Maladies Neuro-Dégénératives

Congrès annuel de l’Association Québécoise des Tarificateurs-Vie

20 mai 2010

Québec

Louis Verret, MD, FRCPC, NeurologueDirecteur adjoint, Clinique de Mémoire du CHA – Enfant-Jésus

Conflits d’intérêt potentiels

Membre de Comités Aviseurs, Investigateur/co-investigateur, Conférencier pour ÉMC : – Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion

Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi Aucune action détenue ou autre valeur

négociable

Traiter la démence

Objectifs:

-      «Qu’est-ce qui amène au diagnostic : Parkinson, Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque? Les symptômes? Les tests cognitifs?

-      Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson

-      Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour ces maladies.

-      Âge du diagnostic vs développement de la maladie»

L’assuré idéal!!

Définitions

Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

Définitions

Démence: détérioration de plusieurs domaines cognitifs causant un impact sur le fonctionnement

Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

7

Cortex cérébral et fonctions cognitives: Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies, Attention/Concentration, Fonctions Exécutives, Humeur, Comportement, Personnalité…

8

La Démence et ses étiologies

La démence est un syndrome défini par des critères consensuels

La plupart des pathologies causant des démences sont diagnostiquées (pré-mortem) selon des critères diagnostiques consensuels majoritairement cliniques

9

L’approche clinique en démence

Pour arriver à un diagnostic précis de démence, on procède à:– un questionnaire des symptômes cognitifs et du

fonctionnement– Un examen physique et cognitif ciblé et structuré

10

La Démence et ses étiologies

À l’aide de toutes ces données, on détermine:– S’il y a démence (trouble cognitif… changement

p/r antérieur…impact fonctionnel…)– Quel type (atteinte prédominante de quelle

sphère cognitive… signes et symptômes physiques associés… début et progression...)

La Démence et ses étiologies

Les tests paracliniques (Scan, IRM…) apportent des indices mais sont rarement diagnostiques

Critères pour le DX de démence: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)

a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante

b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):

Langage

Praxie

Gnosie

Fonctionnement exécutif

c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur

d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique

e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

13

Groupes étiologiques des syndromes démentiels Démences dégénératives: groupe de pathologies où l’accumulation

anormale d’une «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la mort prématurée des cellules nerveuses (neurones)– Maladie d’Alzheimer (MA)– Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale,

maladie de Pick…)– Dégénérescence Cortico-Basale (CBD)– Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…)– Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de Steele-

Richardson)– …

Démences «lésionnelles»: la démence est causé par l’accumulation de lésions de nature diverse– Démence Vasculaire– Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN)– Démence liée au SIDA– Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP)– …

14

Classification des démences selon le profil cognitif (modifié de Bouchard et Rossor, 1999)

Manifestations surtout corticales

Manifestations surtout sous-corticales

Manifestations mixtes

Maladie d’Alzheimer, Trisomie 21

Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTD, APP, DS)

Atrophie corticale postérieure, focalisée autre

Démence vasculaire, type multi-infarctus ou infarctus stratégique

Huntington Pseudo-démence HPN

Hématomes sous-duraux CADASIL

Maladie de Parkinson, PSP, atrophie multisystème (MSA)

Démence vasculaire, type multi-lacunaire ou Binswanger

Sclérose en plaque Leucodystrophies

Démence à corps de Lewy CBD Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob)

Maladies systémiques (VIH) Tumeurs cérébrales

Démence vasculaire Encéphalite limbique paranéoplasique

Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques

La démarche clinique en démence: nos outils actuels…

Les tests neurocognitifs

Les tests neurocognitifs

Le test de l’horloge

Les échelles:

Cognition: MMSE, ADAS-Cog… Comportement: NPI… Fonctionnement: ADCS-ADL… Global: CIBIC…

20

Épidémiologie des démences Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):83-91. Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E, McDowell I, Verreault R, Laurin D.

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

65-74 75-84 85 +

Prévalence de la démence

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

1991 2001 2011 2021

Nb de cas de démence au Canada

PRÉVALENCE / INCIDENCEEtude Santé Vieillissement Canada

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

> 65 65-74 75-84 > 85

PrevalenceIncidence

CSHA, CMAJ 1994CSHA, Neurology 2000

•250,000 cas de démence au Canada en 1994 •778,000 cas de démence en 2031•Coût annuel: $ 3.9 milliards

F. Masoud 2010

22

Prévalence actuelle des démences

Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé une composante vasculaire dans les trois années suivantes

Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006

n=308

3 %

36 %

55 %

6 %

DV pureMA pureMA+MCVAutres

Définitions

Démence

Maladie d’Alzheimer: Maladie dégénérative cérébrale causant la démence

Maladie de Parkinson

Critères pour le DX de Maladie d’Alzheimer: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)

a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises précédemment)

b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):

Langage

Praxie

Gnosie

Fonctionnement exécutif

c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur

d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide n’exclut pas le diagnostic

e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique

f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

25

Le substrat pathologique de la maladie d’Alzheimer

Alzheimer décrit en 1907 l’histoire de la maladie d’Auguste D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son nom

26

Pathophysiologie de la MA

Formation de peptide β-amyloid à partir de la protéine précurseure de l’amyloide (APP)

Formation de plaque amyloïde

Enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau

Cummings J. N Engl J Med 2004;351:56

*

TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES AU FIL DU TEMPS

Dé

téri

ora

tio

n Fonctioncognitive

Autonomie fonctionnell

e

Motricité

ComportementHumeur

Progression de la maladie d'Alzheimer (années)

Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

Traitements Symptomatiques actuels

– Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase Donepezil (Aricept)Rivastigmine (Exelon)Galantamine (Reminyl)

– Antagoniste des récepteurs NMDAMémentine (Ebixa)

Épidémiologie de la MA

Alzheimer (± autre cause) compte pour 90% des démences

La prévalence de la démence double à tous les 5 ans:

– 1% à 60 ans– 2% à 65 ans– 4 % à 70 ans– 8 % à 75 ans– 16 % à 80 an– 32 % à 85 ans

Épidémiologie de la MA

90-95 % sporadique Dans les cas non-autosomaux dominants, la

présence d’un proche du premier degré atteint de la MA augmente le risque X 2-4

Facteurs de risques de la maladie d’Alzheimer

Dépression Sexe féminin Génotype apo-E4 Hypertension artérielle Diabète Maladies cardiaques LDL élevés Homocystéine élevée ICT, AVC Trauma crânien Toxines environnementales

(plomb)

Cigarette Alcool Abus de substance Faible scolarité Manque de loisir Manque d’activité physique Manque d’activité intellectuelle Manque d’interaction sociale Réponse excessive au stress

(cortisol élevé)

Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004

Alzheimer génétique; Early-Onset Familial Forms: 5-10% des AD

APP sur chr.21: > 20 mutations; 2-3% des early-onset familial forms

Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase– PS1: chr.14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9%

si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou jusqu’à 66% des cas familiaux dans des études plus récentes…)

– PS2: chr.1; >10 mutations; 1% des formes précoces et séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes expression de l’angiopathie amyloïde et de la séquence de déposition de plaques.

Alzheimer génétique; formes autosomales dominantes

Généralement présentation clinique et évolution similaire

aux formes sporadiques.

Le fameux «ApoE4»…

Lipoprotéine: transporteur de cholestérol Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements

neurofibrillaires Association significative entre le nombre d’ApoE4 et

la maladie d’Alzheimer (familiale et sporadique) Dans la MA tardive: risque de développer la maladie

passe de 20% à 90% et l’âge moyen de début passe de 84 à 68 ans selon le nombres d’allèles d’ApoE4

ApoE2: protecteur.

Corder et al 1993 et 1994

Pronostic de la Maladie d’Alzheimer

Survie moyenne des patients diagnostiqués avec la MA est de 4-6 ans, avec un écart total de plus de 15 ans

Femmes et patients jeunes ont une plus grande réduction de l’espérance de vie

L’Amyloïde vs l’âgeÂge

30

40

50

60

70

80

90

100

Dépôt de β-amyloïde Activation

microgliale Dégénérescence

neurofibrillaire Perte neuronale/modifications

neurochimiques

Démence

Adapté Relkin 2009

37

Démence d’Alzheimer et MCI

Normal

Démence

Troubles légers MCI

Continuum fonctionnel et cognitif

Adapté Peterson et al, Neurologia 2000

MCI…

Trouble de mémoire significatif Pas d’impact fonctionnel significatif Augmente le risque de développer une

démence (MA, autre…); taux de conversion environ 10-15%/année…

Pas de traitement…

Intéressant sur le plan théorique…

…pas «évident» sur le plan opérationnel

Traitement symptomatique vs traitement modificateur

Haute Fonction

Basse Fonction

temps

Traitement modificateur

Symptomatique

Pas de traitement

Temps optimal pour intervenir avec des traitements modificateurs de la maladie?

Troubles cognitifs

légers (MCI)

Démence légère/modéréeMarqueurs

seulsMarqueurs et imagerie

Définitif Gènes

Démence modérée/sévère

Cognition intacte Troubles Cognitifs

OK, mais pas optimal car pts déjà

moins fonctionnels

?

