la Pratique quotidienne en Rhumatologie ACR 2015 · 2019-11-26 · LE POINT SUR 288 Rhumatos •...

DÉCEMBRE 2015 • VOLUME 12 • N°112 • 12 eDPC

DéveloppementProfessionnelContinu

www.rhumatos.fr • www.rhumatoaccess.fr

La spondylarthrite : Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast

L’imagerie : échographie et IRM

La polyarthrite rhumatoïde : des avancées importantes

Le rhumatisme psoriasique : étude FUTURE 2 et registre Corrona

Lupus et apparentés : de bonnes nouvelles !

Pr Daniel Wendling

Pr Damien Loeuille

Pr T. Lequerré, Dr H. Nataf

Pr Christophe Richez

La rhumatologie pédiatrique : AJI, SAM et syndromes auto-inflammatoires

L’ostéoporose : le dénosumab comparé

L’arthrose : épidémiologie et traitement

Les rhumatismes microcristallins : vers une prise en charge

personnalisée de la goutte

Pr Pierre Quartier Dit Maire

Pr Yves Maugars

Pr Pascal Richette, Dr Michel Bodin

Pr Hang Korng Ea

Le point sur Place d’Internet en rhumatologie : état des lieux 2009-2015

Histoire Un hématome extradural chez Montaigne ? Notule médico-littéraire

Retour sur 6e workshop européen sur les maladies associées aux microcristaux et la goutte

Dr Beauvais C., Oziel D., Pr Chalès G., Dr Giraudet J.-S.Dr Griffoul I., Dr Poivret D., Dr Legoupil N.,

Pr Bernard Mazières Pr Frédéric Lioté

6-11 NOVEMBRE 2015 - SAN FRANCISCO

ACR 2015

Pr Arnaud Constantin

No1première revue en audience hôpital + ville (étude IPSOS- CESSIM 2015)

la Pratique quotidienne en Rhumatologie

L’équipe de rédacteurs scientifiques intégrée à la rédaction et la validation systématique par les auteurs et le rédacteur en chef garantissent la qualité des articles de la revue Rhumatos. Rhumatos répond aux critères d’exigence de la presse :- Distinction des espaces publicitaires et des publirédactionnels par rapport aux articles scientifiques.- Déclaration des liens d’intérêts demandée aux auteurs.- Membre du SPEPS (Syndicat de la presse et de l’édition des professionnels de santé).- Accréditation par la CPPAP (Commission paritaire des publications et agences de presse).

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Rédactrice : Gaëlle Monfort • Directrice de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Rédacteur graphiste : Élodie Lecomte • Maquette et Illustration : Élodie Lelong • Directrice de clientèle/projets : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne - 2 Av Berthelot - ZAC de Mercières - BP 60524 - 60205 Compiègne cedex

e RÉDACTEUR EN CHEF

Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

e COMITÉ DE LECTURE

Dr Didier Alcaix (Le Havre), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles), Dr Olivier Brocq (Monaco), Dr Agnès Chabot (Paris), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Hang-Korng Ea (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Éric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Pr Isabelle Koné-Paut (Le Kremlin- Bicêtre), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin-Bicêtre), Pr Thierry Lequerré (Rouen), Dr Bernard Maillet ( M o u l i n s ) , P r Y v e s M a u g a r s ( N a n t e s ) , D r H e n r i N a t a f ( M a n t e s - l a - J o l i e ) , P r Souhaïbou Ndongo (Dakar), Dr Édouard Pertuiset (Pontoise), Dr Éric Roulot (Paris), Dr Didier Rousseau (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr Jean-Marc Ziza (Par is).

e COMITÉ SCIENTIFIQUE

Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Dr Karine Briot (Paris), Pr Alain Cantagrel (Toulouse), Pr Bernard Cortet (Lille), Pr Valérie Devauchelle-Pensec (Brest), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean- Denis Laredo (Paris), Pr Frédéric Lioté (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Bernard Mazière (Toulouse), Pr Thao Pham (Marseille), Pr Pierre Quartier (Paris), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Alain Saraux (Brest), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Daniel Wendling (Besançon) Pr Pierre Youinou (Brest).

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SOMMAIRE

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages chacun).

DEC. 2015

Vol. 12N° 112

BULLETIN D’ABONNEMENT ............................... P. 307 RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE ............. P. 315, 319

LE POINT SUR ....................................................... P. 286Place d’Internet en rhumatologie : état des lieux 2009-2015Dr Griffoul I. (Tours), Dr Poivret D. (Metz-Thionville), Dr Legoupil N. (Paris), Dr Beau-vais C. (Paris), Oziel D. (Paris), Pr Chalès G. (Rennes), Dr Giraudet J.-S. (Paris)

RETOUR SUR ......................................................... P. 320Les maladies associées aux microcristaux et la goutte : 6th European Crystal Workshop on Crystal-related diseases and goutPr Frédéric Lioté (Paris)

HISTOIRE ................................................................ P. 324Un hématome extradural chez Montaigne ? Notule médico-littéraire Pr Bernard Mazières (Toulouse)

www.rhumatos.frla Prat ique quotid ienne en Rhumatologie

Les Top et Flop6-11 novembre 2015 - San Francisco

éditorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 295Dr Dominique Clerc (Paris) La spondylarthrite : Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast . . . . . . . . . p. 296Pr Daniel Wendling (Besançon) Les rhumatismes microcristallins : vers une prise en charge personnalisée de la goutte . . . . . . . . p. 298Pr Hang Korng Ea (Paris) Le rhumatisme psoriasique : étude FUTURE 2 et registre Corrona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 300Pr Arnaud Constantin (Toulouse) L’imagerie : échographie et IRM . . . . . . . . . . p. 302Pr Damien Loeuille (Nancy) L’arthrose : épidémiologie et traitement . . p. 304Pr Pascal Richette (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles) Lupus et apparentés : de bonnes nouvelles ! .. p. 306Pr Christophe Richez (Bordeaux) L’ostéoporose : le dénosumab comparé . . p. 308Pr Yves Maugars (Nantes) La polyarthrite rhumatoïde : des avancées importantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 311Pr Thierry Lequerré (Rouen), Dr Henri Nataf (Mantes-la-Jolie) La rhumatologie pédiatrique : AJI, SAM et syndromes auto-inflammatoires . . . . . . . . . . p. 316Pr Pierre Quartier Dit Maire (Paris)

DOSSIER ACR 2015

en audience* (hôpital + ville)*Étude 2015 IPSOS-CESSIM (Centre d’études sur les supports de l’information médicale)N°1

Toute l’équipe de Rhumatos vous souhaite de

belles fêtes de fin d’année et une bonne année 2016 !

LE POINT SUR

286 Rhumatos • déceMbre 2015 • vol. 12 • numéro 112

1 Service de Rhumatologie, CHRU de Tours2 Unité d’ETP Rhumatologie, CHR Metz-Thionville3 Service de Rhumatologie, Hôpital Cochin, Paris4 Service de Rhumatologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris5 Consultant Internet Santé, Paris6 Service de Rhumatologie, Hôpital Sud, CHU Rennes

6 ans par le groupe Internet de la section ETP, dont l’objectif principal est d’aider le patient internaute dans ses recherches concernant sa santé, tout en gar-dant son esprit critique et son indépendance.

QUALITÉ DES SITES INTERNET EN SANTÉ, APPLIQUÉE À LA RHUMATOLOGIE (5)Le premier objectif fixé par le groupe a été d’établir un état des lieux des sites existants afin de pouvoir conseiller le patient lors de sa navigation sur le Web ; c’est ainsi qu’est née “l’ordonnance Internet”. Nous avons recensé en 2008 les sites Internet pertinents portant sur la polyarthrite rhuma-toïde (PR) et établi un classement utilisable par les patients.

Ce travail a été mené en trois étapes.

Place d’Internet en rhumatologieÉtat des lieux 2009-2015

La loi Hôpital patient santé territoire (HPST) (1) votée en 2009 place le patient au centre du dispositif de soins, notam-ment en inscrivant l’obligation de proposer à tous les patients atteints de maladie chronique un programme d’éducation thérapeutique (ETP). Elle a imposé un cadre légal et donc pérenne à tout projet d’ETP. En rhumatologie, le développe-ment de molécules puissantes, coûteuses et présentant un risque infectieux a nécessité le développement de nouveaux programmes. Pionnière en ce domaine, la Société française de rhumatologie (SFR) a créé en 2008 une section dévolue à l’ETP.

Dr Griffoul Isabelle1, Dr Poivret Didier2, Dr Legoupil Nathalie3, Dr Beauvais Catherine4, Oziel David5, Pr Chalès Gérard6, Dr Giraudet Janine-Sophie3

C ette section est originale par sa composition : pluri-pro-

fessionnelle (infirmiers, rhuma-tologues, diététicien, kinésithé-rapeutes, cadres de santé, etc.), modes d’exercice différents des membres (ville, hôpital public, hôpital universitaire, etc.) et ré-partition sur tout le territoire. La diversité du groupe permet le dé-veloppement de travaux innovants et originaux portants en particu-lier sur les liens entre Internet et la santé. En effet, le temps consa-cré à l’utilisation d’Internet a at-teint 4 heures par jour en France en 2013, soit 5 fois plus qu’en l’an 2000 (2). Il en va de même dans le domaine de la santé où Internet est devenu la troisième source d’information (3). Kim et al. pré-voyaient déjà en 2004 un impact important d’Internet dans la rela-tion soignant-soigné (4).

Nous présentons la synthèse des différents travaux menés depuis

TRAVAUX DU GROUPE INTERNET DE LA SECTION D’ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE DU PATIENT (ETP)Membres du groupe Internet, section ETP de la Société française de rhu-matologie, par ordre alphabétique : Catherine Beauvais, Gérard Chalès, Janine-Sophie Giraudet, Laurent Grange, Isabelle Griffoul, Nathalie Legoupil, David Oziel, Serge Perrot, Didier Poivret et Régine Rouet.

LE POINT SUR


www.google.frMots-clés : “polyarthrite rhumatoïde”

Limite : sites fancophones14 mai 2008

= 328 000 réponses

Sélection dans les 10 premières pages = 61 sites

31 sites analysés

Exclusions : doublons, sites introuvables, sites d’associations, sites de l’industrien = 30

FIGURE 1 - Diagramme de la recherche Internet des sites à analyser avec les réponses à la requête informatique et les causes d’exclusion.

■■ ÉTAPE 1Nous avons établi une grille de recueil de critères pertinents pour évaluer la qualité d’un site Internet en nous référant à des documents existants dans d’autres domaines (Charte HON code, Health Improve-ment Institute, évaluation des sites web médicaux). Douze critères ont été retenus comme nécessaires à la qualité d’un site : identification claire de l’auteur, indépendance financière, validité scientifique du contenu, sources d’information disponibles, date de mise à jour, navigabilité, identification du pro-ducteur, du webmaster, existence de liens, identification du public ciblé, existence d’un comité édi-torial. Les six premiers items ont été évalués sur une échelle numé-rique (0 - 10).

■■ ÉTAPE 2Nous avons ensuite sélection-né par le moteur de recherche Google© les 10 premières pages des sites francophones qui répon-daient au mot clé : “polyarthrite rhumatoïde” le 14/05/2008. Les sites des laboratoires pharmaceu-tiques et des associations de pa-tients ont été exclus initialement de l’analyse. La recherche Internet a identifié 328 000 réponses. Les dix premières pages de réponses ont été analysées soit 61 sites. Au final, 31 sites ont été notés après exclusion de sites ayant disparu du réseau Internet entre le recen-sement et l’analyse (Fig. 1).

■■ ÉTAPE 3Chaque site a été analysé et noté selon les critères de qualité défi-nis lors de la première étape par deux membres de la section sé-parément, puis revu en binôme si la notation était discordante. La moyenne des notes était de

4,06/10 (± 2,38). Quatre sites (dont le site de la SFR) ont été retenus avec une note ≥ 8/10 : www.rhu-matismes.net, www.passeport-sante.net, www.bio-therapy.net, www.rhumatologie.asso.fr.

Ce travail original était le premier en France portant sur l’évaluation des sites Internet à destination des pa-tients. Le recensement des sites est difficile, car le support Internet est instable, variable d’un jour à l’autre et la recherche ne peut pas être ex-haustive. Il s’agit là d’une première approche de recommandations de sites Internet dans la PR. Ce travail a été confirmé par d’autres auteurs (4, 6, 7) jugeant que les informa-tions pertinentes sur Internet sont difficiles à recueillir et qu’il est pré-férable d’établir des recommanda-tions à destination des internautes pour les aider à consulter des sites de qualité.

Une actualisation de ces données a été conduite en 2012 et pré-sentée lors de la session ETP du 25e Congrès de la SFR (8) : 19 sites seulement parmi les 31 analysés en 2008 ont pu être retrouvés en

2012, les autres ayant disparu. Les sites disponibles ont été analysés (le 20/11/2012) selon la même mé-thode que décrite précédemment par les mêmes personnes et avec la même grille d’évaluation. Sur les 4 meilleurs sites qualifiés en 2008, un seul a conservé la note de 8/10. La note moyenne était de 4,0/10 (± 2,18). Certains sites ont fait leur entrée dans les 20 pre-miers : la Haute autorité de santé, Wikipedia (encyclopédie collabora-tive), Carenity (réseau social santé sur Internet destiné aux malades et à leurs proches) et Ameli.fr (site de la caisse primaire d’Assurance maladie).

> Le bilan de ces deux travaux a fait apparaître la grande diver-sité des sites Internet en prenant l’exemple de la rhumatologie. Il a été mis en évidence l’impossibi-lité de mener un état des lieux ex-haustif, et encore moins une veille de ces sites. Même constat dans le domaine de l’anesthésie péri-durale, où sur une analyse simi-laire, seuls 58 % des sites analy-sés étaient retrouvés sur Internet 1 an après (6).

