferase urinaire
HR : Hazard Ratio
IC : Intervalle de confiance
IEC : Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
IRA : Insuffisance Rénale Aigüe
IRC : Insuffisance Rénale Chronique
K+ : Potassium
MDRD : Modification of Diet in Renal Disease
MR-ProADM : Pro-Adrénomédulline
Na+ : Sodium
NGALp : Neutrophile Gélatinase Associated Lipocalin plasmatique
NGALu : Neutrophile Gélatinase Associated Lipocalin urinaire
OR : Odds Ratio
PVC : Pression Veineuse Centrale
ROC : Receiver Operating Curve
Scréat : Créatininémie
Surée : Urée plasmatique
SAPS : Simplified Acute Physiology Score
Scréat : Créatininémie
Svc02 : Saturation Veineuse Centrale en Oxygène
Ucréat : Créatinine urinaire
Uurée : Urée urinaire
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I. INTRODUCTION
La diurèse est considérée comme un marqueur clé de la fonction rénale et parfois,
comme un objectif thérapeutique en soi, dans le cadre d’une optimisation hémodynamique
chez les patients en état de choc [1]. Les définitions actuelles de l’IRA prennent en compte
à la fois la Scréat et la diurèse [2].
De nombreux patients oliguriques ne développent pas d’IRA avec augmentation de la
créatininémie [3], et les données s’accumulant tendent à montrer que l’oligurie et
l’augmentation de la créatinémie ne sont pas associées à un même risque de décès en
réanimation [4,5]. L’oligurie isolée semble être associée à un meilleur pronostic. Dans ce
dernier cas de figure, l’oligurie représenterait une réponse à un stress systémique chez les
patients graves de réanimation, plutôt qu’une véritable diminution du débit de filtration
glomérulaire [6]. L’oligurie est à la fois un signe de gravité chez les patients de réanimation
et un motif d’intervention thérapeutique chez les patients les plus graves dans le but de
prévenir la survenue ou l’aggravation d’une IRA. C’est dans ce contexte que l’identification
des patients oliguriques à risque de dégradation de la fonction rénale et de mauvais
pronostic en général, pourrait être de grande importance [7]. Une détection précoce des
patients à risque permettrait une prise en charge spécifique qui pourrait améliorer leur
pronostic, et permettrait une prise en charge stratégique guidée [8].
Les marqueurs d’agression rénale ont échoué dans l’identification précise des
patients à risque d’IRA dans différentes populations de réanimation, ceci pouvant être lié à
la faible probabilité pré-test d’IRA chez les patients inclus. L’objectif de cette étude était de
tester l’apport diagnostic d’un panel de marqueurs plasmatiques et urinaires chez les
patients oliguriques de réanimation avec cette fois ci une importante probabilité pré-test
d’IRA.
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II. MATERIEL ET METHODES 1) Sélection des patients
Cette étude en « soins courants » a été approuvée par le Comité d’Ethique En
Recherche Biomédicale Paris Nord, Université Paris 7. Un consentement écrit n’était jugé
nécessaire par le comité. Les données provenant de patients admis consécutivement dans
une réanimation chirurgicale et polyvalente d’un centre hospitalo-universitaire ont étés
analysés. En accord avec la définition KDIGO, l’oligurie a été définie par une diurèse
inférieure à 0,5 ml/kg/h sur une période minimum de 6 heures consécutives. Le dépistage
de l’oligurie chez les patients était effectué toute les deux heures. Les échantillons
urinaires et sanguins étaient prélevés au moment du diagnostic de l’oligurie, de même que
: les données démographiques du patient, le SAPS II, les caractéristiques cliniques à
l’admission en réanimation et les paramètres vitaux à l’inclusion. Le suivi des patients
s’étendait de l’inclusion dans l’étude à la sortie de réanimation. L’attitude thérapeutique au
moment du diagnostic de l’oligurie était laissée au libre choix des praticiens et était
colligée (remplissage par cristalloïde ou colloïde, administration de vasopresseurs, de
diurétiques ou transfusion).
2) Définitions
La créatininémie de base était déterminée en recherchant un résultat antérieur
(extra-hospitalier ou dans un autre service) s’il était disponible, ou bien, comme la valeur à
l’admission en réanimation si le DFG était supérieur à 90 ml/min. Dans le cas ou aucun
dosage antérieur n’avait pu être récupéré ou si le DFG à l’admission était inférieure à 90
ml/min, sans IRC connue, la Scréat de base était estimée par l’équation MDRD en utilisant
une valeur normale basse du DFG de 75 ml/min/1,73m2 (n=11 (10%)).