Prometteur car potentiel de

prévenir l’impact fonctionnel, mais

Dx non-fiable

Très prometteur, pourra prévenir

l’atteinte cognitive

Nouveaux critères de recherche

Développés pour la recherche, suite aux échecs de nouvelles molécules…

Molécules visant à retarder/modifier la maladie– Retarder le déclin cognitif – Retarder l’impact fonctionnel

Agir avant une perte neuronale trop avancée

Dubois et al., Lancet Neurology 2007

Dubois et al., Lancet Neurology 2007

MALADIE D ’ALZHEIMER: Biomarqueurs Potentiels

Définition– Changement mesurable dans la constitution physique d’un

organisme (vivant) indiquant la présence d’une maladie Marqueurs Sanguins

– Apo E, homocystéine, etc. Marqueurs dans LCR

– Amyloïde -1-40, Amyloïde -1-42, T-tau, P-tau Imagerie Cérébrale

– Structurale: CT, IRM– Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs

spécifiques: PIB)

Sunderland T et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2006

Marqueurs appliqués déjà en recherche

R.W. Bouchard

Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d ’Alzheimer

Marqueur de l ’hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d ’ENF

[ ] LCR

Marqueur de dégénérescence axonale et neuronale

[ ] LCR

Marqueur de la formation de plaques amyloïdes

[] LCR

Blennow et al., Lancet Neurol 2003R.W. Bouchard

PET for the Diagnosis of Dementia

Medicare Guidelines •Atypical course for AD and FTD is suspected • Comprehensive eval conducted by a physician experienced in dementia • PET reading done by a physician experienced in dementia imaging • No prior SPECT or PET • Clinical trials using PET for dx of early dementia may be covered

Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD

• Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy • 44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy (mean

5 years) • At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal)

• Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal)

Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE) evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis

Jagust et al, Neurology 2007;69:871-877

74 y/o NC MMSE = 25

77 y/o woman MMSE = 27

82 y/o man MMSE = 28

PIB-positivePIB-negative

^

^

DV

R =

1.0

2.0

76 y/o man MMSE = 30

75 y/o man MMSE = 30

CDR 0 CDR 0.5

PIB-positive PIB-positivePIB-negative

Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.

MA+MCV

Erkinjuntti T.

Interactions entre la démence vasculaire pure et la maladie d’Alzheimer pure

80 % de toutes les démences

DVa pure

MA pure

Circulation cérébrale Circulation coronarienne

Organes cibles

Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): 877-78 cited on http://www.ohsu.edu/bbb/forprof_program.html

Démence vasculaire

Groupe de syndromes:– Qui ont en commun une insuffisance vasculaire

comme processus étiologique primaire– Se différencient par:

Étiologie précise (artériosclérose, hypoperfusion...)

Type de lésion cérébraleSite lésionnel→ Clinique

Démence Vasculaire

– Plusieurs sous-types à manifestations cliniques différentes:

1- Démence post-AVC– Par AVC multiples– Par AVC stratégique

2- Démence vasculaire sous-corticale– Multi-lacunaire– Binswanger

AVC pariétal et temporal droit, territoire de l’artère cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et associatif, causant une légère démence multi-infarctus

Source RW Bouchard

IRM: VaD sous-corticale

Multi-lacunaire…

Cadre théorique: continuum cognitif de la Maladie Vasculaire Cérébrale

Normal

Démence vasculaire

Troubles cognitifs vasculaires VCI

Continuum fonctionnel et cognitif

Lésions vasculaires; lacunes, infarctus…

PRÉVENTION de la démence

Facteurs de risque traditionnels:

Âge avancéApoE4Génétique autre

?

Retarder l’apparition de la MA de 5 ans retarde sa prévalence de 50%

19972007

20172027

20372047

0

5

105210,50

Années

Pré

vale

nce

MA

au

x U

SA

(m

illio

ns)

Retard (Années)

Adapté KivipeltoBrookmeyer et al., 1998

Facteurs de risque/protectionDémence/MA

Risque– Maladie cérébro-vasculaire– Hypertension– Hypercholestérolémie– Obésité– Diabète– Homocystéine– Tabagisme– Dépression– Trauma crânien

Protection– Haut niveau d’éducation– Activité Physique– Style de vie actif– Consommation d’alcool– Anti-oxydants– Huile de poisson– Café– Anti-hypertenseurs– Statines– AINS?– Estrogènes?