LE POINT SUR


“SURFER N’EST PAS CONSULTER” Ce deuxième travail a découlé directement du constat précé-dent. Il nous a semblé important de fournir aux patients des cri-tères leur permettant d’identifier eux-mêmes les sites fiables (9). Des associations de patients ont intégré ce travail1, qui a ensuite été diffusé auprès des patients en consultation et des rhumato-logues lors du congrès annuel de la SFR. Dix “recommandations” ont été proposées et soumises à 59 patients atteints de rhu-matismes inflammatoires chro-niques afin de tester son utilité et sa simplicité (Fig. 2). À 71 %, les patients ont répondu utiliser régulièrement Internet. Pour les 94 % des patients le consultant peu ou pas, le guide a été jugé

1. Associations ayant collaboré : ANDAR (S Tropé-Chirol), AFLAR (L Carton, JN Dachicourt), AFP-ric (S Rollot), LE LIEN (D Adam).

très utile, 84 % ont estimé qu’il était simple à utiliser et 75 % qu’il était à la fois simple et utile. La moitié des patients interrogés ont estimé que le guide allait changer leur façon de naviguer et 80 % envisageaient d’en parler à un ami. La rédaction de ces recom-mandations a permis d’intégrer le point de vue des profession-nels et les besoins des patients. Il importe d’accepter d’intégrer Internet dans la relation patient-soignant.. Avec ces 10 recom-mandations simples “Surfer n’est pas consulter” rédigées pour l’in-ternaute, nous avons proposé une ligne directrice simple permet-tant de “surfer” en sécurité sur des sites de qualité, en évitant le recueil d’informations erronées et/ou la délivrance de conseils ou médicaments inutiles, voire dangereux. Ces 10 recomman-dations, diffusées sous forme de plaquette aux associations de patients et aux rhumatologues, devraient servir de “boussole” fa-cilitant la navigation sur le Net et le dialogue avec le rhumatologue.

MOTIFS DE CONSULTATION INTERNET POUR LE PATIENT ET CRAINTES DU MÉDECIN Pour comprendre la consomma-tion Internet en rhumatologie, nous avons mené ensuite deux enquêtes parallèles en 2011 (ayant fait l’objet de présentations au 24e Congrès de la SFR, à la 7e Journée des professionnels de santé et au Congrès européen de rhumatologie EULAR 2012).

■■ ENQUÊTE AUPRÈS DES RHUMATOLOGUESL’objectif de ce travail (10) était de mieux comprendre la percep-tion d’Internet dans la relation patient-soignant du point de vue du soignant. Nous suspections une certaine défiance du médecin vis-à-vis de cet outil. Nous sou-haitions savoir si une discussion était menée avec le patient en consultation et si le médecin se sentait pris en défaut ou mis en concurrence avec les informations consultées sur Internet.

FIGURE 2 - Plaquette “Surfer n’est pas consulter, naviguez avec une boussole”, reprenant les 10 règles pour la consul-tation Internet en santé à destination du patient.

FIGURE 3 - Parmi les répondants, proportion des sites les plus consultés par les rhumatologues répartis selon leur activité (libérale ou hospita-lière), après l’enquête auprès des membres de la SFR.

0 10 20 30 40 50

Libéraux (n = 21)Hospitaliers (n = 22)

Lombalgie.urmlmp.org

Fondation Arthritis

Crise de goutte

Biotherapie.fr

Orpha.net

AFLAR

Sites médicaux grand public (esculape, etc.)

Docvadis

GRIO

Sites associationsde patients

SFR 47 %31 %

24 %19 %

29%4 %

19 %

19 %6 %

8 %6 %

4 %

12 %6 %

4 %

4 %6 %

8 %

Place d’Internet en rhumatologie

Rhumatos • décembre 2015 • vol. 12 • numéro 112 291

Un questionnaire a été diffusé aux rhumatologues membres de la SFR portant sur l’utilisation d’In-ternet par les patients, la percep-tion des forums, l’attitude face à ce média, les sites conseillés pour les maladies rares. Cent trente-sept réponses ont été reçues dont 70 analysables (Fig. 3). 91 % des rhumatologues interrogés ont répondu que les patients consul-taient Internet dans le domaine de la santé. Ils estimaient que les in-formations pouvaient être dange-reuses dans 83 % des cas. Internet était considéré comme un frein pour 18 % d’entre-eux. À 94 %, les répondants estimaient pouvoir maîtriser une information recueil-lie par le patient sur Internet, mais 41 % estimaient être confrontés à une source difficile à contrôler. Un travail mené en gastro-entérolo-gie a confirmé ces données avec 80 % des praticiens interrogés qui pensaient qu’Internet pouvait faci-liter les échanges avec le patient, alors que seuls 60 % conseillaient l’usage d’Internet (11). La consul-tation d’Internet par les praticiens était fréquente puisque 81 % des répondants ont déclaré consul-ter des sites scientifiques, 92 % connaissaient Orphanet, portail Internet dédié aux maladies rares (12).

■■ ENQUÊTE AUPRÈS DES PATIENTS EN RHUMATOLOGIEL’objectif était de mieux appré-hender les raisons de l’utili-sation d’Internet par le patient lui-même afin de mieux l’accom-pagner dans cette démarche. Un questionnaire anonyme sur pa-pier a été remis aux 25 premiers patients consultant en rhuma-tologie auprès de 4 médecins de centres hospitaliers français le 16 mai 2011. Ont été recueillies

des données démographiques : sexe, âge, profession, motif et ancienneté du suivi en rhumato-logie, zone d’habitation. La pre-mière question était : “Consultez-vous Internet pour votre santé ?”, les suivantes portaient sur les motifs de la consultation Inter-net (compléments d’information, vérifier une information délivrée par le médecin, deuxième avis, compenser le manque de temps du praticien ou par curiosité) et sur le type d’informations recher-chées (maladie, traitement, achat de traitements, forums de dis-cussions). Quatre-vingt-cinq des 100 questionnaires remis ont pu être analysés, et concernaient 59 femmes et 26 hommes d’un âge moyen de 53,5 ans (20-83). Environ 70 % des patients inter-rogés étaient citadins et près de 75 % consultaient pour une pa-thologie mécanique. La durée moyenne de suivi était de 8 ± 9 ans, il n’y avait pas de différence dans les réponses selon le lieu d’habitation ou la profession des répondants. Cependant, les plus “gros consommateurs” d’Internet en santé étaient retrouvés dans la tranche d’âge 26-65 ans (Tab. 1).

Respectivement 56 personnes (65,6 %) et 60 personnes (70,7 %) ont dit consulter Internet pour leur santé et en parler au méde-cin. Les motifs principaux étaient :

avoir un complément d’informa-tion (92,7 %) et/ou par curiosité (86,5 %). Près de 50 % estimaient consulter Internet pour un deu-xième avis ou pour compenser le manque de temps du médecin. Près de 80 % des patients ont répondu chercher des informa-tions sur la maladie, 66 % et 69 % respectivement sur l’évolution de la maladie ou les traitements. L’achat de traitement sur Internet était marginal (2 patients sur 55). La consultation des forums de discussions a été rapportée par 20 % des patients. Néanmoins, les réponses des patients ont pu être orientées “pour faire plaisir” au médecin lors de la consultation ; il s’agissait là de la principale li-mite du travail. Un travail similaire a été conduit en 2013 dans l’épi-lepsie (14), et les résultats étaient proches : 73 % des patients re-cherchaient des informations sur la maladie, l’achat de traitements était faible également (5 %).

Ces deux enquêtes (13) ont confirmé que la plupart des rhu-matologues consultaient Inter-net pour des raisons profession-nelles et qu’une majorité des patients consultait Internet pour compléter les informations four-nies lors d’une consultation. La consommation d’Internet n’était cependant pas aussi fréquente pour la santé que le pensaient

TABLEAU 1 - PROPORTION DE PATIENTS DE RHUMATOLOGIE PAR TRANCHE D’ÂGE UTILISANT INTERNET EN SANTÉ ; RÉSULTATS ISSUS DE L’ENQUÊTE AUPRÈS DES PATIENTS DE MAI 2011.

Tranches d’âge Consultation Internet≤ 25 ans 57 %

26-65 ans 72 %≥ 66 ans 43 %

LE POINT SUR


les rhumatologues (Tab. 2). Les patients recherchaient essen-tiellement des informations sur la maladie et sur les traitements disponibles. Il ne s’agissait pas a priori d’une remise en cause des compétences du médecin comme le craignaient les rhuma-tologues. L’utilisation des forums par les patients était fréquente. Il nous avait paru important de mieux qualifier cette utilisation d’Internet par le patient pour l’accompagner au mieux dans ses recherches et limiter ainsi les risques de s’attacher à une infor-mation erronée sur Internet.

UNE RHUMATOLOGIE 2.0 ?L’évolution même de l’outil Inter-net a grandement modifié l’utili-sation d’Internet par la population en général, et par les patients en particulier. C’est l’apparition du Web 2.0 qui a révolutionné le mode d’utilisation d’Internet, lais-sant apparaître un futur “du tout connecté”. L’Internet initial - Web 1.0 -, où l’information était uni-quement descendante (du créa-teur du site vers les Internautes qui le consultent) a évolué rapi-dement. Le Web 2.0 correspond à

une mutation du Web 1.0 qui per-met les échanges en temps réel entre les auteurs du site Internet et les Internautes, entre les Inter-nautes, et entre les contenus du site et les Internautes. Des sites de type “Wiki” où l’information est implémentée par les Inter-nautes eux-mêmes ont vu le jour ; par exemple, l’encyclopédie vir-tuelle Wikipédia (15). L’association entre le Web 2.0 et l’explosion du nombre de smartphones, de l’uti-lisation de réseaux sociaux privés ou professionnels, des outils de mesures connectés (podomètre, balances intelligentes, appa-reils photo, domotique, consoles de jeux vidéos…) ont multiplié et transformé Internet. Depuis 5 ans se développe une mise en ligne permanente d’informations per-sonnelles consultables par tous, en temps réel, sans sécurisation des données. Ce phénomène pose des problèmes de confidentialité évidents peu compatibles avec des données médicales. Cette évo-lution représente également un risque potentiel conduisant à une recherche de “performance” qui pourrait être néfaste au patient. Le “Quantified Self” (QS), mouve-ment lancé en 2007, regroupe les outils et les méthodes permettant

aux individus de “s’automesurer”, d’analyser et de partager sur In-ternet des données personnelles telles que poids, nutrition, prépa-ration physique, gestion du com-portement, sommeil… L’objectif est de mieux connaître son corps et d’améliorer ses performances sportives et sa santé. Les sites dé-diés à la santé n’ont pas échappé à cette transformation. Ainsi, des sites mettent en relation des pa-tients entre eux, avec des exploita-tions à des fins épidémiologiques voire commerciales de données confiées par les patients.C’est dans ce contexte que le groupe a cherché à mieux appré-hender le web 2.0 afin de pou-voir aider le patient et surtout le mettre en garde sur les risques potentiels de l’utilisation de cet outil dans le domaine de la santé. Pour ce faire, nous avons formé un groupe de réflexion original comprenant, hormis les membres du groupe, des représentants d’associations de patients2, un expert Internet et deux étudiants utilisateurs familiers d’Internet.

2. Associations ayant collaboré : ANDAR (S. Tropé-Chirol), AFLAR (L. Carton, J.N. Dachicourt), AFP-ric (S. Rollot), LE LIEN (D. Adam).

TABLEAU 2 - CONFRONTATION DES DEUX ENQUÊTES MENÉES PAR LE GROUPE AUPRÈS DES PATIENTS ET DES RHUMATOLOGUES MEMBRES DE LA SFR, MENÉE EN MAI 2011. EXEMPLES DE QUESTIONS POSÉES À CHAQUE PARTICIPANT.

Réponses du patient

Réponses du rhumatologue

Oui OuiUtilisez-vous/Pensez-vous que le patient utilise Internet comme moyen d’information pour sa santé ? 65,60 % 91 %

En parlez-vous/Pensez-vous que le patient parle en consultation de son usage d’Internet en santé ? 71 % 73 %

Utilisez-vous/ Pensez-vous que le patient utilise des forums de discussion dans le domaine de la santé ? 20 % 79 %

Place d’Internet en rhumatologie


Nous avons élaboré un triptyque permettant d’apporter des défini-tions et mises en garde à destina-tion du patient utilisateur du Web 2.0 en santé (16). Ce document se présentait en trois parties (Fig. 4) : - une première partie donnant les définitions et objectifs du Web 2.0, - une deuxième partie correspon-dant à un glossaire avec définitions des termes les plus fréquemment utilisés sur le Web 2.0 (exemple : blog, forum, réseaux sociaux...).- une troisième partie portant sur les règles de bonnes pratiques qui insistait notamment sur la confi-dentialité et le risque de se créer une identité numérique au fil des consultations des sites Internet.Ce document a été diffusé en for-mat papier et en format numé-rique via des sites d’associations de patients et le site de la section ETP de la SFR.

PROJETS EN COURS Un travail collaboratif est en cours avec le groupe pour créer un site dédié aux actions ETP françaises,

permettant de recenser les diffé-rents programmes d’ETP propo-sés par les rhumatologues fran-çais. Ce site sera destiné aux patients et aux professionnels de santé (Fig. 5). Un tel outil semble correspondre à l’aboutissement de nos différents travaux. Le patient consulte Inter-net pour sa santé, l’information disponible foisonne, mais n’est pas forcément de bonne qualité. Le concept 2.0 explosant, il est logique que les professionnels de santé s’investissent dans ce nou-vel outil pour répondre au plus près à la demande des patients. D’autres auteurs ont rapporté leur expérience de création d’outils Internet 2.0. Ainsi, en Suède a été créé un site d’échanges entre pro-fessionnels, patients et parents à propos du diabète de l’enfant. Il a montré un meilleur contrôle de l’hémoglobine glyquée pour les patients randomisés dans le groupe “accès au portail” (17). Richter et al. ont proposé un outil de communication original où le patient de rhumatologie interroge un expert via Internet. Les auteurs ont conclu à la réelle adéquation entre les attentes du patient et les

propositions des professionnels de santé (18).