Le critère de jugement principal était l’apparition d’une nouvelle IRA ou la persistance
d’une IRA de 24 heures à 7 jours suivant l’inclusion.
Une nouvelle IRA était définie soit par une élévation de la Scréat d’au moins 26,5
μmol/l dans les 48h suivant l’inclusion, soit par une élévation de plus de 50% par rapport à
la Scréat de base, ou enfin par le recours à une technique d’EER chez les patients n’ayant
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pas d’IRA avant l’inclusion. La dégradation ou la persistance de l’IRA étaient définies par
la stabilité ou l’aggravation du stade AKIN (score basé sur la Scréat et la diurèse, Figure 1)
sur la période allant de 24h à 7 jours après l’inclusion, chez les patients initialement déjà
classifié AKIN > ou = 1 à l’inclusion (groupe DFR). Les patients dont le score AKIN s’est
amélioré de 24h à 7 jours suivant l’inclusion (par exemple passant de stade AKIN 1 à 0) et
ceux n’ayant pas eux d’IRA sur la période d’étude ont été classifiés en non-DFR. Les
patients décédés dans les 24h suivant l’inclusion ont été exclus.
3) Analyses urinaires
Les échantillons d’urines collectés sur sonde urinaire ont été conservés à -80°C
jusqu’a la réalisation des dosages. Les biomarqueurs suivant ont été dosés : NGALu et
GGTu. La créatinine urinaire, l’urée urinaire, le Na+ urinaire et le K+ urinaire ont également
été dosés afin de permettre le calcul des fractions excrétées d’urée et de sodium, du
rapport Na+/K+ urinaire, et des rapports urée et créatinine plasmatique/urinaire. Les
dosages de NGALu ont été fait par immunofluorescence utilisant un automate
ARCHITECT I2000 (Abbott Diagnostics, Rungis, France). Les dosages de GGTu
(immunoturbidimétrie), urée urinaire, Na+ urinaire, K+ urinaire, et créatinine urinaire ont
été réalisés en utilisant un automate ARCHITECT C8000 (Abbott Diagnostics, Rungis,
France) sur le seul échantillon prélevé à l’inclusion. Les procédés de mesure ont été
effectués selon les recommandations du fabricant. La variabilité intra-essai était inférieure
à 5% pour chaque test.
4) Analyses plasmatiques
Les concentrations de NGALp et Cystatine C ont été mesurées par test
immunoturbidimétrique utilisant un automate C8000 (Abbott Diagnostics, Rungis, France).
Le CT-proAVP et la MR-ProADP ont été dosés par polarisation d’immunofluorescence
utilisant un automate Kryptor Compact (Thermofisher scientific, Courtaboeuf, France).
5) Analyse statistique
Les valeurs sont exprimées en nombre et pourcentage, ou en médiane et
premier/troisième quartiles. Utilisant la DFR comme critère de jugement principal, le
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nombre de sujets à inclure à été basé sur la comparaison de l’ASC de la « receiver
operating curve » (ASC-ROC) du NGALp et de l’ASC-ROC d’un modèle clinique associée
au NGALp pour prédire la survenue d’une DFR. Avec une incidence attendue de DFR de
30%, 106 sujets étaient nécessaires pour montrer une différence d’ASC de 0,15 avec une
ASC du NGALp attendue à 0,70. La comparaison entre les groupes a été faite par test du
chi2 ou par test de Wilcoxon selon le cas. La performance des biomarqueurs a été
évaluée comme décrit ci-après (Figure 2) :
Premièrement, l’association de chaque biomarqueur étudié, avec la survenue d’une DFR a
été étudiée par test de Wilcoxon. L’ASC-ROC pour prédire la DFR a été calculée, la valeur
seuil optimale était estimée en choisissant le point le plus proche de l’idéal (1;1).
Ensuite nous avons évalué l’association de chaque biomarqueur avec le critère de
jugement en les ajustant sur les facteurs prédictifs préalablement décrits dans la littérature
à l’aide d’une régression logistique. Les valeurs des biomarqueurs ont été considérées
continues ou discontinues en fonction du seuil obtenu par les courbes ROC. Les variables
pronostiques utilisées dans le modèle multivarié étaient l’âge, la Scréat à l’inclusion, le
SAPS-II ainsi que la présence d’un sepsis, comme décrit précédemment [9].
