Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

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ATELIER PALUDISME 2006 INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR Médicaments antipaludiques : Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement stratégies de changement de traitement Martin DANIS Parasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511 Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales CHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6

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Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Martin DANIS - Centre Hospitalier Universitaire - Pitié-Salpêtrière - France - [email protected]

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ATELIER PALUDISME 2006INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR

Médicaments antipaludiques : Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, nouvelles bithérapies,

stratégies de changement de traitementstratégies de changement de traitement

Martin DANISParasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511

Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicalesCHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6

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SITUATION DU PALUDISME DANS LE MONDE (OMS 1997-2004)

• Population vivant en zone d ’endémie: 2,3 milliards de personnes (41% de la population du monde)

• Cas de paludisme maladie/an: 300- 500 millions (90% en Afrique tropicale)

• Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions• Evaluations controversée...

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Snow RW et al, Bull. OMS 1999, Résultats: évaluation 1995 en Afrique

• ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum dont ≈770 000 enfants de moins de 5 ans

• 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13 millions pendant les épidémies)

• 3000 cas de séquelles cérébrales irréversibles d ’accès pernicieux

• 19 000 nouvelles infections à VIH par transfusion chez des enfants

Snow RW et al. Nature 2005; 434: 214-17. Répartition mondiale des accès palustres à P. falciparum en 2002

• 515 millions d’épisodes cliniques de paludisme (de 300 à 660 cas)• 50% de plus qu’estimés par l’OMS, surtout ailleurs qu’en Afrique (modélisation versus notifications nationales...)

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HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.

Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum

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Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)

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Chemoresistance to antimalarial drugs :global distribution (CDC data)

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bithérapies antipaludiques: pourquoi ?

• Médicaments à mode d’action différent :• Fréquence des mutants résistants au médicament

A dans la population de parasites circulants = 5% → 0,05

• Fréquence des mutants résistants au médicament B dans la population de parasites circulants= 1% → 0,01

• Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en utilisant une bithérapie: 0,05 x 0,01 = 0,0005→ 5 pour 10.000 !

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N. WHITE 26 jan 2006

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Pharmacocinétiques :coordonnées ou complémentaires ?

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Nouveaux antipaludiques associNouveaux antipaludiques associééss(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar)

• Associations fixes (composants dans un seul comprimé) :

- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours)- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)

• Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) :- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulation en 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar�)- artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne)- artésunate + atovaquone-proguanil

« ACT = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre »

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ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA.Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for

the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children: double-blind randomised controlled trial.

Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU)

• 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850 enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480 sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14).

• Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5)

• Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6)• Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone• Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb

sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?

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Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.

• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R), bien toléré

• Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS, méthémoglobine, hémolyse.

• Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et t1/2 courte,

• même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamineet risque de sélection de la mutation I164M,

• tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapport d’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/ 2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages).

• Combinaison fixe, peu onéreuse• A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?

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Artésunate-Méfloquine(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)

• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance à la méfloquine, même à 25mg/kg…

• Pas d’autre molécule active disponible saufartémisinines

• Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine 25 mg/kg le 2ème j

• 2005: efficacité persistante de la bithérapie: ≥≥≥≥95% de guérison à J56, diminution dunombre de cas de paludisme à P. falciparum, récupération d’une sensibilité des souches àla méfloquine, mais tolérance moyenne…

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Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquine chez 941 enfants en Afrique

Adjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72**

* 10 mg/kg/J x 3 jours; � 4 mg/kg/J x 3 jours** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80.

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Artésunate�Taux de

guérison à…

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Artéméther-Luméfantrine (A-L)Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12

Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.; H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7

52%100%32����48*52H

16,7%82 %♦24����32*51A-L

Augmenta-tion de

QTc >30ms

Taux deguérison à

J28

TDF(h)

TDP(h)

Nb de patients

Médica-ments

* p<0,001 ; ���� p=0,83 ♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine + artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients) (Hutagalung R et al. Malaria J 2005)♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.

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Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatienttreatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised

effectiveness trialMutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80

• 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours à la maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519

• Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.) • Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus

AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1%• Résultats à J28 (ajusté par génotypage):

-AQ: 48,4 %-AQ+SP: 34,5 %-AQ+AS: 11,2 %-CoArt: 2,8 %

• Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP...Un produit efficace, mais problème de prix !