CONCLUSIONNous avons montré qu’Internet en santé, et notamment en rhumato-logie, offre des ressources illimi-tées. Il est désormais nécessaire que les professionnels intègrent cette composante dans la relation patient-soignant. La contrainte et l’enjeu sont importants :- en effet, Internet devient de plus en plus performant, - le soignant doit s’adapter à la demande du patient pour lequel Internet fait aujourd’hui partie de l’offre de soins, il doit guider l’internaute dans ce dédale, afin d’éviter le recueil d’informations erronées, voire dangereuses, ou de confier à des fins commer-ciales des informations person-nelles médicales.

Les forums recueillent massive-ment un rejet global de la part des médecins (10,13). Pourtant, les patients y trouvent la possibilité d’entraide et d’échanges d’infor-mations pertinentes et pratiques sur leurs problèmes (19). Un

FIGURE 4 - Web 2.0 : Bon pour ma santé ? Triptyque à usage du patient. Guide à l’utilisation du Web 2.0.

FIGURE 5 - Exemple de page du site/blog proposé par le groupe Internet et permettant notamment le recensement des activités d’ETP en rhumatologie en France.

LE POINT SUR


1. Service public de la diffusion des droits. Loi n° 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l’hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires. http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000020879475 (Page consultée le 30 mars 2015).2. Le blog du modérateur. Chiffres Internet 2015. http://www.blogdumoderateur.com/chiffres-internet/ (Page consultée le 15 avril 2015).3. Renahy E, Parizot I, Lesieur S, Chauvin P. WHIST. Enquête web sur les habitudes de recherche d’informations liées à la santé sur Internet. Inserm 2006. www.inserm.fr/content/download/1423/... /enquete_whist_2007.pdf (Page consultée le 15 avril 2015).4. Kim HA, Bae YD, Seo YI. Arthritis information on the Web and its influence on patients and physicians: a Korean study. Clin Exp Rheumatol 2004 ; 22 : 49-53.5. Griffoul-Espitalier I, Giraudet-Le Quintrec JS, Grange L et al. Recensement et évaluation des sites Internet sur la polyar-thrite rhumatoïde à destination des patients : objectif et résultats préliminaires du travail collectif de la Section Éducation Thérapeutique (SFR). Revue du Rhumatisme 2008 ; 75 : O.79.6. Espitalier F, Barbaz M, Fusciardi J, Laffon M. Obstetric epidural: Focus on French information’s quality on the Internet in 2009 and 2010. AFAR 2013 ; 32 : 554-9.7. McKearney TC, McKearney RM. The quality and accuracy of Internet information on the subject of ear tubes. Internatio-nal Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2013 ; 77 : 894-7.8. Griffoul-Espitalier I, Chirol S. Quels sites validés peut-on conseiller aux patients ? Communication orale, Session section spécialisée (ETP) 25e Congrès de la SFR - 2012.9. Poivret D. Surfer n’est pas consulter. 23e Congrès de la SFR - 2010. http://sfr.larhumatologie.fr/Data/FlashConfs/2010-23eCongres/340/swf/index.htm 10. Poivret D, Griffoul-Espitalier I, Legoupil N et al. Place d’Internet en consultation : enquête préliminaire sur la percep-tion par les rhumatologues français, membres de la Société française de rhumatologie, de l’utilisation d’Internet par le patient. Revue du Rhumatisme 2011 ; 78 : O.14.11. Nguyen DL, Rasheed S, Parekh NK. Patterns of Internet Use by Gastroenterologists in the Management and Education of Patients with Inflammatory Bowel Disease. South Med J 2014 ; 107 : 320-3.12. Site Internet, sous l’égide de l’INSERM, qui donne accès à un inventaire des maladies rares, des médicaments orphelins et offre un répertoire des services spécialisés et un service d’aide au diagnostic. http//www.orphanet.fr

13. Poivret D, Griffoul I, Oziel D et al. Internet use by patients and rheumatologists: results of two parallel investigations in France. Ann Rheum Dis 2012 ; 71 : 307.14. Liu J, Liu Z, Zhang Z et al. Internet usage for health information by patients with epilepsy in China. Seizure 2013 ; 22 : 787-90.15. Wikipedia© : encyclopédie virtuelle où la contribution de chacun complète les informations existantes, sans vrai contrôle de la qualité des informations délivrées et avec une autogestion des données présentées). https://fr.wikipedia.org16. Chirol S, Griffoul-Espitalier I, Legoupil N et al. Guide pratique du Web 2.0 en santé à l’usage des patients internautes : le monde de l’e-santé vu par le groupe Internet – section ETP de la SFR. Revue du Rhumatisme 2013 ; 80 : O.06.17. Hanberger L, Ludvigsson J, Nordfeldt S. Use of a Web 2.0 Portal to Improve Education and Communication in Young Patients With Families: Randomized Controlled Trial. J Med Internet Res 2013 ; 15 : e175.18. Richter JG, Becker A, Schalis H et al. An Ask-the-Expert Service on a Rheumatology Web Site : Who were the users and what did they look for? Arthritis Care & Research 2011 ; 4 : 604-11.19. Harry I, Gagnayre R. Temporalité et usage des forums asynchrones dans le diabète de type 1. Contribution à l’éducation thérapeutique du patient. Santé publique 2013 ; 25 : 399. 20. Akrich M, Méade C. Les échanges entre patients sur l’Internet. La presse médicale 2009 ; 38 : 1484-93. 21. Site de l’ANDAR. Dachicourt JN. La recherche d’informations sur le net, OUI, mais… http://www.polyarthrite-andar.com/article171.html (Page consultée le 15 avril 2015).22. Mauri M, Cipresso P, Balgera A et al. Why Is Facebook So Successful? Psychophysiological Measures Describe a Core Flow State While Using Facebook Cyberpsychologie. Behavior and Social Networking 2011 ; 14 : 723-31.23. Berenbaum F. The social (media) side to rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2014 ; 10 : 314-8. 24. Collot E. L’alliance thérapeutique. Paris : Dunod. 2011.25. Expérience de la Mayo Clinic. Disponible sur : https://www.youtube.com/watch?v=E0q (uTLzVBu0). (Page consultée le 21 avril 2015).26. Site de PwC, cabinet d’audit, expertise comptable et conseil. Social medias “likes” healthcare: from marketing to social business. http://www.pwc.com/us/en/health-industries/publications/health-care-social-media.jhtml (Page consul-tée le 15 avril 2015).27. Conseil national de l’Ordre des Médecins. Le livre blanc : déontologie médicale sur le web. http://www.conseil-natio-nal.medecin.fr/article/livre-blanc-deontologie-medicale-sur-le-web-1153 (Page consultée le 15 avril 2015).

Bibliographie

grand nombre des informations erronées est éliminé spontané-ment en raison de leur inutilité et de leur manque de pertinence (20). Il est illusoire de définir une liste de sites fiables, vu la mobi-lité et la plasticité des sites santé. Les sites les plus délétères sont souvent identifiés comme tels et clairement dénoncés par les asso-ciations de patients (21).

Les réseaux sociaux sont sources de partage d’expériences et de solutions concrètes, bien au-delà du mythe d’informations constam-ment biaisées, voire dangereuses (22). Un patient informé s’engage plus facilement dans une alliance thérapeutique avec les soignants (23), ce qui favorise son adhésion

aux traitements, et donc l’effica-cité des traitements (24). Les ré-seaux contribuent à créer du lien entre les patients eux-mêmes, et entre les patients et les soi-gnants, au plus grand bénéfice de tous (25). Les patients sont très demandeurs d’échanges d’infor-mations et de conseils avec les médecins via les réseaux sociaux (26), il appartient aux médecins d’y répondre en respectant les règles de déontologie (27).

De nouveaux outils d’auto-me-sure, d’analyse et de partage sur Internet des données person-nelles seront probablement utiles pour renforcer les actions éduca-tives de demain. Les soignants ont pris conscience de l’impact irré-

versible d’Internet sur la relation soigné/soignant et tendent à s’y adapter, mais ce média garde une longueur d’avance. Il revient aux soignants de trouver rapidement leur place sur le web, en lien avec les patients et pour le bénéfice de tous. La section Internet/ETP de la SFR s’y emploie depuis 6 ans. De nouveaux travaux seront néces-saires pour rester ajustés aux be-soins de tous, patients-soignants-aidants. ■

✖ Les auteurs indiquent ne pas avoir de liens d’inté-rêt dans la rédaction de cet article.

Mots-clés Rhumatologie, Internet, Sites web, Éducation thérapeutique du patient

ÉDITORIAL

Le congrès de l’ACR qui s’est tenu en novembre à San Francisco semble avoir eu lieu il y a très

longtemps, tant les terribles attentats de Paris ont créé comme une césure dans le temps, le sentiment irrémédiable d’un avant et d’un après...Ce fut un bon congrès, ouvrant de multiples perspec-tives, particulièrement du point de vue de la théra-peutique en rhumatologie. À distance de la “révolu-tion” à laquelle ont donné lieu les inhibiteurs du TNF arrive une nouvelle vague de traitements innovants. D’abord, de nouvelles molécules qui font leurs preuves comme de nouveaux anti-IL17 dans la spon-dyloarthrite (sécukinumab) et le rhumatisme psoria-sique (sécukinumab, ixékizumab), des inhibiteurs des Janus kinases (JAK), efficaces par voie orale à la fois dans la PR chez des patients en échec des inhibiteurs du TNF (baricitinib), et dans la spondyloarthrite (tofa-citinib), un anticorps antisclérostine (romosozumab) dont les performances exceptionnelles se confirment

dans l’ostéoporose, un antirécepteur de l’interfé-ron 1 (anifrolumab) dans le lupus, et même dans le domaine de l’arthrose habituelle laissée pour compte des avancées thérapeutiques avec un inhibiteur spé-cifique de l’ADAMT5 actif dans l’arthrose. Mais aussi l’utilisation de molécules déjà confir-mées dans des champs thérapeutiques différents comme le tocilizumab dans la maladie de Horton ou la pseudopolyarthrite rhizomélique, voire dans la sclérodermie, ou l’abatacept dans la maladie de Hor-ton. Nos experts ont sillonné ce passionnant congrès et vous rapportent, chacun dans son domaine de prédi-lection, les communications les plus intéressantes, les “Tops”, mais également les espoirs déçus, les “Flops”, qui ont fait de ce moment un événement remarquable. Bonne lecture ! n

Dr Dominique Clerc, Rédactrice en chef.

6-11 novembre 2015 - San Francisco

DOSSIER ACR 2015

> 1/ La spondylarthrite Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast � � � � � � � � � � � � � � � � P� 296 Pr Daniel Wendling (Besançon)

> 2/ Les rhumatismes microcristallins Vers une prise en charge personnalisée de la goutte � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 298 Pr Hang Korng Ea (Paris)

> 3/ Le rhumatisme psoriasique Étude FUTURE 2 et registre Corrona � � � P� 300 Pr Arnaud Constantin (Toulouse)

> 4/ L’imagerie : échographie et IRM � � � � � � � P� 302 Pr Damien Loeuille (Nancy)

> 5/ L’arthrose : épidémiologie et traitement P� 304 Pr Pascal Richette (Paris)

> 6/ Lupus et apparentés De bonnes nouvelles ! � � � � � � � � � � � � � � � � � P� 306 Pr Christophe Richez (Bordeaux)

> 7/ L’ostéoporose : Le dénosumab comparé P� 308 Pr Yves Maugars (Nantes)

> 8/ La polyarthrite rhumatoïde Des avancées importantes � � � � � � � � � � � � P� 311 Pr Thierry Lequerré (Rouen), Dr Henri Nataf (Mantes-la-Jolie)

> 9/ La rhumatologie pédiatrique : AJI, SAM et syndromes auto-inflammatoires � � � � � � P� 316 Pr Pierre Quartier Dit Maire (Paris)


ACR 2015

296 RHUMATOS • décembre 2015 • vol. 12 • numéro 1123

DOSSIER ACR 2015

dans la spondylarthrite

1/ La spondylarthrite Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast

■■ ARRIVÉE DU TOFACITINIB DANS L’ARSENAL THÉRAPEUTIQUE DE LA SPONDYLOARTHRITE AXIALELe tofacitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK), molécule synthétique administrée par voie orale, déjà utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde, et éga-lement en cours d’investigation dans d’autres maladies inflamma-toires (MICI, psoriasis).Il s’agit là de la première éva-luation dans la spondyloarthrite axiale (1). Cette étude de phase II, randomisée en double insu contre placebo, a inclus 207 patients atteints de spondylarthrite anky-losante (critères modifiés de New York), répartis de façon équiva-lente entre placebo, tofacitinib 2, 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, durant 12 semaines, avec 4 se-maines de suivi. Le critère d’effi-cacité primaire était la réponse ASAS 20 à la semaine 12 utilisant un modèle bayésien ; les critères secondaires étaient le taux de réponse ASAS 40, l’ASDAS-CRP, le BASDAI 50, BASFI BASMI et scores SPARCC d’imagerie sacro-iliaque et du rachis et l’évalua-tion des effets secondaires et des

(19 % avec IFX, 81 % avec Ada) (Tab. 2). Les patients traités en monothérapie développent plus fréquemment des ADAb qu’en cas d’association à un DMARD (23 (26 %) vs 3 (4,7 %), p = 0,004) ; il n’y a pas de différence d’appari-tion d’ADAb selon le DMARD (MTX vs SSZ : 0 (0 %) vs 3 (8 %), p = 0,54). Les patients avec ADAb atteignent moins fréquemment un faible niveau d’activité (9 (38 %) ADAb positive vs 70 (62 %) ADAb néga-tive, p = 0,04). Ainsi, il est mis en évidence pour la première fois sur la même cohorte et dans la même étude un lien entre DMARD, im-munisation et efficacité des anti-TNF dans la SpA. Cet élément est à intégrer dans les discussions de stratégie thérapeutique globale.