Nous avons étudié les biomarqueurs dont l’association avec la survenue d’une DFR restait
significative après ajustement. Pour les biomarqueurs sélectionnés nous avons comparé
les ASC-ROC à celle de la SCréat, considéré comme le gold-standard. Ensuite, les
biomarqueurs sélectionnés ont été ajoutés à un modèle clinique, et les ASC-ROC avec et
sans l’ajout du biomarqueurs ont été comparés en utilisant le test de DeLong. Enfin, nous
avons conduit une analyse de reclassification incluant conjointement l’Index de
Reclassification Net (NRI) et l’Index de Discrimination Intégré (IDI), afin d’évaluer le
bénéfice de l’addition de ces biomarqueurs au modèle clinique seul. Un p< 0,05 était
considéré comme significatif. Toutes les analyses ont étés effectuées avec le logiciel
statistique R 2.10.1 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).
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III. RÉSULTATS 1) Population de l’étude
Les caractéristiques des patients sont rapportées dans le tableau 1 : 111 patients ont été
inclus (63 hommes, 48 femmes) avec un âge médian de 60 ans (45-73). Les principaux
motifs d’admission en réanimation étaient : le sepsis (15%), les troubles neurologiques
(34%), l’insuffisance respiratoire (17%) et l’existence d’une lésion traumatique ou
hémorragique (17%). Le SAPS-II médian était de 41 (31-51). A l’inclusion, 34% des
patients recevaient de la noradrénaline, 3% de l’adrénaline, 2% de la dobutamine; 77%
des patients étaient sous ventilation mécanique; 43 patients (40%) avaient un traitement
anti-infectieux à l’inclusion.
2) Les interventions thérapeutiques
Plus d’interventions thérapeutiques ont été notées lorsqu’une DFR était associée à
l’oligurie (83% contre 47% respectivement, p=0.0003). Parmi ces interventions, on notait:
expansion volémique par cristalloïde (63% avec DFR vs 34% sans DFR, p=0.003) ou par
colloïdes (29% avec DFR vs 9% sans DFR, p=0.004), introduction de vasopresseurs (15%
avec DFR vs 3% sans DFR, p=0.02) ou administration de diurétiques (22% avec DFR vs 7% sans DFR, p=0.02).
A 24h de l’inclusion, les patients avec une DFR avaient un bilan entrées-sorties plus
important (1298.5 [640 to 2574.8] ml) que les patients sans DFR (556.5 [46.8 à 1230.8] ml,
p=0.0002). La diurèse des 6h à l’inclusion n’était statistiquement pas différente entre les
patients avec et sans DFR (0.3 [0.1 à 0.3] vs 0.3 [0.2 à 0.4] ml/kg/h, respectivement,
p=0.05). En revanche la diurèse des 6h suivant l’inclusion était moins importante dans le
groupe DFR par rapport au groupe sans DFR (0.3 (0.1 à 0.4) vs 0.4 (0.3 à 0.6) ml/kg/h,
p=0.005), une différence qui se confirme à 24h (0.3 (0.1 à 0.5) vs 0.4 (0.3 à 0.5) ml/kg/h, p=0.05).
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3) Pronostic
A l’inclusion, 35 patients sur 111 (32%) rentraient d’emblée dans la définition de l’IRA.
Avant le septième jour, 41 patients (37%) ont développé une DFR. Parmi eux, 14 n’avaient
pas d’IRA à l’inclusion et 27 avaient déjà une IRA à l’inclusion. Parmi les patients avec une
DFR, 9 ont nécessité un recoure à l’EER (21%). Le diagramme de l’étude est présenté en
Figure 3. Dans cette même population de DFR, 12 étaient classés AKIN 1, 7 classés AKIN
2, et 22 classés AKIN 3. La mortalité en réanimation était significativement plus importante
dans le groupe DFR comparé au groupe sans DFR (HR [95% CI] : 8.65 [3.0-24.9],
p=0.002) (Figure 4).
4) Analyse des biomarqueurs
L’analyse des biomarqueurs à l’inclusion par rapport au développement ou non d’une DFR
est détaillée dans le tableau 2. La valeur prédictive de ces biomarqueurs est détaillée dans
le tableau 3. Le NGALp et les marqueurs de stress systémique (CT-proAVP et MR-
ProADM) ont les meilleurs odds-ratio pour la prédiction de la DFR. La différence statistique
entre les ASC-ROC des NGALp, MR-proADM et Cystatine C n’était pas significative par
rapport à la Screat (0.835 [0.748 - 0.916], 0.816 [0.711 - 0.907] et 0.829 [0.740 - 0.909]
respectivement vs 0.80 [0.70 - 0.88] pour la SCreat). Les courbes ROC des marqueurs d’intérêt sont représentées en figure 5.