Copyright ©2008 Canadian Medical Association or its licensors

Patterson, C. et al. CMAJ 2008;178:548-556

AVC et MA

The Nun Study Lésions vasculaires

favorisent l’expression de la MA

Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4

YD

Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie d’Alzheimer: leçons tirées de l’étude sur les religieuses (« Nun Study »)

30

24

18

12

6

0

0 10 20 30 40 706050

Faible --- --- ÉlevéeGravité de la maladie

d’Alzheimer dans le cerveau

ExamenMMSE

AVC

Pas d’AVC

Snowden, D, et al JAMA 1997

Le syllogisme de l’approche pharmacologique et de la prévention de la démence

AVCTx des Fx risque

Démence (AD, VaD, Mixte)

?

Définitions

Démence Maladie d’Alzheimer

Maladie de Parkinson: maladie neuro-dégénérative qui allie un tremblement de repos, de la rigidité, des troubles de la démarche et de la bradykinésie

Maladie de Parkinson

Diagnostic clinique:– Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique,

3Hz– Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre

muscles agonistes/antagonistes– Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements– Instabilité posturale; propension à «pencher» vers l’avant

ou l’arrière; perte de la compensation naturelle pour rester debout lorsque le corps penche; chutes

Maladie de Parkinson

Autres symptômes:– Dépression– Dysphagie– Troubles de la paroles– Troubles sphinctériens– Troubles du sommeil– Troubles cognitifs et démence– Hypotension orthostatique– Crampes musculaires, dystonie– Douleur– Fatigue– Dysfonction sexuelle

Diagnostic différentiel de la MP

Syndromes parkinsonniens– Médicamenteux– Post-encéphalitique– Vasculaire– Traumatique– Démence à corps de Lewy– Syndromes «Parkinson Plus»

Atrophie multi-système Dégénérescence cortico-basale Paralysie supra-nucléaire progressive

MP: tests para-cliniques

Aident pour le diagnostic différentiel des syndromes parkinsonniens

Certains tests spécifiques en recherche (PET-scan avec marqueur de dopamine)

Maladie de Parkinson: étiologie

Perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra du tronc cérébral

Accumulation de «Corps de Lewy» Déficit du neurotransmetteur: dopamine Perturbation de la régulation des

mouvements

Maladie de Parkinson: pathologie

Maladie de Parkinson: pathophysiologie

Maladie de Parkinson: traitements

Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes moteurs:

Drugs that increase brain levels of dopamine• LevodopaDrugs that mimic dopamine (dopamine agonists)• Apomorphine• Bromocriptine• Pramipexole• RopiniroleDrugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors)• Selegiline (deprenyl)Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors)• Entacapone• TolcaponeDrugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics)• Trihexyphenidyl• Benztropine• EthopropazineDrugs with an unknown mechanism of action for PD• Amantadine

Maladie de Parkinson: traitements

Anti-dépresseurs Anti-psychotiques Vasopresseurs Agents pour le contrôle vésical Et tous les traitements non-

pharmacologiques

Maladie de Parkinson: chirurgie

MP avancée; échec à la médication Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et

tremblement Thalamotomie: réduit tremblement Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé;

thalamus, noyau sous-thalamique ou globus pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement

permanent «Tem

poraire»

Maladie de Parkinson: épidémiologie

Formes familiales rares Risque à vie de développer la MP est de

♂2% et ♀1,3% 1% des individus de >50 ans, 4% chez les

>85 ans Prévalence 107/100 000 pop. globale dans

les pays occidentaux. Incidence annuelle 13/100 000 (Mayeux et al 1995)

Maladie de Parkinson: facteurs de risque

Âge. Début entre 40-70 ans (env 60 ans) Sexe : ♂>♀. RR 1.5 (Wooten et al 2004)

Environnement: pesticides? Cigarettes et tabac ?!?

Maladie de Parkinson: facteurs de risque

Très lentement évolutive; morbide: emploi, conduite auto, perte d’autonomie, chutes…

Meilleur pronostic: début précoce, très latéralisé, tremblement important

Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder X6 le risque de démence p/r population

normale

Syndrome des jambes sans repos (RLS)

Diagnostic clinique: – Envie irrésistible de bouger les jambes qu’accompagne une

sensation inconfortable– Augmentation des symptômes au repos– Soulagement partiel aux mouvements– Aggravation le soir

Autres:– Histoire familiale positive– Réponse aux agents dopaminergiques– Présence de mouvements périodiques du sommeil

Syndrome des jambes sans repos (RLS)

Âge de début très variable Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004)

Condition chronique «Bénin». Pas d’association avec d’autres

maladies neurologiques. Traitement: agents dopaminergiques