(DEMI-)FLOP

■■ ABSENCE DES RÉSULTATS CONCERNANT L’APRÉMILAST DANS LA SPONDYLOARTHRITE AXIALE ?L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase, interfé-rant avec différents mécanismes impliqués dans l’inflammation. Cette molécule fait l’objet d’un développement dans différentes maladies inflammatoires, en par-ticulier le rhumatisme psoria-

*Chef de service, Rhumatologie, CHRU de Besançon

Pr Daniel Wendling*

paramètres biologiques. 196 pa-tients terminent l’étude, HLA-B27 positif 87 %, âge moyen 42 ans, ancienneté moyenne de la mala-die 6,3 ans, BASDAI moyen 6,7.Les résultats, résumés dans le tableau 1, montrent une meilleure efficacité du tofacitinib 5 mg et 10 mg par rapport au placebo, avec peu de différences entre ces doses, avec une amélioration si-gnificative des scores d’imagerie IRM sacro-iliaque et du rachis.La tolérance, sur cette courte pé-riode, est satisfaisante, similaire à l’expérience de cette molécule dans les autres utilisations.Ces résultats sont encourageants et ouvrent aux petites molécules (traitements d’action lente syn-thétiques ciblés) la porte d’accès à la stratégie thérapeutique de la SpA axiale.

■■ LIEN ENTRE TRAITEMENT DE FOND, IMMUNISATION ET EFFICACITÉ DES ANTICORPS ANTI-TNF DANS LA SPONDYLOARTHRITE AXIALE Les auteurs ont étudié l’effet du méthotrexate ou de la salazopy-rine sur le développement d’anti-corps anti-biomédicament (ADAb) dans une cohorte de patients trai-tés par infliximab (IFX) ou adali-mumab (Ada) (2). Cent cinquante-deux patients sont évalués durant la première année de traitement (27 % IFX, 73 % Ada). Des ADAb sont détectés dans 17 % des cas


DOSSIER ACR 2015

TABLEAU 1 - EFFICACITÉ DU TOFACITINIB 5 MG ET 10 MG PAR RAPPORT AU PLACEBO.Placebo

(n = 51)

TOFA 2 mg x 2 /j

(n = 52)

TOFA 5 mg x 2 /j

(n = 52)

TOFA10 mg x2 /j

(n = 52) Critère principal : ASAS20 modèle estiméRéponse ASAS 20 (%) 40,1 56,0 63,0 67,4 Taux de réponse ASAS 20 vs placebo (%) N/A 15,8 22,9 27,3Critères secondaires à semaine 12Taux de réponse ASAS 20 (%), observé 41,2 51,9 80,8*** 55,8 Taux de réponse ASAS 40 (%), observé 19,6 42,3* 46,2** 38,5* Variation ASDAS, par rapport à T0 - 0,7 - 1,2 ** - 1,4 *** - 1,4 *** Taux de réponse BASDAI 50 (%), observé 23,5 46,2* 42,3* 42,3* Variation BASFI, par rapport à T0 - 1,4 - 1,9 - 2,4 * - 2,2 * Variation BASMI, par rapport à T0 - 0,2 (0,1) - 0,3 (0,1) - 0,4 (0,1) - 0,6 (0,1)* Variation SPARCC IRM SI, (SE) - 0,8 (0,8) - 1,7 (0,8) - 3,2 (0,8)* - 3,6 (0,8)* Variation SPARCC IRM rachis, (SE) - 0,1 (1,1) - 3,1 (1,1) - 5,5 (1,1)*** - 6,6 (1,1)*** ToléranceEffets indésirables (EI), n ( %) 22 (43,1) 23 (44,2) 28 (53,8) 27 (51,9) EI graves, n ( %) 2 (3,9) 0 1 (1,9) 1 (1,9) Arrêt traitement du à EI, n (%) 3 (5,9) 0 1 (1,9) 1 (1,9) *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

TABLEAU 2 - EFFET DU MÉTHOTREXATE OU DE LA SALAZOPYRINE SUR LE DÉVELOPPEMENT D’ANTICORPS ANTI-BIOMÉDICAMENT.Caractéristiques ADAb - (n = 126) ADAb + (n = 26) p = Hommes, n (%) 75 (60 %) 9 (35 %) ns Âge (années), moyenne (SD) 46,3 ± 12,7 45,8 ± 12,3 ns HLA B27 positive, n ( %) 91 (73 %) 18 (75 %) ns Durée de la maladie (années), moyenne (SD) 10,7 ± 9 11 ± 10 ns Durée du traitement biologique (années) 5,2 ± 2,2 6 ± 3 ns BASDAI initial, moyenne (SD) 6,0 ± 1,9 5,8 ± 1,7 ns VS initiale, moyenne (SD) 21,2 ± 19 23,3 ± 19,2 ns CRP initiale, moyenne (SD) 10,9 ± 13,7 9,6 ± 12 ns Manifestation extra-axiale(MICI, psoriasis, uvéite, arthrite périphérique) 60 (48 %) 13 (50 %) ns

Traitement concomitant, n (%) Méthotrexate (MTX) 15 (12 %) 0 (0 %)

0,004Sulfasalazine (SZS) 33 (26 %) 3 (12 %) MTX + SZS 13 (10 %) 0 (0 %) Anti-TNF en monothérapie 65 (52 %) 23 (88 %)


DOSSIER ACR 2015

TABLEAU 3 - ÉTUDE DU TRAITEMENT PAR APRÉMILAST DE LA SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE ACTIVE (POSTURE).

Placebo Aprémilast 20 mg Aprémilast 30 mgPatients inclus (nb) 164 163 163Patients à semaine 16 150 151 144Nombre de patients analysés 164 163Pourcentage de patients avec réponse ASAS 20 à 16 semaines de traitements (%) 36,6 32,5

p = 0,4383 0,4383

1. van der Heijde D, Deodhar AA, Wei JC et al. Tofacitinib in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Phase 2, 16-Week, Randomized, Placebo-Control-led, Dose-Ranging Study. Arthritis Rheumatol 2015 ; 67 : abstr5L.2. Martínez A, Plasencia-Rodriguez C, Pascual-Salcedo D et al. The Effect of Sulfasalazine and Methotrexate on the Immunogenicity of Infliximab and Adalimumab in Patients with Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2015 ; 67 : ab2147.3. Pathan E, Abraham S, Van Rossen E et al. Efficacy and safety of apremi-last, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 1475-80.

Bibliographiesique, avec encore cette année plusieurs présentations lors de ce congrès. Dans la SpA axiale, une étude pilote (3) avait révélé des résultats intéressants, moti-vant la poursuite de l’évaluation. Une vaste étude de phase III a été réalisée dans la spondyloarthrite ; les résultats bruts sont présents sur le site clinicaltrial.gov depuis quelques mois, mais curieuse-ment sont absents de ce congrès.

Non acceptés ou non soumis ? Les essais négatifs doivent aussi être publiés. Les résultats partiels fi-gurent dans le tableau 3. ■

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, Amgen, BMS, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche-Chugai, Sanofi-Aventis, SOBI, UCB.

Mots-clés Tofacitinib, Anticorps anti-biomédica-ment, Adalimumab, Aprémilast

dans les rhumatismes microcristallins

2/ Les rhumatismes microcristallins Vers une prise en charge personnalisée de la goutte

La goutte a été à l’honneur au cours de l’ACR 2015. Des travaux épidémiologiques montrent que

le diagnostic plus difficile, car non évoqué en priorité.

■■ ARHALOFÉNATEL’association entre uricémie et les risques cardiovasculaires est à nouveau mise en avant. Ainsi, l’uricémie est associée à un risque augmenté de mortalité chez les *Service de rhumatologie, hôpital Lariboisière, Paris

Pr Hang Korng Ea*

son incidence aux États-Unis a doublé en l’espace de 20 ans. Elle est devenue plus sévère, associée à plus de comorbidités. La pre-mière crise touche moins souvent la métatarso-phalangienne du gros orteil, est plus volontiers po-lyarticulaire, et survient chez des patients plus jeunes, ce qui rend

DOSSIER ACR 2015


DOSSIER ACR 2015

femmes, de fibrillation auriculaire et de démence vasculaire. Cepen-dant, la prise en charge de cette maladie reste toujours médiocre.

Des nouvelles pistes thérapeu-tiques ont été présentées et l’arhalofénate, actuellement en phase IIb, apparaît comme un trai-tement très prometteur. Il s’agit d’un nouvel uricosurique qui pos-sède des propriétés anti-inflam-matoires en inhibant la production de l’interleukine-1, cytokine ma-jeure de l’inflammation goutteuse. Il réduit d’environ 40 % la surve-nue d’une crise lors de l’initiation du traitement hypo-uricémiant. En comparaison, la colchicine permet une réduction des crises de 60 %.

■■ ALLOPURINOL L’allopurinol reste le traitement hypo-uricémiant de première in-tention. Lorsque l’observance thé-rapeutique est bonne et la fonc-tion rénale conservée, il permet d’atteindre une uricémie cible (in-férieure à 60 mg/l ou 360 µmol/l) dans plus de 90 % des cas.

Le risque avec l’allopurinol est l’allergie cutanée grave : syn-drome de Stevens-Johnson, syn-drome de Lyell, DRESS. Ces ma-nifestations allergiques graves surviennent le plus souvent dans les trois premiers mois de l’intro-duction de l’allopurinol et ont un

taux de mortalité élevé (15-20 % des cas).

> Allopurinol et antigène HLA B5801Les facteurs de risques identifiés sont : l’insuffisance rénale, une dose d’allopurinol non adaptée à la fonction rénale et la présence de l’antigène HLA B5801. Dans de nombreuses études, cet anti-gène est présent de façon quasi constante chez les patients ayant eu une allergie cutanée grave à l’allopurinol, en particulier dans la population chinoise et le peuple Han. Ainsi, la présence de l’antigène HLA B5801 augmente le risque d’allergie cutanée grave à l’allo-purinol d’un facteur 60 à 590 en fonction de la population étudiée. La prévalence de cet antigène dans la population est variable selon les ethnies : 14-20 % chez les Chinois Han, 10-12 % chez les Coréens, 8 % chez les Thaïlandais, 0,6 % chez les Japonais et 1,5 -5 % chez les Européens et les Austra-liens (Tab. 1). En cas d’allergie cu-tanée grave à l’allopurinol, l’anti-gène est identifié chez 95-100 % des patients chinois, 80-100 % des Coréens, 100 % des Thaïlandais, 27 % des Japonais et 40-100 % des Européens.

Cette année, Lu et al. ont présenté leur étude qui a analysé sur une

base de données américaine la prévalence des allergies graves à l’allopurinol en fonction des diffé-rentes ethnies et de la prévalence de l’antigène HLA B5801. 608 cas d’allergies graves à l’allopuri-nol ont été identifiés : 23 % des patients étaient asiatiques, 28 % noirs africains, 32 % blancs cau-casiens et 5 % hispaniques. Rap-portées à leur proportion dans la population américaine, les hos-pitalisations liées à des allergies graves étaient, respectivement, 11,4 et 5,2 fois plus importantes chez les Asiatiques et les noirs africains par rapport aux blancs caucasiens. Le risque pour la po-pulation hispanique était de 0,8.

Cette augmentation du risque al-lergique était corrélée à la préva-lence de l’antigène HLA B5801 dans la population américaine : 10-15 % chez les personnes asiatiques, 7-10 % chez les personnes noires et 1 % dans la population hispa-nique et blanche caucasienne. L’al-lergie cutanée était accompagnée d’un taux de mortalité de 13 % et la durée moyenne d’hospitalisation était de 12,7 jours.

• Cette étude observationnelle confirme dans la population américaine le lien entre antigène HLA B5801 et risque d’allergie cutanée grave. Les recomman-dations américaines conseillent

TABLEAU 1 - PRÉVALENCE DE L’ANTIGÈNE HLA B5801 SELON LES ETHNIES. Ethnie Asiatique Noire Blanche Hispanique

HLA B58017-20 % en Chine, Vietnam et Corée0,8 % au Japon

7-10 % au Kenya 8 % en Afrique du Sud

0,5 % (porteur 1 %) en UK0,9 % en Allemagne

< 1 % au Mexique

HLA B5801 aux États-Unis

7,4 % (Tout Asie)0,6 % (Japonais) 4 % 0,8 % < 1 %


DOSSIER ACR 2015

dans le rhumatisme psoriasique

3/ Le rhumatisme psoriasiqueÉtude FUTURE 2 et registre Corrona

■■ L’EFFICACITÉ DE LA NEUTRALISATION DE L’IL-17A PAR LE SÉCUKINUMAB SOUS-CUTANÉ SE MAINTIENT-ELLE À 1 AN DANS LE RHUMATISME PSORIASIQUE ?Dans le cadre de l’étude FUTURE 2 (1), des patients atteints d’un rhu-matisme psoriasique actif, avec psoriasis cutané et/ou unguéal et réponse inadéquate aux AINS, au méthotrexate et/ou aux anti-TNF, recevaient du sécukinumab 75, 150 ou 300 mg ou du placebo (1 injection SC à l’inclusion, puis 1 injection SC hebdomadaire pen-dant 4 semaines, puis 1 injection SC toutes les 4 semaines) à l’issue

299 patients (dont 195 naïfs d’an-ti-TNF) initialement traités par sécukinumab et 98 patients (dont 63 naïfs d’anti-TNF) initialement traités par placebo. Les proportions de patients répondeurs ACR20 sont respectivement de 58,5 %, 79,4 % ou 68,7 % chez les patients naïfs d’anti-TNF et de 35,3 %, 37,8 % ou 54,5 % chez les patients préalable-ment traités par anti-TNF, pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg. Les proportions de patients répon-deurs ACR50 et ACR70 chez les patients naïfs ou préalablement traités par anti-TNF sont présen-tées dans la figure 1. Sur le versant cutané, les proportions de patients répondeurs au critère PASI75 sont respectivement de 51,5 %, 61,1 % ou 76,7 % chez les patients naïfs d’anti-TNF et de 41,2 %, 50,0 % ou 63,6 % chez les patients préalable-ment traités par anti-TNF, pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg.