La statistique C du modèle clinique qui inclue l’âge, la Scréat à l’admission, le SAPS-II et
la présence d’un sepsis était 0.786 [0.688 - 0.872], différence non significative par rapport à la SCréat.
Lorsque l’on ajoutait le NGALp au modèle clinique, l’ASC-ROC augmentait notablement en
comparaison au modèle clinique seul (0.86 [0.77 - 0.93] p=0.03). En revanche l’ajout de la
MR-ProADM ou de la cystatine C au modèle clinique n’induisait pas de différence
significative. La reclassification avec à la fois l’IRN et l’IDI a permis une reclassification
significative (p<0.001) d’un nombre conséquent de patients avec les 3 biomarqueurs
retenus (pNGAL, MR-ProADM et cystatin C, Tableau 5). Le NGALp avait une valeur
prédictive excellente concernant le recours à l’EER (ASC-ROC 0.93 [0.87 - 0.97] Tableau
4).
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IV. DISCUSSION 1) Les points forts
La découverte de notre étude est que dans une population de patients oliguriques
ayant a priori une importante probabilité pré-test de dégradation de la fonction rénale, les
biomarqueurs d’agression rénale et de stress systémique ne surpassent pas
significativement le dosage de la créatininémie. Cette étude confirme également que de
nombreux épisodes d’oligurie ne reflète pas de baisse du débit de filtration glomérulaire.
Le dosage plasmatique du NGAL pourrait permettre la reclassification d’un certain nombre
de patients compte tenu de sa valeur ajoutée par rapport à la créatininémie. Cependant,
aucun des biomarqueurs étudiés ici, ne semble suffisamment performant pour prédire le pronostic rénal des patients.
2) Lien avec la littérature
Dans cette étude nous avons émis l’hypothèse que tous les épisodes d’oligurie
n’étaient pas associés à un même risque de dégradation de la fonction rénale. Dans sa
définition, la classification RIFLE (Figure 1) identifie les patients présentant une oligurie
transitoire comme étant dans la catégorie « Risk » de survenue d’une IRA. Notre étude a
été conçue dans le but d’identifier les patients oliguriques à haut risque en intégrant le contexte clinique et un panel de biomarqueurs.
Une faible diurèse est régulièrement interprétée comme un paramètre d’alarme
précoce de risque d’insuffisance rénale aigüe et/ou un motif d’intervention thérapeutique
[10]. Cependant l’oligurie peut aussi être un phénomène adaptatif physiologique de
nombreuses situations de réanimation, comme la ventilation en pression positive [11] ou la
réponse neuro-hormonale à un certain niveau de stress systémique [12]. Ainsi une
proportion non négligeable de patients oliguriques ne développe pas d’IRA en terme de
créatininémie [13]. Récemment, dans une étude observationnelle prospective, 80% des
patients de réanimation présentant une oligurie n’augmentaient pas leur crétininémie [14].
Dans une autre étude observationnelle, la plupart des épisodes d’IRA étaient
diagnostiqués uniquement sur des critères de diurèse [15]. Les auteurs retrouvaient une
faible valeur de l’oligurie quant à la prédiction de la survenue d’une IRA en terme
d’élévation de la créatininémie avec une ASC à 0.75 (95%, 0.64-0.85), une sensibilité de
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seulement 0,21 et une valeur prédictive positive de seulement 0.09 pour un épisode
d’oligurie de 6h. La survenue d’une oligurie a également été décrite comme un facteur de
mauvais pronostic chez les patients de réanimation [3,5]. La dégradation du pronostic lié à
l’oligurie varie selon sa durée et l’association ou non à une élévation de la créatininémie.
Un plus mauvais pronostic a surtout été remarqué avec des oliguries prolongées ou
lorsque celles-ci étaient associées à une élévation de la créatininémie [5]. Dans notre
cohorte, une DFR après un épisode d’oligurie était fortement associée à un mauvais pronostic.
Les biomarqueurs d’agression rénale ont été proposés par le passé afin d’identifier
les IRA fonctionnelles des IRA organiques. L’étude du NGAL, un membre de la super
famille des lipocalines, a retrouvé des résultats contradictoires dans cette indication [16].
Nejat et al ont montré que même les patients avec une AKI transitoire présentaient une
élévation des biomarqueurs d’agression rénale et que ces derniers augmentaient lorsque
l’IRA s’installait [17]. De façon très intéressante ici, la performance pronostique du NGALp
était bonne et s’améliorait encore lorsque ce dernier était utilisé conjointement à un modèle clinique.