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Supervised versus unsupervised intake of six-dose artemether-lumefantrine for treatment of acute uncomplicated Plasmodium

falciparum malaria in Mbarara, Uganda: a randomised trial.Piola P et al. Lancet 2005; 365: 1467-73

• Artéméther-luméfantrine 6 prises en 3 jours: 2 prises par jour et problèmes d’absorption (luméfantrine) en prise à jeun, améliorée par un repas riche en graisse.

• Etude sur le terrain, en consultation externe, d’efficacité, tolérance et pharmacocinétique:

-313 sujets 6 prises supervisées + repas gras, 303 à J28-644 sujets 6 prises, la 1ère supervisée + explications, les autres à la maison, 615 à J28

• Résultats: supervisé: 97,7% guérison à J28, non supervisé: 98% guérison à J28 bonne tolérance: 15 effets indésirables modéréspourtant taux sanguins de luméfantrine plus faibles à J3 et J7 dans le groupe non supervisé.

• Conclusion: combinaison utilisable sur le terrain sans supervision....

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HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium

falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)

• Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine, efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse

• Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et de l’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chine depuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes; plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées à partir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P 320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine

16%76 (98,7%)77Artés.- Méflo.

3%164 (98,7%)166DHA – P

2%153 (97,4%)157DHA – PT

Effets indésirables

Taux de guérison à J56

EffectifsTraitement

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HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium

falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)

• Pas de différence significative d’efficacité entre les 3 traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la tolérance DHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg à J0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante.

• Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam:– Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $– Artésunate + méfloquine ≈ 6 $ (?)– Artéméther + luméfantrine (visa OMS) ≥ 2,40 $– DHA + P (Holleykin Pharmaceutical) ≈≈≈≈ 1 $ (?)

Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al. CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3 prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur àméfloquine-artésunate.

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Lancet 2005; 366: 1960–63 (3 dec)

Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to

in-vitro artemether and point mutations of

the SERCA-type PfATPase6*Ronan Jambou, *Eric Legrand, Makhtar Niang, Nimol Khim, Pharath Lim, Béatrice Volney, Marie Thérèse Ekala, Christiane Bouchier, Philippe Esterre, Thierry Fandeur, Odile Mercereau-Puijalon

Artemisinin derivatives are an essential component of treatment againstmultidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. We aimed to investigate in-vitro resistance to artemisinin derivatives in field isolates. In-vitro susceptibilityof 530 P falciparum isolates from three countries (Cambodia, French Guiana, and Senegal) with different artemisinin use was assessed with an isotopicmicrotest. Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in French Guianaand Senegal, respectively. DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lendssupport to SERCA-PfATPase6 as the target for artemisinins. The S769N PfATPase6 mutation, noted exclusively in French Guiana, was associated withraised (>30 nmol/L) artemether IC50s (p<0·0001, Mann-Whitney). All resistantisolates came from areas with uncontrolled use of artemisinin derivatives. This rise in resistance indicates the need for increased vigilance and a coordinatedand rapid deployment of drug combinations.

Page 36: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Distribution des IC50 de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001

Page 37: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Distribution des IC50 de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03

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Distribution des IC50 de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001

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Interprétation ? Problèmes de méthode ?

• In vitro uniquement• Dépistage phénotypique par culture d’isolats• Avec l’artésunate au Cambodge, l’artéméther au

Sénégal et en Guyane• Clones ou isolats utilisés comme contrôle de

qualité interne différents selon les pays• Temps de conservation des plaques de cultures

avant usage ?• Mais corrélation avec une mutation sur PfATPase6

en Guyane ?

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Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique ou 1-2)

Dynamisme récent de la rechercheMobilisation des chercheurs universitairesPartenariat public- privé

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VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al. Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate.

Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse)

• Août 2004: découverte majeure dit la grande presse !• Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane

• Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parenté de mode d’action sur le parasite

• Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité per os intéressante et demi-vie plus longue que celle des artémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables

• Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à celle des artémisinines

• Bon exemple de partenariat public-privé avec MMV

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Antipaludiques actifs sur la synthèse protéique, sur l’apicoplaste

• Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certaines actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N. Mahmoudi,2003)

• Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé du métabolisme du parasite: mais 5 J de traitement. Nécessité d’identifier une association synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002 et 2004)

• Macrolides: azithromycine sur P. vivax ? (MW Dunne, N Singh 2005)

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Apport de la modélisation mathématique dans la recherche de nouveaux

antipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511)• équations établissant une relation structure-activité sur

des indices topologiques• Criblage de base de données →identification de

molécules prédites comme actives• Vérification par des tests in vitro et in vivo de la réalité

de l’activité sur des formes sanguines et hépatiques de Plasmodium

• Ionophores (nigericine, monensine), antiprotéases,...particulièrement intéressants

J Antimicrob Chemother. 2006 jan

Page 44: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique ou 1-2)

• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique + sanguine

• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille

• Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)

• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier, Toulouse

• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine) H. Vial, Montpellier

• Fosmidomycine ( ≠≠≠≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002

• Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003

• Nouvelles diamidines orales (DB289, apparentées à la pentamidine) antipaludiques et trypanocide ? P. Yeramian, SR Meshnick, 2005

Page 45: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

ACCES PALUSTRES GRAVES ACCES PALUSTRES GRAVES OU COMPLIQUESOU COMPLIQUES

(ou accès pernicieux, ou neuropaludisme pro parte)

Plasmodium falciparumPlasmodium falciparumAbsence de prémunition

Prédispositions génétiques:* du parasite* de l’homme

Page 46: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Traitement d’un paludisme grave :Traitement d’un paludisme grave :Modalités d’administration de la quinineModalités d’administration de la quinine

• 3 perfusions par jour d’une durée de 4 h, à 8 h d’intervalle, dans du sérum glucosé à 5%

• Dose de charge à la 1ère perfusion: 16 mg/kg

• Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu’à ce que la voie orale soit possible.

G5

16mg/kg

1ère perfusion 4 h

8mg/kg

G52ème perfusion

8h

4h

8mg/kg

G53ème perfusion 4h

8h

Page 47: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trial

South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)

• Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie (Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003-05)

• Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus) à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible: 2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730

• Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en 4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per os dès que possible, durée 7 J. n =731

• Critère principal de jugement : létalité, analysée en intention de traiter

Page 48: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Artesunate versus quinine for treatment of severefalciparum malaria: a randomised trial

South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)

• Résultats:-artésunate: létalité 15% (107 sur 730)-quinine: létalité 22% (164 sur 731)

����réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002• Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie

(RR=3,2 p=0,009)• Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives:

pharmacocinétique de l’artéméther.Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ?

• Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !

Page 49: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Paramètres à prendre en compte pour adapter la prise en charge thérapeutique

• 1 - Niveau de capacité médicale du lieu de soins

• 2 - Niveau de gravité de l’accès palustre

• 3 - Niveau de chimiorésistance des souches de Plasmodium dans la région

Page 50: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso, Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso, déc 2004déc 2004

Indications du passage aux combinaisons Indications du passage aux combinaisons thérapeutiques et Evaluation des risquesthérapeutiques et Evaluation des risques

• Seuil pour le changement de politique de traitement lors de l’utilisation du protocolestandard de l’OMS dans les zones de fortetransmission du paludisme =

�Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate (RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échec thérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) et Réponse Clinique Adéquate inférieure à 85 % (Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).

Page 51: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

La prise en charge thérapeutique:

Poste de santé:• Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACT

avec amodiaquine ou SP ?)-zone 2 ou 3: ACT...

apprendre aux mères à traiter correctement à la maison

• Accès « non oral »: évacué sur le dispensaire ou traitement intrarectal (IR): quinine ou artésunate IR ?

• Accès grave: évacué d’urgence sur l’hôpital, avec si possible 1ère administration IR

Page 52: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Formation des mFormation des mèères pour donner res pour donner àà la maison un traitement la maison un traitement du paludisme au du paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une , Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e.

G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5.