*Centre de rhumatologie, hôpital Purpan, Toulouse

Pr Arnaud Constantin*

d’une randomisation. À partir de la 16e semaine, les patients non répondeurs recevaient, après une nouvelle randomisation, du sécuki-numab à 150 ou 300 mg toutes les 4 semaines. À partir de la 24e se-maine, les patients du groupe pla-cebo recevaient, après une nouvelle randomisation, du sécukinumab à 150 ou 300 mg toutes les 4 se-maines. Les résultats de l’étude FUTURE 2 à 24 semaines avaient été présentés lors de l’ACR 2014, avec des propor-tions de patients répondeurs ACR20 (critère principal) qui étaient res-pectivement de 29,3 %, 51,0 % ou 54,0 % pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg contre 15,3 % pour le placebo (p < 0,05 pour sécukinumab 75 mg, p < 0,0001 pour sécukinumab 150 mg et 300 mg vs placebo) (2).Les résultats de l’étude FUTURE 2 à 52 semaines ont été présentés au cours de l’ACR 2015. Ils concernent

• Lu N, Rai SK, Choi J, Choi HK. Racial Disparities in the Risk of Hospita-lized Severe Allopurinol Hypersensitivity Syndrome – a US Nationwide Study (2009-2011). ACR 2015 ; Abstr2109.

Bibliographie

la recherche de cet antigène dans les populations à risque avant l’instauration de l’allopu-rinol. En plus, cette démarche est bénéfique d’un point de vue économique dans une population où la prévalence de l’antigène HLA B5801 est élevée. En effet, le coût du génotypage est nettement

inférieur aux dépenses liées aux allergies graves en Corée et en Thaïlande. Ce génotypage devrait aussi être proposé en France avant l’instauration de l’allopurinol chez des patients d’origine asiatique ou africaine. ■

Mots-clés Goutte, Arhalofénate, Allopurinol, Antigène, HLA B5801

✖ L’auteur n’a pas indiqué ses éventuels liens d’intérêts.

DOSSIER ACR 2015


DOSSIER ACR 2015

1. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease PJ et al. Secukinumab Provides Sustai-ned Improvements in the Signs and Symptoms of Active Psoriatic Arthritis in Anti‒TNF-Naive Patients and Those Previously Exposed to Anti-TNF Therapy: 52-Week Results From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial With Subcutaneous Dosing. ACR 2015 ; Abstr 2146.2. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B et al. Secukinumab, a Human Anti–Interleukin-17A Monoclonal Antibody, Improves Active Psoriatic Arthritis. 24-week Efficacy and Safety Data From a Phase 3 Randomized, Multicen-ter, Double-blind, Placebo-controlled Study Using Subcutaneous Dosing. ACR 2015 ; Abstr L1. 3. Mease PJ, Karki C, Etzel JC et al. Clinical Characteristics and Disease Out-comes in Psoriatic Arthritis Patients by Extent of Body Surface Area Affected by Psoriasis: Results from Corrona Registry. ACR 2015 ; Abstr 3118.

Bibliographie

Patients naïfs d’anti-TNF Patients préalablement traités par anti-TNF

Patients naïfs d’anti-TNF Patients préalablement traités par anti-TNF

Sem 24

Sem 24

Sem 52

Sem 52

Sem 24

Sem 24

Sem 52

Sem 52

% ré

pond

eurs

ACR5

0AC

R70

% ré

pond

eurs

% ré

pond

eurs

% ré

pond

eurs

60

50

40

30

20

10

0

40

30

20

Sécukinumab 300 mg s.c.

*p < 0,0001 ; †p < 0,001 ; §p < 0,01 ; ‡p < 0,05 vs. placebo

Sécukinumab 150 mg s.c. Sécukinumab 75 mg s.c. Placebo

10

0

60

50

40

30

20

10

0

40

30

20

10

0

N = 87 N = 87N = 83 N = 83 N = 83N = 85

*38,8

*44,4

6,3

§24,6

N = 33N = 37 N = 35N = 34

‡27,3

18,9

8,65,9

N = 33N = 37 N = 34

27,3

21,617,6

N = 33N = 37 N = 35N = 34

‡15,2

10,8

05,9

N = 33N = 37 N = 34

18,2

13,5

8,8

N = 85

52,249,2

36,9

N = 87 N = 87N = 83 N = 83 N = 83N = 85

†22,4

*27,0

1,66,2

N = 85

26,923,8

20,0

FIGURE 1 - Taux de réponse ACR50 et ACR70 à l’issue de 52 semaines de traitement par sécukinumab SC chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, naïfs ou non d’anti-TNF.

Au vu des résultats de l’étude FU-TURE 2, l’efficacité de la neutralisa-tion de l’IL-17A par le sécukinumab SC se maintient à 1 an dans le rhu-matisme psoriasique.

■■ L’ÉTENDUE DU PSORIASIS CUTANÉ EST-ELLE ASSOCIÉE AUX CARACTÉRISTIQUES DE L’ATTEINTE ARTICULAIRE AU COURS DU RHUMATISME PSORIASIQUE ?C’est la question à laquelle ont es-sayé de répondre les investigateurs d’un registre américain (Corrona Spondyloarthritis Registry) concer-nant 1 240 patients atteints de rhu-matisme psoriasique chez qui la surface corporelle atteinte (BSA) était documentée. Un seuil de 3 % de BSA a été choisi dans cette étude pour fixer la limite entre les formes légères (≤ 3 %) ou modérées à sé-vères (> 3 %) de psoriasis cutané (3). Les patients qui avaient un BSA > 3 % à l’inclusion dans le registre (n = 451/1240) étaient légèrement plus jeunes (52,2 vs 54,4 ans), avaient un indice de masse corporelle légè-rement plus élevé (32,0 vs 31,2 kg/m2), des scores d’activité articulaire plus élevés (DAS28-CRP = 3,0 vs 2,7 ; CDAI = 13,8 vs 10,7), un score fonc-tionnel HAQ plus élevé (0,8 vs 0,5), un score de douleur plus élevé (EVA = 43,9 vs 33,5) et un score de fa-tigue plus élevé (EVA = 44,6 vs 37,8), comparativement à ceux qui avaient un BSA ≤ 3 %.Il n’existait pas de différence signi-ficative à l’inclusion en termes de traitements médicamenteux entre les patients qui avaient un BSA > 3 % et ceux qui avaient un BSA ≤ 3 % : aucun agent biologique

chez 39,2 % vs 40,2 %, agent biolo-gique en monothérapie chez 31,5 % vs 28,3 %, agent biologique combiné à un traitement de fond synthétique chez 29,3 % vs 31,6 %, agent biolo-gique combiné à du méthotrexate chez 23,3 % vs 25,3 % et corticothé-rapie générale chez 6,7 % vs 8,5 % des patients.Toujours à l’inclusion, à l’issue des analyses multivariées (ajustement sur l’âge, le sexe, la durée d’évolu-tion et les traitements médicamen-teux), les patients qui avaient un BSA > 3 % avaient 1,7 (1,2-2,4) fois plus de risque de ne pas être en ni-veau minimal d’activité (MDA), avec un score fonctionnel HAQ plus élevé de 0,2 (0,1-0,3), un score de douleur (EVA) plus élevé de 10,5 (6,9-14,2) et un score de fatigue (EVA) plus élevé de 5,6 (2,1-9,1), comparativement à ceux qui avaient un BSA ≤ 3 %.Même si cette étude met en évi-dence une association entre la sur-face corporelle atteinte et les carac-téristiques de l’atteinte articulaire, qui semble plus sévère chez les pa-tients ayant un BSA > 3 % à l’inclu-sion, ses conclusions sont limitées

en raison d’une durée d’évolution de 8,6 ans du rhumatisme psoria-sique à l’inclusion dans ce registre américain, qui n’aurait dû concer-ner que des formes débutantes de la maladie, ainsi qu’en l’absence de données concernant le suivi longi-tudinal des patients. ■

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec : Abbvie, BMS, Chugai Pharma, Eli Lilly, Hoffman-La Roche, Janssen, MSD, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Roche, UCB.

Mots-clés Rhumatisme psoriasique, Sécukinumab


DOSSIER ACR 2015

dans l’imagerie des Rhumatismes inflammatoires chroniques

4/ L’imagerie Échographie et IRM

■■ VALEUR PRÉDICTIVE DE L’ÉCHOGRAPHIE DANS L’ARTHROSE DIGITALE La prévalence de l’arthrose à 80 ans est de 50 % chez la femme et 25 % chez l’homme. La pré-sence d’ostéophytes en radiogra-phie est fréquente dans l’arthrose digitale source de douleur et d’handicap, mais également fac-teur de progression structurale reconnu à la hanche et au genou. L’échographie est plus sensible que la radiographie pour détecter la présence d’ostéophytes. Le but de cette étude longitudinale est d’évaluer si la présence à J0 d’un ostéophyte échographique dans l’arthrose digitale est prédictive de l’apparition d’un ostéophyte radio-graphique au même site à 5 ans. Sur les 128 patients inclus, 87 ont été suivis à 5 ans. Les articula-tions examinées en échographie sont les articulations : TMC-1, IPP 1-5 et IPD 2- 5. La sévérité des lésions est gradée sur une échelle de 0 à 3 (Fig. 1).

L’évaluation des lésions radiogra-phiques des mains est effectuée selon les critères de Kellgren et Lawrence. La progression radio-graphique est caractérisée par la

et OR =12 (IC95 % : 3,5-41,0) pour une synovite de grade 3 en mode DP) (1). Dans l’arthrose digitale, l’examen échographique permet de prédire la survenue de lésions ostéophytiques et la progression radiographique à 5 ans.

■■ SQUEEZE TEST DES PIEDS (MANŒUVRE DE GAENSLEN) ET EXAMEN ÉCHOGRAPHIQUE : QUE FAUT-IL EN PENSER ? L’examen clinique des pieds est difficile et le compte des articula-tions douloureuses et tuméfiées montre une mauvaise reproduc-tibilité inter-examinateur. La ma-nœuvre de compression latérale des articulations MTP (manœuvre de Gaenslen) a été confrontée à un examen échographique des articulations MTPs. 100 patients souffrant d’un rhumatisme in-flammatoire ont été ainsi explorés cliniquement et échographique-*CHU de Nancy

Pr Damien Loeuille*

progression radiographique ≥ 1 d’une articulation normale à J0. Sur les 301 articulations nor-males radiographiquement à J0, 86 (29 %) présentent une lésion ostéophytique échographique de grade ≥ 1. 40 % de ces articula-tions ostéophytiques échographi-quement développent à 5 ans des ostéophytes en radiographie (OR = 4,1 IC 95 % : 2,0-8,1). Le risque de développer un pincement radio-graphique est également observé avec OR=5,3 (IC95 % 2,1-13,4). La présence d’ostéophytes en écho-graphie à J0 est cliniquement associée à l’apparition de dou-leurs OR =1,9 (IC95 % : 1,1-3,3). La présence de synovite en mode B et/ou en mode DP est significa-tivement associée à la survenue d’une progression radiographique à 5 ans qui est d’autant plus mar-quée que la synovite est sévère (OR =15, 2 (IC95 % : 6,9 33, 6) pour une synovite de grade 3 en mode B

FIGURE 1 - Lésions ostéophytiques échographiques des articulations inter-phalangiennes proximales : échelle de sévérité de 0 à 3.


DOSSIER ACR 2015

FIGURE 2 - Érosion du coin supérieur sclérose et pont osseux entre les deux vertèbres.

ment (synovites définies positives par un grade >2 en mode B ou une synovite DP + de grade ≥ 1). La moitié de l’effectif présente des métatarsalgies. Aucun patient ne présente échographiquement de maladie de Morton. 8 cas d’hallux valgus ont été rapportés. La ma-nœuvre de Gaenslen a été retrou-vée cliniquement dans 45 % des cas. Lorsque le test de Gaenslen est négatif, l’examen échogra-phique est normal dans 83,6 % des cas. En revanche lorsque la manœuvre de Gaenslen est posi-tive une anomalie échographique significative est retrouvée dans 44,4 %. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive négative, du test clinique sont respectivement de 73,5 %, 69,7 % et 83,6 %. Une manœuvre de Gaenslen négative a une haute valeur prédictive néga-tive et permet de hiérarchiser les examens ou d’éviter la prescrip-tion d’examens inutiles (2).

■■ EFFICACITÉ DE L’ABATACEPT SUR LES PARAMÈTRES IRM DANS LA PR Les effets IRM des anti-TNF et du tocilizumab ont été largement rap-portés au cours de la PR. Ces trai-tements réduisent de façon spec-taculaire l’inflammation osseuse et les phénomènes inflamma-toires synoviaux et péritendineux. En revanche l’effet de l’abatacept n’a pas été encore étudié en IRM. Sur une population de 35 PR, une IRM bilatérale des mains a été ré-alisée à l’inclusion et à 12 mois de l’introduction du traitement. L’éva-luation IRM a été effectuée selon le score RAMRIS pour la synovite, l’œdème osseux et les érosions. La progression structurale a été déterminée par le score de Sharp modifié par Van der heijde à 1 an.

À 12 mois, les scores synovites et œdème osseux diminuent signifi-cativement et respectivement de 17,1 ± 7,02 à 11,4 ± 6,24 (p = 0,001) et de 5,1± 8,16 à 1,89 ± 2,47 (p = 0,003). Les scores érosions IRM et radiographiques restent in-changés à 12 mois pour 57,1 % et 68,3 % des patients. Les patients en faible activité présentent les plus faibles scores d’ostéite et de synovites en IRM ainsi que les plus faibles progressions en IRM (éro-sion). Le score IRM érosion et non le score érosion radiographique est corrélé aux réponses SDAI et HAQ. Comme pour les anti-TNF et le tocilizumab, l’effet structural de l’abatacept au cours des PR passe par une réduction significative de l’inflammation synoviale et de l’ostéite en IRM (3).