Dans cette étude, nous avons étudié d’autres biomarqueurs d’intérêt potentiel.
L’arginine vasopressin (AVP), une hormone de stress vasoconstrictrice artériolaire et
antidiurétique, est un biomarqueur potentiel de dysfonction rénale chez les patients de
réanimation [18]. Un niveau élevé de CT-proAVP, le peptide C-terminal de l’AVP, s’est
montré performant pour la prédiction de la défaillance rénale après transplantation et chez
les patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante [19-21]. Dans notre
étude, le CT-proAVP n’améliorait pas de façon significative la prédiction de la survenue
d’une DFR par rapport à la créatininémie, mais a montré une bonne ASC-ROC. La Pro-
adrenomedulline (PAMP), un substitut de l’adrenomedulline, un peptide angiogénique et
vasodilatateur a été proposé comme marqueur d’un stress systémique ayant pour cible le
rein [22]. Dans une étude récente, Wagner et al on retrouvé un effet néphroprotecteur du
blocage de l’adrénomedulline dans un modèle animal infecté [23]. MR-ProADM a montré
une bonne capacité de prédiction de la survenue d’une DFR dans notre étude mais ne surpasse pas la Screat ou le NGALp.
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3) Implication de l’étude
L’objectif de cette étude était d’identifier les patients avec un risque élevé de
dégradation de la fonction rénale et ainsi de mieux cibler ceux pouvant relever d’une prise
en charge intensive comme l’EER. Même si la performance des biomarqueurs étudiés ne
surpasse pas celle de la créatininémie, la capacité de prédiction était considérablement
augmentée lorsque le NGALp était couplé à un modèle clinique. Tout ceci suggère la
valeur ajoutée des biomarqueurs lorsque le contexte clinique est lui aussi pris en compte,
de même que la créatininémie. Inversement, ces résultats soulignent le fait que, pris
isolément, les biomarqueurs n’avaient pas une meilleure capacité de prédiction que la créatininémie.
4) Limites et apports de l’étude
Un des atouts majeurs de notre étude est d’avoir ciblé une population de patients
oliguriques. Ainsi, nous avons construit l’étude afin de comparer des valeurs de
biomarqueurs pour identifier les patients oliguriques à risque de dégradation de la fonction rénale.
C’est aussi la première étude étudiant des marqueurs d’agression systémique (MR-
ProADM et CT-ProAVP), et retrouvant une bonne valeur prédictive positive. De plus,
l’oligurie persistait en dépit de l’application d’un protocole préétabli d’optimisation
hémodynamique. Ainsi, il semble peu probable que le développement d’une DFR soit en lien avec l’état hémodynamique des patients.
Notre étude présente cependant certaines limites. En premier lieu, la taille de
l’échantillon était relativement faible, les résultats significatifs et les reclassifications
pourraient être alors considérés comme préliminaires. Ensuite, le caractère monocentrique
pourrait constituer une limite à la généralisation des résultats. Le faible nombre
d’évènements dans notre population s’oppose au trop grand nombre de variables dans le
modèle, comme par exemple l’intervention thérapeutique. Néanmoins, le résultat souligne
la question complexe qu’est l’oligurie en tant que biomarqueur diagnostique d’IRA, ainsi
que la multitude de mécanismes d’oligurie chez les patients de réanimation. Nous
admettons que nos résultats sont préliminaires et devraient être validés par une grande
cohorte multi-centrique. Les résultats des NRI doivent être interprétés avec prudence, car
de faibles augmentations de probabilité sont pondérées de la même façon que les fortes
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augmentations. Enfin, nous admettons les limites du gold standard que nous avons utilisé
pour l’évaluation de la fonction rénale (créatininémie) qui pourrait sous estimer la
dégradation du DFG. Cependant, il est très peu probable que des dégradation
substantielles de la fonction rénale n’aient pas été diagnostiqués en utilisant la définition
KIDIGO grâce au suivi de 7 jours après l’inclusion [24]. Ceci semble être corroboré par le
fait qu’un plus mauvais pronostic était observé pour les patients présentant une DFR.
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V. CONCLUSION Cette étude menée chez des patients de réanimation présentant une oligurie d’apparition
récente suggère que tous les épisodes d’oligurie ne sont pas associés à un même risque
de dégradation de la fonction rénale. NGALp, MR-proADM et cystatine C avaient une
performance acceptable mais ne surpassaient pas significativement la créatininémie pour
identifier les patients oliguriques à risque de dégradation de la fonction rénale. NGALp
pourrait toutefois aider à affiner l’évaluation de la prédiction de la dégradation de la
fonction rénale, en prenant en compte le contexte clinique. La recherche de nouveaux biomarqueurs doit être poursuivie.