120 autopsies verbales

68 (57%) paludismescertains ou possibles

366 enfants meurent50,2 p 1000(jan-déc 97)

12 cantons contrôlesavec 7294 enfants

traitement au dispensaireou par l'agent de santé

70 autopsies verbales

13 (19%) paludismescertains ou possibles

190 enfants meurent29,8 p 1000(jan-déc 97)

12 cantons d'interventionsavec 6383 enfants

2 mois de formation desmères par une mère "élue"

24 cantons avec 14000 enfantsde moins de 5 ansappariés, recensés

Paludisme à P. falciparumtransmission stable

sensible à la chloroquine

38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)

Page 53: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Stratégie thérapeutique en zone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicale

Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :–– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)–– 2ème intention: 2ème intention: sulfa.sulfa.--pyrimpyrim..

Si les «Si les « échecs thérapeutiqueséchecs thérapeutiques » précoces ou » précoces ou tardifs (test standardisé de ltardifs (test standardisé de l ’OMS) ’OMS) ≥≥≥≥≥≥≥≥ 25%25%–– changer le Tt de 1ère intentionchanger le Tt de 1ère intention–– préférer une associationpréférer une association–– beaucoup choisissent SP…déjà beaucoup choisissent SP…déjà QQ efficace, ou efficace, ou

SP+amodiaquine (peu onSP+amodiaquine (peu onééreux...)reux...)–– incitation à préférer artésunate+amodiaquine incitation à préférer artésunate+amodiaquine

ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,... ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,... –– mais $ ! mais $ !

Page 54: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

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Page 55: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Stratégies de traitement-contrôle outraitement préventif ?

• Traitements curatifs des cas:-Traitements présomptifs des fièvres(pas de test biologique, enfants 0-5ans) -ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitements

précoces des vrais accès palustres• Traitements intermittents systématiques:

-des enfants,à l’occasion des séances de vaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ?-des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites de

surveillance de la grossesse ++→Prévention de la morbidité-mortalité (accès

graves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2 ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)

Page 56: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

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Page 57: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Evolution du Nombre de cas de paludisme d'importation notifiés et estimés

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 20040

500 000

1 000 000

1 500 000

2 000 000

2 500 000

3 000 000

3 500 000

4 000 000

Nb Total de cas Nb Cas notifiés Nb de voyageurs (Zones endémiques)

CNREPIA 2005

Page 58: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

© CNREPIA- 2004

Imported Malaria in France 2001-2003:Allegation of correct Chemoprophylaxis

(Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)

Page 59: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en Franceselon le pays et les années de contamination.

0

25

50

75

100

Mali (zone 2)

Sénégal-Gambie

C. d'Ivoire Bénin-Togo(zone 3)

Cameroun(zone 3)

Congo-RDC(zone 3)

Comores(zone 3)

Total Afrique

% b

i-rés

ista

nce

1996-02 2003-04

*cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher- Snedecor) ; seuls les isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de consultation des patients des 2 périodes considérées.

Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les années de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)

Page 60: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludismeà Plasmodium falciparum (2005)

Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal, Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire.(BEH France du 5 avril 2005; N° 14: 56)

Page 61: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Recommandations de chimioprophylaxie pour les voyageurs et personnes

déplacées

• Pays du groupe 1 et 2 (pas de chloroquinorésistance ou quelques chloroquinorésistancesisolées) :

• Chloroquine ? ou mieux:

• Chloroquine + proguanil

• Pays du groupe 3 (chloroquinorésistancesfréquentes et multirésistances):

• Méfloquine ?• Atovaquone-

proguanil• Doxycycline

• A l’étude: tafénoquine ?

Page 62: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

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Page 63: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Paris, métro, Avril 2004

Page 64: Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement

Longue vie aux « Ateliers paludisme » de l’Institut Pasteur de Madagascar !!

Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en charge du paludisme : Dominique Mazier, Marc Thellier, Alexandra Faussart, Liliane Cicéron, Nassira Mahmoudi, Frédérick Gay, Eric Caumes, François Bricaire, Fabrice Legros, et aux collaborateurs extérieurs : Francis Derouin, Olivier Bouchaud, Jacques Le Bras, Rémy Durand, Didier Ménard, Jorge Galvez et Ramon Garcia-Domenech,...