■■ QUE PEUT-ON RETENIR DE L’ÉVALUATION STRUCTURALE RADIOGRAPHIQUE RACHIDIENNE AU COURS DES SPA ?Au cours des spondyloarthrites, l’évaluation de la sacroiliite struc-turale radiographique se révèle être médiocre (kappa = 0,50). Dans cette étude, Ayden et al. évaluent la reproductibilité des lésions ra-chidiennes sur une population de 32 SpA (Fig. 2).La reproductibilité des lésions syndesmophytiques est entre médiocre et satisfaisante avec un kappa compris entre 0,39-0,67 et une concordance de 39,4 à 63,9 %. Pour les ponts osseux la repro-ductibilité et la concordance sont satisfaisantes à excellentes avec des valeurs respectives comprises

entre 0,62-0,8 et 66,1-89,6 %. En revanche, la reproductibilité des érosions et des mises au carré est mauvaise avec des concordances < 25 %. Seules les lésions structu-rales sévères (ponts osseux) sont correctement évaluées (4). ■

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Mots-clés Échographie, IRM

Bibliographie

1. Mathiessen A, Slatkowsky-Christensen B, Kvien TK. The Value of Early Ultrasound-Detected Osteophytes in Hand Osteoarthritis: Predicting the Future. ACR 2015 ; Abstr 928. 2. Eugenio G, Ferreira JF, Daniel A. Negative Gaenslen’s (Squeeze) Test Has a High Negative Predictive Value for Significant Ultrasonographic Metatarso-phalangeal Involvement in Early Arthritis. ACR 2015 ; Abstr 167.3. Kukida Y, Kasahara A, Seno T. Efficacy of Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Assessed By MRI Scans of Bilateral Hands. ACR 2015 ; Abstr 1310.4. Aydin SZ, Kasapoglu-Gunal E, Kurum E et al. Assessing Radiographic Damage in Ankylosing Spondylitis: Variability in Reliability of the Modi-fied Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score According to the Statistical Method. ACR 2015 ; Abstr 1332.


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dans l’arthrose

5/ l’arthroseÉpidémiologie et traitement

■■ DE NOUVELLES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Michel Bodin : Nous aimerions évoquer avec vous les points les plus intéressants concernant la maladie arthrosique, présentés lors du dernier congrès de l’ACR à San Francisco.

Pascal Richette : Ce fut une ses-sion tout à fait passionnante. On ne peut tout rapporter : ma sélec-tion concernera d’une part de nou-velles données épidémiologiques, d’autre part quelques informa-tions thérapeutiques qui nous ont paru dignes d’être rapportées.

En termes d’épidémiologie, un premier travail présenté par Lai-ren King (Toronto, Canada) (1) a été réalisé afin d’étudier les liens entre l’arthrose et l’excès de mor-talité cardiovasculaire. Le but était de savoir quel pouvait être le poids des différents composants du syn-drome métabolique, dans la limi-tation fonctionnelle de l’articula-tion. Sur une cohorte comportant 20 000 patients, il apparaît que l’âge et l’IMC jouent très probable-ment un rôle, que l’on peut expli-quer en raison des limitations fonctionnelles. Il semble néces-

■■ DE NOUVEAUX INHIBITEURS

M.B. : Quelles nouveautés dans le domaine thérapeutique ?

P.R. : Plusieurs communications ont retenu notre attention : trois d’entre elles (3, 4, 5) concernent un inhibiteur (SM04690) de la voie Wnt/béta-caténine, voie impor-tante dans l’homéostasie osseuse et également dans l’équilibre du cartilage ; il s’agit d’un système de ligand qui permet une différen-ciation cellulaire osseuse, mais qui inhibe la différenciation des chondrocytes ; ce système, dans le processus arthrosique, entraîne une accélération du catabolisme. Des essais sur l’arthrose expéri-mentale du rat se sont révélés très prometteurs. Chez l’homme, lors d’un essai de phase I, des patients ont reçu l’inhibiteur de Wnt, à dif-férentes doses vs placebo. Les premiers résultats laissent espé-rer un effet favorable sur le plan structural.

Dans une autre publication (6), les auteurs ont utilisé un inhibiteur sélectif (CRB0017) de l’aggréca-nase (ADAMT5), enzyme impliquée dans la dégradation de la ma-trice : de manière expérimentale, injectée chez le rat à des doses variables, il semblerait que cette substance ait un effet notable sur la structure cartilagineuse, et ce peut être pour l’avenir une ouver-

*CHU Lariboisière, Paris**Griselles

Dr Michel Bodin**

Pr Pascal Richette*

saire de prendre ces éléments en compte chez les malades souf-frant d’arthrose, en raison des risques cardiovasculaires accrus chez les malades arthrosiques. Dans cette population, l’excès de mortalité est lié à la sédentarité, et à la limitation fonctionnelle ; il est donc fondamental que nous in-citions nos malades à lutter contre l’immobilisme et à pratiquer une activité physique prudente, mais efficace.

■■ LE LIEN SYNDROME MÉTABOLIQUE/ARTHROSEUn autre travail important porte également sur les liens qui unissent le syndrome métabo-lique et la pathologie arthrosique : on sait que ces liens existent, mais l’on ne connaît pas bien le déter-minisme qui conduit à la genèse de la maladie. Le docteur Jingbo Niu (Boston, États-Unis) a procédé à un travail sur une large cohorte (2), pour examiner le poids des différents facteurs du syndrome métabolique dans la prévalence de l’arthrose. Parmi ceux-ci, la circonférence abdominale appa-raît comme un élément détermi-nant, mais après ajustement sur le poids, cette association devient non significative. Le poids apparaît comme l’élément le plus influent dans le déterminisme de l’ar-throse, ce qui implique de prendre en compte l’obésité et de lutter le plus efficacement possible contre la surcharge pondérale.


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ture thérapeutique à prendre en compte.

■■ TRIAMCINOLONE, NAPROXÈNE, DICLOFÉNAC, MÉLOXICAM, COXIBS…

M.B. : Ceci est certainement pour un futur plus ou moins lointain… Avons-nous des in-formations plus directement utiles ?

P.R. : Certainement, mais elles sont plutôt négatives. Une com-munication présentée en plénière par l’équipe de McAlindon (Boston, États-Unis) (7) rapporte les résul-tats d’un essai contrôlé randomisé vs placebo, au cours duquel des patients porteurs de gonarthrose ont reçu tous les 3 mois pendant 2 ans une injection de triamci-

nolone (Kenacort®). L’hypothèse de travail était de vérifier si ces injections cortisoniques pouvaient apporter une amélioration des caractéristiques structurales de l’articulation. Avant et pendant l’essai, on évalue par des IRM suc-cessives le volume du cartilage. Ceci constitue le critère principal, les critères secondaires étant la douleur et la fonction. Les auteurs ont constaté qu’en matière de réponse thérapeutique, il n’exis-tait pas de différence majeure entre les groupes traités et les groupes ayant reçu le placebo, ni sur la douleur globale, ni sur la fonction, ni sur le WOMAC dou-leur. L’influence sur la structure semble tout à fait modeste : si l’on examine les dommages cartilagi-neux, on constate une petite diffé-rence entre le groupe stéroïde et le groupe placebo, mais dans un sens plutôt défavorable : il existe plus de lésions cartilagineuses dans le groupe traité, à hauteur de 1 % seulement... Les injections

cortisoniques semblent donc dé-nuées de toute action de chondro-protection. Répéter ces injections ne semble pas bénéfique pour les malades traités.

Dans un autre domaine, on pense que les AINS auraient un effet délé-tère sur la veine et majoreraient le risque de phlébite. Dans une étude de cohorte, présentée par Taeyeon Lee (Boston, États-Unis) (8), il ap-paraît qu’à l’inverse du naproxène, ce sont surtout le diclofénac, le mé-loxicam et les coxibs qui sont asso-ciés à un risque accru de phlébite, et ce profil d’effet secondaire est très superposable avec ce que l’on connaît des effets cardiovasculaires majeurs des AINS. ■

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’inté-rêts avec la rédaction de cet article.

Mots-clés Arthrose, Triamcinolone, Naproxène, Diclofénac, Méloxicam, Coxibs

1. King L, Kendzerska T, Hawker G. The Relationship Between Osteoarthritis and Cardiovascular Disease: Results from a Population-Based Cohort. ACR 2015 ; Abstr 954.2. Niu J, Clancy M, Aliabadi P, Felson DT. The Metabolic Syndrome, Its Elements and Knee Osteoarthritis: The Framingham Osteoarthritis (OA) Study. ACR 2015 ; Abstr 949.3. Barroga C, Hu Y, Deshmukh V, Hood J. Discovery of an Intra-Articular Injection Small Molecule Inhibitor of the Wnt Pathway (SM04690) As a Potential Disease Modifying Treatment for Knee Osteoarthritis. ACR 2015 ; Abstr 2007.4. Yazici Y, McAlindon TE, Fleischmann R et al. Safety, Efficacy and Biomarker Outcomes of a Novel, Intra-Articular, Injec-table, Wnt Inhibitor (SM04690) in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Interim, Exploratory Analysis of Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 1 Study. ACR 2015 ; Abstr 312.5. Yazici Y, Majumdar S, McAlindon TE et al. Magnetic Resonance Imaging Outcomes Using an Intra-Articular Injection

(SM04690) in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Interim, Exploratory Analysis of Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 1 Study. ACR 2015 ; Abstr 313. 6. Caselli G, Chiusaroli R, Visintin M et al. Effect Size of the Anti-Aggrecanase-2 Monoclonal Antibody CRB0017 in Rodent Models of Osteoarthritis. ACR 2015 ; Abstr 2006.7. Driban J, Lavalley MP, Price LL et al. Intra-Articular Corticosteroids Are Safe and Have No Major Effect on Structu-ral Progression of Synovitic Knee OA: A 2-Year Randomized Controlled Trial of 3-Monthly Triamcinolone Hexacetonide. ACR 2015 ; Abstr 897.8. Lee T, Lu N, Felson DT et al. Use of Nsaids Correlates with the Risk of Venous Thromboembolism in Knee OA Patients: A UK Population-Based Case-Control Study. ACR 2015 ; Abstr 1003.

Bibliographie

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DOSSIER ACR 2015


DOSSIER ACR 2015

dans le lupus et apparentés

6/ Lupus et apparentésDe bonnes nouvelles !

Les spécialistes du lupus ont été particulièrement gâtés au cours de cet ACR 2015.

■■ STRATÉGIE MULTIDISCIPLINAIRE DE DIMINUTION DE LA PROTÉINURIE DANS LA NÉPHRITE LUPIQUELes travaux de l’équipe de F. Houssiau ont montré l’impor-tance d’une diminution rapide et maintenue de la protéinurie dans la néphrite lupique. L’objectif du travail présenté (1) était d’évaluer l’effet d’une stratégie de contrôle serré d’optimisation du protocole néphroprotecteur en cas de pro-téinurie persistante. La cible était une protéinurie < 1 g/j à 3 mois et une TA < 130/80 mmHg. Douze patients ont été suivis toutes les 2 semaines pendant 3 mois par un infirmier, un nutritionniste, et un médecin. Après 3 mois de T2T, 58 % des patients avaient une protéinurie < 1 g/j (Fig. 1), avec de surcroît une diminution des doses de corticoïdes. Un suivi rapproché, avec une cible prédéfinie, semble améliorer la prise en charge de nos patients lupiques.

■■ UTILISATION D’UN OUTIL ÉLECTRONIQUE POUR UN “MARQUAGE À LA CULOTTE” DES PATIENTS LUPIQUESL’objectif de ce travail (2) était d’évaluer l’intérêt de question-naires électroniques (ePROs) pour détecter une reprise d’acti-vité de la maladie lupique. Les 147 patients ont d’abord été suivis classiquement pendant 1 an, puis randomisés dans 2 groupes, suivis 1 an de plus. Dans les 2 groupes, les patients poursuivaient un suivi classique, mais dans le 1er groupe, les patients remplissaient aussi tous les mois, depuis leur domi-cile, des ePROs qui déclenchaient une convocation en consultation si le SLEDAI augmentait de plus de 4 points. Douze mois plus tard, les patients du groupe ePROs avaient une maladie significativement moins active que ceux du groupe témoin (SLEDAI = 3,1 ± 2,6 versus 7,63 ± 6,7). Ce résultat était obtenu

*Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux

Pr Christophe Richez*

grâce à une adaptation plus fré-quente des doses d’immunosup-presseur (IS) et une détection plus fréquente de poussées modérées. En revanche, les auteurs obser-vaient moins de changement d’IS et moins de poussées sévères, ainsi qu’une épargne cortisonique et une meilleure observance thé-rapeutique dans le groupe ePROs.

■■ L’ANIFROLUMAB, UN ANTI-RÉCEPTEUR DES INTERFÉRONS (IFN) DE TYPE 1 DANS LE LUPUS SYSTÉMIQUECette étude de phase 2 a été effec-tuée chez 305 patients atteints d’un lupus actif, mais sans at-teinte rénale ou neurologique sé-vère, et dont le traitement IS était stable (3). Les patients étaient randomisés dans 3 bras : place-bo IV/mois (n = 102) ; anifrolumab 300 mg IV/mois (n = 99) ; anifrolu-mab 1 000 mg IV/mois (n = 104). Tous les patients recevaient aussi un traitement standard du lupus. À J169, le critère principal était atteint dans le bras 300 mg avec 34,3 % des patients répon-deurs SRI-4, contre 17,6 % de ré-pondeurs sous placebo (p = 0,014). L’arrêt plus fréquent du traitement dans le bras 1 000 mg du fait d’ef-fets secondaires (notamment des infections virales) se traduisait par un nombre moins important de répondeurs SRI4 (28,8 %). À 1 an, la réponse au traitement était tou-

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Protéinurie

2,06 ± 0,75

0,94 ± 0,51

p < 0,001

■ M 0■ M 3

*

FIGURE 1 - Diminution moyenne de la protéinurie de 24 h à 3 mois : 47 % ± 19 %.


DOSSIER ACR 2015

0

5

10

15

20

Répo

ndeu

rs (%

)

6,9

19,217,3

p = 0,025p = 0,012

■ Placebo■ Anifrolumab 300 mg Q4W■ Anifrolumab 1 000 mg Q4W

FIGURE 3 - Réponse clinique majeure à 1 an (obtention d’un BILAG C ou mieux à J169, et maintien de la réponse jusqu’à J365).

jours significative, notamment en regardant des critères plus stricts (Fig. 2 et 3). Ce traitement semble prometteur dans le lupus systé-mique.