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VI. ANNEXES Tableau 1. Caractéristiques des patients (résultats exprimés en médiane (écart interquartile) ou nombre (pourcentage)).
sans DFR
(n=70) DFR
(n=41) p
Age (année) 55 (41-70) 55 (41.2-70) 0.009
Sexe masculin 36 (51.4) 27 (65.9) 0.14
Comorbidités
BPCO 6 (8.6) 7 (17.1) 0.18
Diabète 13 (18.6) 10 (24.4) 0.47
Hypertension 31 (44.3) 26 (63.4) 0.052
Insuffisance cardiaque 5 (7.1) 8 (19.5) 0.05
Coronaropathie 9 (12.9) 8 (19.5) 0.35
Cirrhose 1 (1.4) 2 (4.9) 0.28
Cancer 7 (10) 8 (19.5) 0.16
Traitements avant admission
AINS 2 (2.9) 2 (4.9) 0.58
IEC 23 (32.9) 18 (43.9) 0.24
Diuretique 18 (25.7) 16 (39) 0.14
Statine 16 (22.9) 11 (26.8) 0.64
Corticoide 7 (10) 2 (4.9) 0.34
Betabloquant 18 (25.7) 12 (29.3) 0.68
Antiagrégant plaquettaire 11 (15.7) 11 (26.8) 0.16
Disfonction d’organe
Ventilation mécanique 53 (75.7) 32 (78) 0.78
SAPS II 37.5 (29 - 46) 47 (41 - 56) 0.0003
Noradrénaline* 16 (22.9) 22 (53.7) 0.00096
Adrénaline* 0 (0) 3 (7.3) 0.022
Dobutamine* 1 (1.4) 1 (2.4) 0.7
Lactate (mmol/l) 1.1 (0.8 - 1.5) 1.6 (1.2 - 3.4) <0.001
Créatininémie (µmol/l) 68 (55 - 85) 142 (98 - 225) <0.001
Bilirubine (mg/ml) 11.5 (7 - 20) 23 (10 - 32) 0.0026
Numération plaquettaire (G/ml) 187 (137 - 257) 170 (106 - 248) 0.24
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Hemoglobine (g/dl) 10.6 (9.4 - 12.3) 11.3 (10 - 12.9) 0.097
Balance liquidienne (mL) 1160 (-67.8 - 2172.5) 2091 (1094 - 3128.5) 0.016
Motif d’admission en réanimation
Sepsis 10 (14.3) 7 (17.1) 0.69
Trouble neurologique 29 (41.4) 9 (22) 0.037
Insuffisance réspiratoire 10 (14.3) 9 (22) 0.3
Traumat/Hémorragie 13 (18.6) 6 (14.6) 0.6
Choc cardiogénique 4 (5.7) 4 (9.8) 0.43
Autre 5 (7.1) 6 (14.6) 0.2
Paramètres hémodynamiques
PAS (mmHg) 125 (110.2 - 141.8) 112 (104 - 135) 0.1
PAD (mmHg) 64 (56.2 - 71.5) 58 (52 - 69) 0.045
Débit cardiaque (L/min) 5.3 (4.3 - 5.6) 4 (3.1 - 6) 0.44
SvcO2 (%) 77 (70.5 - 81.8) 73 (68.2 - 81.9) 0.46
PVC (mmHg) 78.5 (68 - 86.5) 70 (64 - 78) 0.35
Agent néphrotoxique reçu
Produit de contraste 6 (8.6) 12 (29.3) 0.0043
Colloïde 41 (58.6) 26 (63.4) 0.61 *μg/kg/min, pour les patients recevant des catécholamines.
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Tableau 2. Médiane (Ecart interquartile) des biomarqueurs à l’inclusion chez les patients présentant une DFR comparée à ceux ne présentant pas de DFR.