■■ DÉCEPTION SUR L’ÉPRATUZUMABChaque ACR apporte son lot de déceptions, avec de nouvelles biothérapies inefficaces dans les connectivites. On retiendra cette année les résultats décevants de l’épratuzumab, un anti-CD22, dont les études EMBODY 1 et 2 n’ont pas atteint l’objectif principal, ni même les objectifs secondaires (4). De même, l’étude TRACTISS

confirme les résultats négatifs de l’étude TEARS, avec l’absence d’ef-ficacité du rituximab sur la fatigue et la xérostomie chez des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren primaire (5). ■

1. Castro M, Borba EF, Lopes M et al. Effectiveness of Renoprotective Approaches in Lupus Nephritis: More Than Just Immunosuppression. ACR 2015 ; Abstr 2079.2. El Miedany YM, Bahlas S, El Gaafary M et al. Electronic Patient Reported Outcome Measures in Systemic Lupus Erythe-matosus: A Potential Disease Modifying Impact on the Management of Disease Activity Flares and Damage Accrual. ACR 2015 : Abstr 1994.3. Furie R, Merrill JT, Werth VP et al. Anifrolumab, an Anti-Interferon Alpha Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate to

Severe Systemic Lupus Erythematosus (SLE). ACR 2015 ; Abstr 3223.4. Megan E, Clowse B, Wallace DJ et al. Efficacy and Safety of Epratuzumab in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus: Results from Two Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled Trials. ACR 2015 : Abstr 4L.5. Bowman S, Everett C, Bombardieri M et al. Preliminary Results of a Double-Blind Randomised Trial of Rituximab Anti-B-Cell Therapy in Patients with Primary Sjogrens Syndrome. ACR 2015 ; Abstr 11L.

Bibliographie

05

10152025303540

Répo

ndeu

rs (%

)

17,6

35,432,7

p = 0,004p = 0,012

■ Placebo■ Anifrolumab 300 mg Q4W■ Anifrolumab 1 000 mg Q4W

FIGURE 2 - Faible activité (SLEDAI ≤ 2) à 1 an.

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec GSK, UCB, BMS, Roche et Astra Zeneca.

Mots-clés Néphrite lupique, Anifrolumab, Lupus, Épratuzumab, Rituximab

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RHUM

A 11

2


DOSSIER ACR 2015

dans l’ostéoporose

7/ L’ostéoporoseLe dénosumab comparé

L’ACR reste une rhumatologie ou-verte, et même si l’ostéoporose et la pathologie osseuse font l’objet de réunions spécifiques, deux ses-sions sur l’ostéoporose ont été individualisées, avec même une communication sur l’ostéoporose en plénière. Nous distinguerons trois chapitres principaux rappor-tés, le dénosumab, qui se compare notamment aux autres traitements de l’ostéoporose et avec une sur-veillance sur le long terme de ses effets secondaires éventuels, le lien entre ostéoporose et l’inflam-mation des rhumatismes inflam-matoires chroniques, et la place future de divers autres traitements.

■■ ACTUALITÉS SUR LE DÉNOSUMAB

> Place et efficacitéIl y a une relation claire entre l’augmentation de la DMO de la hanche totale sous dénosumab (extension à 8 ans, 3 612 patientes) et la diminution du risque de frac-ture non-vertébrale (1). Ainsi, le risque de fracture non vertébrale devient asymptotique en plateau vers -1,5 / -1 ds pour aboutir à des taux de risque annuel d’environ

Les rôles de la citrullination et de l’Il8 ont été mis en évidence dans cette maturation et différentiation ostéoclastique. Ainsi, Cubas (6) a pu mettre en évidence une dimi-nution de la DMO lombaire et à la hanche chez les patients anti-CCP positifs à un stade très précoce (moyenne 5 mois) de l’évolution de 474 polyarthrites rhumatoïdes.

Dans la même veine, Zhao (7) a pu mettre en évidence une relation entre perte osseuse à la hanche dans la spondyloarthrite et taux d’anticorps anti-ostéoprotégérine. Certes, la mesure de la DMO est dif-ficile dans les spondyloarthrites avec syndesmophytes, et ces anticorps sont rares (12 % versus 1 % dans les populations témoins) et temps-dépendants. Mais la relation avec un surrisque fracturaire reste un argu-ment de poids quant à leur intérêt potentiel (50 % de fractures si Ac +, versus 19 % si Ac -, p < 0,007).

■■ DIVERS AUTRES TRAITEMENTS

> Ostéoporose cortisoniqueLes métaanalyses Cochrane font toujours référence. Mais il n’y a que 2 articles disponibles pour comparer l’efficacité et la tolé-rance des bisphosphonates et du tériparatide dans l’ostéoporose cortisonique (8). Les résultats sont en faveur du tériparatide si l’on prend en compte la DMO, mais malheureusement une seule *Service de rhumatologie, CHU de Nantes

Pr Yves Maugars*

2 %. La DMO sous traitement reste ainsi un élément d’évaluation im-portant du suivi des patients os-téoporotiques.

> Effets secondairesLe risque d’érysipèle sous déno-sumab n’est pas retrouvé chez les patients sous placebo dans l’étude pivot et ayant été mis sous déno-sumab dans l’extension de l’étude pivot (2).

■■ LIENS ENTRE LES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES ET L’OSTÉOPOROSE ET SES TRAITEMENTSChiu (3-4) a exploré le rôle de protéines transmembranaires des précurseurs des ostéoclastes (DC-STAMP) qui pourraient être des modulateurs à l’origine de la résorption osseuse et des éro-sions dans les rhumatismes in-flammatoires chroniques (RIC). Ces molécules sont impliquées dans la dédifférenciation ostéo-blastique. Le lien avec le TNF a été établi in vivo. Ce peut être une voie de recherche future à l’origine de molécules spécifiquement antié-rosives.

Les cellules dendritiques imma-tures peuvent être des précur-seurs des ostéoclastes (5). Ces mêmes ostéoclastes sont les seules cellules à pouvoir géné-rer des érosions dans les RIC.


DOSSIER ACR 2015

étude a étudié les fractures verté-brales (en faveur du tériparatide). La tolérance est également en faveur du tériparatide. Mais rajou-tons que le coût et la praticité du traitement vont en faveur des bis-phosphonates. Une autre étude simplement observationnelle de 223 patients suivis un an va dans le même sens d’une plus grande efficacité du tériparatide sur la prévention des fractures verté-brales (9).

Il y a même un 3e groupe dénosu-mab supérieur aux bisphospho-nates, mais ces résultats sont à prendre avec beaucoup de pru-dence bien entendu, en l’absence d’étude randomisée du dénosu-mab dans l’ostéoporose cortiso-nique.

> Nouveaux traitementsLes études avec les anti-scléros-tine sont bien avancées, avec une phase III en cours. Nous avons eu les résultats d’une phase II japo-naise avec le romosozumab (10), qui confirme les résultats obtenus chez les caucasiens : augmenta-tions exceptionnelles de DMO à un an, de 16,9 % en lombaire, 4,7 % à la hanche totale et 3,8 % au col fé-moral, doublement des marqueurs de la formation osseuse, mais qui se normalisent à un an, découplage avec diminution des marqueurs de la résorption osseuse (-40 %). Cet os semble plus solide (11) en ana-lyse virtuelle avec éléments finis à partir d’images scannographiques. La résistance osseuse évaluée est de +27 % en lombaire et +3,6 % à la hanche, significativement supé-rieure au groupe tériparatide et au groupe placebo. Les résultats sur les fractures de la phase III sont donc attendus avec impatience.

■■ ACTUALITÉS SUR LE DÉNOSUMAB

> Place et efficacitéAprès échec d’un traitement par bisphosphonate oral, les choix restent limités. Le raloxifène et le tériparatide ont des places res-trictives, respectivement pour les femmes jeunes avec des ostéo-poroses modérées et trabécu-laires, et au contraire pour des ostéoporoses sévères avec plu-sieurs fractures vertébrales. Pour toutes les autres ostéoporoses courantes, le choix se limite donc à un autre anti-résorbeur ou à un autre moyen d’administration de cet anti-résorbeur, soit le dénosu-mab, soit le zolédronate IV. C’est ce qui a été comparé dans l’étude de Pannacciuli et al. (12), sur un an en double aveugle. Le déno-sumab s’avère augmenter plus la densité minérale osseuse (DMO) que le zolédronate à tous les sites (notamment 3,2 % versus 1,1 % en lombaire). Mais on peut être cri-tique sur plusieurs points : • On donne à ces patientes un produit d’une même classe alors qu’elles sont en échec de ces mêmes bisphosphonates, compa-rativement à une approche nou-velle avec le dénosumab. • La résorption osseuse est plus fortement diminuée sous dénosu-mab, mais la formation osseuse également.• Ces 643 patientes avaient déjà eu en moyenne 6,3 années de bis-phosphonates per os, ce qui est beaucoup, et les 3 fractures aty-piques observées après une seule année de traitement (0,5 %) sont beaucoup plus fréquentes que les

taux rapportés dans les études pivots.Une autre étude, qui reste ouverte (13), a comparé le dénosumab et l’ibandronate, avec de meilleurs résultats en termes de DMO du premier, mais là encore avec des patients préalablement traités par bisphosphonates.La durée de ces puissants traite-ments anti-résorptifs reste limi-tée pour la plupart des experts, et cette succession bisphosphonate-dénosumab doit être limitée aux échecs et aux non-observants per os, ce qui pourra être attesté par les marqueurs.

> Effets secondairesUne analyse de base de données scandinaves et américaines ne retrouve pas de surrisque d’ostéo-nécrose mandibulaire sous déno-sumab (14), mais le recul, la durée de traitement et le nombre de cas recensés ne permettent pas d’avoir aujourd’hui des données suffisamment solides pour récu-ser ce risque, qui reste de toute façon très rare dans l’ostéoporose traitée par anti-résorbeur.

■■ LIENS ENTRE LES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES, ET L’OSTÉOPOROSE ET SES TRAITEMENTSL’année passée, un observatoire des risques infectieux, rassu-rant, avait fait l’objet d’une étude sur une base de données améri-caine avec près de 2 millions de patients-années traités (Golden). En est-il de même si l’on associe biothérapie et dénosumab ? Paro-dy (15) a comparé le taux d’infec-tions sévères chez des patients sous dénosumab seul, biothérapie de rhumatismes inflammatoires


DOSSIER ACR 2015

chronique seule, biothérapie + dénosumab, et bisphosphonate + biothérapie. Les taux d’infections sévères sont retrouvés supérieurs dans le groupe dénosumab + bio-thérapie, par rapport aux groupes dénosumab seul (rr = 10) et bio-thérapie seule (rr = 12). Toutefois le caractère rétrospectif, le petit nombre de cas rapportés (10 dans le groupe dénosumab + biothéra-pie) et d’infections sévères, avec des écarts types allant de 2 à 68, la corticothérapie non mentionnée, et enfin et surtout les discordances d’âge très importantes entre les groupes (20 ans !) ne font pas retenir ces conclusions comme solides, quand on sait notamment que le facteur âge est primordial dans le risque d’infection sous biothérapie des RIC. L’étude néga-tive de Wong-Pack (16) avec une différence d’âge moindre entre les deux groupes biothérapie +

dénosumab versus biothérapie seule (8 ans) va dans ce sens, bien que l’effectif soit trop faible (2 x 109 patients, 2 x 3 infections). Prabhakaran (17) a bien comparé 3 groupes (biothérapie seule, dé-nosumab seul et l’association des 2), mais avec des effectifs encore plus faibles (136 patients au total), ce qui ne rend pas son étude indis-cutable. Mais en tout cas il ne faut pas retenir cette information en l’état actuel des études.

■■ DIVERS AUTRES TRAITEMENTS

> Nouveaux traitementsL’odanacatib est un inhibiteur de la cathepsine K des ostéoclastes qui a fait l’objet d’une étude de phase III positive ayant inclus 16 173 pa-tients ostéoporotiques, tant en termes de DMO que de prévention des fractures vertébrales (-51 % à

-60 % selon antériorité de fracture ou non), de hanche (-48 %) et péri-phériques (-17 %) (18). Toutefois, des effets secondaires n’ont pas été développés et discutés lors de cette présentation, mais risquent de plomber sa commercialisation : plus de fibrillation auriculaire, des chiffres limites quant à un éventuel surrisque d’AVC (rr = 1,28, IC 0,97-1,70), 12 lésions cutanées (0,15 %) à type de Morphée (versus 3 dans le groupe contrôle), et 5 fractures atypiques (0,06 %, mais aucune dans le groupe contrôle). L’analyse de la balance bénéfices-risques va faire l’objet de débats très intéres-sants. ■


Mots-clés Dénosumab, Ostéoporose cortisonique, Rhumatisme inflammatoire chronique

1. Ferrari S, Libanati C, Lin CJF et al. Relationship Between Total Hip BMD T-Score and Incidence of Nonvertebral Fracture with up to 8 Years of Denosumab Treatment. ACR 2015 ; Abstr 345.2. Watts NB, Brown JP, S Papapoulos S et al. Safety Observations with 3 Years of Denosumab Exposure: Comparison Between Subjects Who Received Denosumab during the Pivotal 3-Year Trial and Subjects Who Crossed over to Denosumab during the Extension. ACR 2015 ; Abstr 347.3. Chiu YG, Sheu TR, Li J et al. Dendritic Cell-Specific Transmembrane Protein (DC-STAMP) Modulates Bone Resorption in Inflammatory Arthritis and Fracture Repair. ACR 2015 ; Abstr 2084.4. Chiu YG, Li D, Xu Yue-Xin et al. DC-STAMP Regulates Osteoclastogenesis through the Ca2+ /NFATc1 Axis. ACR 2015 ; Abstr 2085.5. Krishnamurthy A, Joshua V, Wähämaa H et al. Immature Dendritic Are Potent OC Precursors in RA and Are Targeted By RA-Specific Antibodies. ACR 2015 ; Abstr 2088.6. Cubas IL, Merino-Melendez, Garcia AMO et al. Effect of Anti Citrullinated Protein Antibodies on Periarticular and Syste-mic Bone Mass in Early Arthritis Patients. ACR 2015 ; Abstr 3172.7. Zhao S, Hauser B, Visconti M et al. Autoantibodies to Osteoprotegerin Are Independently Associated with Low Hip Bone Mineral Density and Increased Fractures in Axial Spondyloarthritis. ACR 2015 ; Abstr 346.8. Onishi A, Sato A, Iwasaku M, Furukawa et al. Human Parathyroid Hormone for Preventing and Treating Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Cochrane Systematic Review and Meta-Analysis. ACR 2015 ; Abstr 357.9. Oshima H, Ushikubo M, Akija K et al. A Longitudinal Cohort Study of Weekly Teriparatide, Denosmab, and Bisphospho-nates for Prevention of Vertebral Fractures in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. ACR 2015 ; Abstr 353.