sans DFR
(n=70) DFR
(n=41) p Seuil OR ajusté (IC 95%)
(Variables continues) OR ajusté (IC 95%)
(Variables discontinues)
Marqueurs de lesions tubulaires
NGALp (pg/ml) 122 (77.5 - 197.8) 550 (270 - 883) <0.0001 242 1.00 (1.00 - 1.01) 11.91 (3.74 - 37.93)
NGALu (pg/ml) 62.4 (28.7 - 126.1) 364.1 (57.3 - 1,946.5) <0.0001 - 1.00 (0.99 - 1.01) 14.38 (3.54 - 58.37)
GGT urinaire (UI/l) 141 (89.5 - 220.8) 207 (86 - 376.5) 0.19 - 1.00 (0.99 - 1.01) 2.38 (0.8 - 7.13)
∝1-Microglobuline urinaire (mg/l) 48.8 (25 - 89) 69.8 (25.6 - 199.9) 0.17 - 1.00 (0.99 - 1.01) 3.95 (1.0 - 15.59)
Marqueurs de fonction tubulaire
FENa (%) 0.1 (0.1 - 0.3) 0.4 (0.1 - 1.2) 0.041 0.35 1.44 (0.75 - 2.79) 2.33 (0.82-6.6)
Na+/K+ urinaire 0.5 (0.2 - 1) 0.5 (0.2 - 1) 0.86 - 1.25 (0.89 - 1.77) 1.58 (0.6 - 4.19)
Surée/Scréat 93.8 (68.7 - 123.4) 73 (55.9 - 97.6) 0.024 - 0.99 (0.98 - 1.00) 0.51 (0.18 - 1.42)
FEurée (%) 25.7 (19.9 - 30.1) 23.3 (15.4 - 31.7) 0.29 - 0.98 ( 0.95 - 1.02) 0.39 (0.16 - 0.95)
Ucréat/Scréat 163.3 (110.4 - 268.7) 67.7 (29.2 - 119.3) <0.0001 - 0.99 (0.99 - 1.00) 0.2 (0.06 - 0.69)
Marqueurs de fonction glomérulaire
Cystatine C (mg/l) 0.8 (0.7 - 1.2) 1.9 (1.1 - 2.4) <0.0001 1375 4.07 (1.17 - 14.14) 6.87 (1.87 - 25.28)
Scréat (µmol/l) 64 (51 - 84) 131 (84 - 187) <0.0001 80 - -
Diurèse (ml/kg/h) 0.3 (0.2 - 0.4) 0.3 (0.1 - 0.3) 0.048 0.13 0.04 (0 - 2.34) 0.31 (0.08 - 1.23)
Marqueurs de stress systémique
MR-ProADM 1.4 (1 - 2) 3.9 (2.3 - 7.1) <0.0001 2.24 1.59 (1.10 - 2.31) 10.93 (3.17 - 37.64)
CT-ProAVP 25.9 (13.9 - 44.1) 86.5 (54.5 - 176.1) <0.0001 - 1.00 (0.99 - 1.01) 13.66 (3.63 - 51.37)
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Tableau 3. Performances predictive des biomarqueurs pour la degradation de la function renal
ASC Seuil Spécificité Sensibilité Précision VPN VPP
Marqueurs de lesions tubulaires
NGALp (pg/ml) 0.83 (0.75-0.92) 242 0.81 0.80 0.81 0.88 0.72
NGALu (pg/ml) 0.75 (0.64-0.85) - - - - - -
GGT urinaire (UI/l) 0.55 (0.43-0.68) - - - - - -
∝1-Microglobuline urinaire (mg/l) 0.58 (0.47-0.69) - - - - - -
Marqueurs de fonction tubulaire
FENa (%) 0.66 (0.55-0.76) 0.35 0.80 0.51 0.69 0.74 0.60
Na+/K+ urinaire - - - - - - -
Surée/Scréat - - - - - - -
FEurée (%) - - - - - - -
Ucréat/Scréat - - - - - - -
Marqueurs de fonction glomérulaire
Cystatine C (mg/l) 0.83 (0.74-0.91) 1.375 0.82 0.73 0.79 0.84 0.71
Scréat (µmol/l) 0.80 (0.70-0.88) 80 0.76 0.66 0.76 0.85 0.64
Diurèse (ml/kg/h) 0.62 (0.50-0.74) 0.13 0.90 0.31 0.69 0.76 0.46
Marqueurs de stress systémique
MR-ProADM 0.81 (0.71-0.91) 2.24 0.82 0.78 0.85 0.85 0.74
CT-ProAVP 0.82 (0.73-0.90) - - - - - -
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Tableau 4. Présentation du niveau des biomarqueurs et des ASC-ROC concernant la prédiction de recours à l’EER. Pas d’EER (n=102) EER (n=9) p ASC-ROC [IC 95%] pNGAL 154.5 (91.2 to 361.5) 838 (713 to 1421) <0.0001 0.927 [0.871 - 0.972] Pro-AVP 35 (19.1 to 83.5) 84.1 (65 to 149.2) 0.039 0.736 [0.593 - 0.862] Pro-ADM 1.6 (1.1 to 2.8) 9.6 (4.2 to 11.1) 0.0011 0.874 [0.773 - 0.955] A1-microglobuline urine 50.5 (22.8 to 102.3) 139 (42.6 to 269.3) 0.042 0.707 [0.537 - 0.864] GGT urinaire 148.5 (90.5 to 260) 69.5 (37.2 to 346.5) 0.29 0.614 [0.344 - 0.877] Cystatine C 1 (0.7 to 1.4) 2.4 (2.2 to 3.8) 0.0001 0.894 [0.786 - 0.974] NGALu 73.1 (30.5 to 214) 2960 (693 to 11375) <0.0001 0.912 [0.838 - 0.968] Screat 71.5 (55 to 109) 187 (162 to 347) 0.00054 0.849 [0.686 - 0.961] FENA 0.2 (0.1 to 0.4) 1.2 (0.3 to 1.8) 0.011 0.757 [0.561 - 0.917] FEurée 24.7 (18.5 to 29.6) 31.7 (11.3 to 39.4) 0.4 0.586 [0.325 - 0.83] Na+/K+ urine 0.5 (0.2 to 1) 0.7 (0.4 to 1) 0.37 0.591 [0.412 - 0.771] U/P Creat 146.3 (82.3 to 252.5) 30.9 (16.2 to 67.7) 0.00024 0.87 [0.777 - 0.951] Purée/Pcreat 86.4 (61.3 to 120.7) 77 (36.1 to 93.9) 0.15 0.647 [0.449 - 0.836] Diurèse 0.3 (0.2 to 0.4) 0.1 (0 to 0.4) 0.27 0.626 [0.327 - 0.903]
Tableau 5. Présentation de la reclassification en utilisant l’index de reclassification net (IRN) et l’index de discrimination intégré (IDI). NGALp MR-proADM Cystatine C IDI
Evènements vers le risque supérieur 0.104 0.1012 0.0564 Non événement vers le risque inferieur 0.061 0.0532 0.0232
IDI Total [IC 95%] 0.165 [0.097 - 0.234] 0.154 [0.074 - 0.234] 0.080 [0.025 - 0.135] IRN
% Evènements vers le risque supérieur 61.0% 66.7% 62.2% % Evènements vers le risque inferieur 39.0% 33.3% 37.8%
% Non événement vers le risque supérieur 17.1% 16.1% 23.8% % Non événement vers le risque inferieur 82.9% 83.9% 76.2%
IRN total pour les évènements [CI 95%] 22.0 % [-7.91 - 51.8] 33.3% [2.54 - 64.1] 24.3% [-6.93 - 55.6] IRN total pour les non évènements [CI 95%] 65.7% [48.1 - 83.4] 67.9% [48.6 - 87.1] 52.4% [31.4 - 73.4] Total cfIRN [CI 95%] 87.7% [53.0 - 122.4] 101% [64.9 - 137.5] 76.7 [39.0 - 114.4]
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Figure 1 : Classification RIFLE et AKIN.
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Figure 2. Design de l’étude et méthode d’analyse
Model&clinique&,Age&,sepsis&,Screat&,SAPS&II&&
ASC,ROC&des&biomarqueurs&comparée&a&la&Scréat&
OR&ajustés&(valeurs&con@nues&et&discon@nues)&
OLIGURIE&
Modèle&clinique&+&biomarqueurs&sélec@onnés&(OR&ajustés&avec&p<0.05)&
Etape&1&
Etape&2&
Etape&3&
Etape&4&
Dégrada@on&de&la&fonc@on&rénale&
Analyse&de&reclassifica@on&&
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Figure 3. Diagramme de flux de l’étude
117 patients oliguriques analysés
29 patients DFR (EER n=9)
76 patients sans IRA J0
35 patients IRA J0
6 patients exclus -1 prélèvement non analysable -5 décès précoces
111 patients oliguriques inclus
6 patients non-DFR
62 patients non- DFR
14 patients DFR (EER n=0)
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Figure 4. Survie des patients en rapport avec l’apparition d’une dégradation de la fonction rénale.
Temps&(jours)&Temps&(jours)&
Mortalité&
Non&DFR&DFR&
HR#[IC#95%]#8.65&[3.00&–&24.90]&
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Figure 5. Représentation graphique des aires sous la courbe ROC du modèle clinique, pNGAL, MR-ProADM, cystatine C, FENa, Screat et diurèse.
Scréat''NGAL'plasma''MR2pro2ADM''Cysta7ne'C''FENA''Diurèse'
1'2'Spécificité'
Sensibilité'
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