10. Ishibashi H, Crittenden DB, Miyauchi et al. Results of a Phase 2 Clinical Trial to Evaluate the Effects of Romosozumab in Japanese Women with Postmenopausal Osteoporosis. ACR 2015 ; Abstr 344.11. Keaveny TM, Crittenden DB, Bolognese MA et al. Strength at the Lumbar Spine and Hip Improves with Romosozumab Compared with Teriparatide in Postmenopausal Women with Low Bone Mass. ACR 2015 ; Abstr 3175.12. Millet PD, Pannacciulli, Brown et al. A Randomized Double-Blind Study of Denosumab Compared with Zoledronic Acid in Postmenopausal Women with Osteoporosis Previously Treated with Oral Bisphosphonate. ACR 2015 ; Abstr 898.13. O’Dell JR, Rohr M, Cohen SB et al. Underuse of Methotrexate (MTX) in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) in the United States (US): Results of a Comprehensive Pharmaceutical Claims Analysis. ACR 2015 ; Abstr 1997.14. Xue F, Wagman RB, Yue S et al. Incidence Rate of Potential Osteonecrosis of the Jaw Among Women with Postmeno-pausal Osteoporosis Treated with Prolia or Bisphosphonates. ACR 2015 ; Abstr 348.15. Parody I, Arias-Urdaneta, Alemany RG, Sesin C. Combination Therapy with Denosumab and Biologic DMARD Associated with Higher Risk of Serious Infections Compared to Denosumab Alone and Biologic DMARD Alone. ACR 2015 ; Abstr 3171.16. Wong-Pack M, Rodjanapiches R, Lau A et al. Occurrence of Serious Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Biologics and Denosumab Observed in a Clinical Setting. ACR 2015 ; Abstr 1567.17. Yelin EH, Trupin L, Yazdany J, Rush S. Poverty Associated with Increase in Damage in SLE over Two-Year Period. ACR 2015 ; Abstr 921.18. Saag KG, Alexandersen P, Benhamou CL et al. Efficacy of Odanacatib in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Subgroup Analyses of Data from the Phase 3 Long-Term Odanacatib Fracture Trial. ACR 2015 ; Abstr 343.

Bibliographie


DOSSIER ACR 2015

dans la polyarthrite rhumatoïde

8/ La polyarthrite rhumatoïdeDes avancées importantes

■■ OÙ COMMENCE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ?Les ACPA apparaissent 10 à 15 ans avant le début des premiers symp-tômes articulaires d’où la question du point de départ de la PR. Dif-férentes pistes ont été explorées avec le poumon, le parodonte et maintenant les cellules souches de la moelle osseuse.

> Le poumon est un site de production d’anti-CCP avant l’apparition des symptômes Des centres germinatifs ectopiques ont été mis en évidence dans le tissu synovial rhumatoïde et dans les poumons de patients atteints de PR avec une atteinte pulmonaire. Brown LE et al. ont démontré que la présence des centres germinatifs était associée à la présence d’anti-CCP non seulement au stade de PR établie, mais aussi au stade pré-clinique avant l’apparition des pre-miers symptômes (Fig. 1) (1).

Le poumon apparaît donc comme un site pouvant favoriser l’appari-tion des anti-CCP longtemps avant

ner les peptides. Enfin, SP1 est un facteur de transcription servant à réguler l’expression des gènes co-dant pour PAD2 et PAD4. Naguay T et al. ont comparé les niveaux d’ex-pression de PAD2, PAD4 et de SP1 dans les cellules souches CD34+ de patients atteints de PR (n = 48) ou d’arthrose (n = 30) (2). L’expres-sion de PAD2 était plus élevée chez les patients atteints de PR com-parativement aux patients souf-frant d’arthrose (Fig. 2). Les niveaux d’expression de PAD 2 et de SP1 étaient comparables dans les deux

*Service de rhumatologie, CHU-Hôpitaux de Rouen & Inserm 905, Institut de recherche et d’innovation biomédicales, Université de Rouen**Centre hospitalier François-Quesnay, Mantes-la-Jolie

Dr Henri Nataf**

le début de la maladie.

> Les cellules souches CD34+ sont impliquées dans la phy-siopathologie de la PR !Les cellules souches CD34+ issues de la moelle osseuse ont la capa-cité de se transformer en synovio-cytes de type fibroblastique avec toutes leurs caractéristiques. Par ailleurs, les synoviocytes et les cellules mononucléées du liquide synovial de PR expriment les en-zymes peptidyle-arginine déimi-nase (PAD) 2 et 4 servant à citrulli-

FIGURE 1 - Présence de centres germinatifs dans les poumons de patients ayant une PR avec des anti-CCP (à gauche), de sujets pré-PR avec des anti-CCP (au milieu) et des sujets sans PR et sans anti-CCP (à droite).

30A

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0192

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-4)

30C

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0723

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-1)

30B

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0808

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-3)

FIGURE 2 - Niveaux d’expression des gènes codant pour PAD2, PAD4 et SP1.

Pr Thierry Lequerré*


DOSSIER ACR 2015

30A

20

10

00 10

r = 0,7143p < 0,0001n = 48

20PADI2/Beta-actine (x10-4)

PADI

4/Be

ta-a

ctin

e (x

10-3

)

30

30B

20

10

00 10

r = 0,7954p < 0,0001n = 48

20PADI2/Beta-actine (x10-4)

PADI

4/Be

ta-a

ctin

e (x

10-1

)

30

FIGURE 3 - Corrélation entre les niveaux d’expression du gène codant pour PAD2 et des gènes codant respectivement pour PAD4 (figure de gauche) et de SP1 (figure de droite).

groupes de patients. En revanche, les niveaux d’expres-sion de PAD2 étaient corrélés à ceux de PAD4 et de SP1 unique-ment chez les patients atteints de PR (Fig. 3).

Dans un autre travail, il a été dé-montré que le fibrinogène citrul-liné pourrait induire une réponse pro-inflammatoire (sécrétion d’IL-6, d’IL-8 et de CCL2) des cel-lules souches provenant de sujets atteints de PR (3). Ces éléments soulignent l’implication des cel-lules souches dans la physiopa-thologie de la PR.

■■ D’OÙ VIENT LA DOULEUR DANS LA PR ?L’inflammation est classiquement le processus responsable de la dou-leur chez les patients atteints de PR. Pourtant, certains patients (30 à 40 %) continuent à souffrir alors que l’activité de leur maladie est basse. Deux communications orales consa-crées à la douleur dans des modèles murins d’arthrite au collagène ont montré que la douleur dans la PR pouvait être induite indépendam-ment de l’inflammation et du com-plément (4-5). Par exemple, Bas D et al. ont démontré dans un modèle murin d’arthrite au collagène que les Ac

anti-collagène II pouvaient acti-ver les neurones sensoriels en se fixant à leur surface via l’existence de récepteurs de type I du frag-ment Fc des immunoglobulines et générer de la douleur indépen-damment de l’inflammation. Les anticorps anti-CCP pourraient favoriser les douleurs dans la PR (Fig. 4).

■■ BIOMÉDICAMENT : LEQUEL EN 2E LIGNE ?J. E. Gottenberg a présenté (6) les résultats de l’étude ROC (Rotation Or Change) concernant ce choix après une première ligne d’anti-TNF. Dans cette étude multicentrique issue d’un PHRC national initié à Strasbourg, 292 patients atteints de PR en échec à un premier anti-TNF étaient randomisés entre la

“rotation” (un autre anti-TNF) ou le “changement” (tocilizumab, abata-cept ou rituximab). Le critère prin-cipal était la réponse EULAR à la semaine 24. Les résultats sont clai-rement en faveur du changement de cible avec 69,7 % de répondeurs versus 52,1 % en cas de rotation (Fig. 5). Il en est de même en termes de rémissions EULAR (Fig. 6). Il fut ensuite précisé (7) que seuls 10 % des patients étaient, à l’inclusion, porteurs d’anticorps anti-médi-caments (ADA) et que dans ce cas les deux stratégies donnaient des résultats équivalents.

■■ L’IMPORTANCE DE LA PRISE EN CHARGE DE LA PR

CIHC

F cyRs

CIHC

CIHC

α

γ2

FIGURE 4 - Un nouveau mécanisme de la douleur dans la PR : les anticorps activent les neurones sensoriels à l’origine des douleurs.

0102030405060708090

100

Second anti-TNFNon TNF biologic

Semaine 52Semaine 24Semaine 12

p = 0,006p = 0,003OR 2,12 (1,31 ; 3,45)

Primary endpoint

p = 0,005

% de répondeurs

64,2 %

47,8 %

69,7 %

52,1 %59,5 %

42,5 %

FIGURE 5 - Résultats aux semaines 12, 24 et 52, avantage au changement.


DOSSIER ACR 2015

Deuxième TOP pour une étude montrant que la PR n’est pas plus “douce” aujourd’hui qu’hier. Il s’agit d’un travail allemand signé Carola Wassemberg et al. (8). Les auteurs ont comparé au cours de trois périodes des PR récentes traitées tôt et d’emblée avec le méthotrexate (MTX) ou dans les années 80 par les sels d’or. Dans ces conditions de prise en charge, les scores radiologiques sont comparables (Fig. 7) et évoluent de la même façon (Fig. 8) dans les trois groupes (84, 45 et 75 patients respectivement). C’est donc bien la généralisation de la prise en

0

5

10

15

20

25

30

Second anti-TNF

Non TNF biologic

Semaine 52Semaine 24Semaine 12

p = 0,008p = 0,083

p = 0,015

20,4 %

9,6 %

27,3 %

18,6 %

26,9 %

13,5 %

% de répondeurs

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00Baseline 1 an 3 ans

1978-80 1990 2000

Score radiologique

Scor

e ra

diol

ogiq

ue

9,609,56

8,33

5,10

6,51

7,99

5,00

4,633,30

6

5

4

3

2

1

0

Baseline 1 an 3 ans

1978-80 1990 2000

Score radiologique

∆-Sc

ore

radi

olog

ique

5,034,884,60

1,8

1,83

2,99

FIGURE 6 - Moins de rémissions EULAR avec la rotation.

FIGURE 7 - Scores radiologiques selon les trois périodes étudiées.

FIGURE 8 - Progressions radiologiques selon les trois périodes étudiées.

charge précoce et intensive qui a globalement amélioré le pronos-tic de la PR dans les années ré-centes. En elle-même, la PR reste une maladie sévère.

■■ DÉBAT SUR LES ANTICORPS (AC) DIRIGÉS CONTRE PORPHYROMONAS GINGIVALIS (PG) À LA PHASE PRÉCLINIQUE DE LA PRLes patients atteints de PR établie

ont souvent une parodontopathie induite par PG, seule bactérie du monde procaryote capable de ci-trulliner les protéines. Dans la PR établie, la présence d’Ac anti-PG est associée à celle des ACPA. Qu’en est-il dans la PR à la phase préclinique ? Johansson L et al. ont mesuré les titres des Ac anti-PG à l’aide de deux tests différents (anti-RgpB et anti-CCP3) (9). Les anti-RgpB et les anti-CCP3 étaient détectés à la phase préclinique de la PR. Les titres des anti-RgpB et ceux des anti-CCP3 étaient plus élevés chez les sujets pré-PR et les malades atteints de PR comparati-vement aux contrôles (Fig. 9).

Les anti-PG étaient détectés 1 à 13 ans avant l’apparition des symp-tômes chez un faible nombre de patients avant la phase préclinique (5 % des sujets pré-PR) et de façon très variable en fonction des anti-gènes utilisés pour détecter les Ac anti-PG (Fig. 10).

Dans une autre étude, longitudi-nale cas-témoins, Coburn B et al. ont mesuré les titres des Ac anti-


DOSSIER ACR 2015

2 500

1 500

2 000

1 000

500

0Contrôles Sujets pré-PR Patients PR

***

******

AU/m

l

250

150

200

100

Cut off50

0Contrôles Sujets pré-PR Patients PR

AU/m

l

***

******

1 000CPP3 RgpB

100

AU/m

l

10

Années avant l’apparition des premiers symptômes.

<12 10 8 6 4 2 0 Patients1

3,5 années avant le diagnostic

- 4 000 - 2 000 0

Temps (jours)

CasAnti-Pg

RFAnti-CCP2

Contrôle

2 000 4 000

Log

(con

cent

ratio

n en

ant

icor

ps)

6

4

2

0

-2

FIGURE 9 - Titre des anticorps anti-PG (anti-RgpB) chez des sujets sains, des sujets pré-PR et chez des malades atteints de PR. (a : anti-RgpB ; b : anti-CCP3).

FIGURE 10 - Titre des anticorps anti-PG (anti-CCP3 ou anti-RgpB) avant l’apparition des premiers symptômes de PR.

FIGURE 11 - Titre des anticorps anti-PG, des facteurs rhumatoïdes et des anti-CCP avant l’apparition de la PR.

PG, des facteurs rhumatoïdes (FR) et des anti-CCP2 dans les sérums de 73 contrôles et de 73 vétérans américains ayant développé une PR au cours du suivi (10). Avec un recul moyen de 1,4 (0,8 - 2,7) années, les titres des Ac anti-PG étaient associés aux titres des FR, mais pas à ceux des anti-CCP avant le diagnostic de PR (Fig. 11). Ces éléments remettent en ques-tion l’association entre la présence d’Ac anti-PG et le risque de déve-lopper une PR anti-CCP+.

Ces deux posters aux résultats contradictoires posent la question de la détection des Ac anti-PG, de leur signification et de leur rôle dans la physiopathologie de la PR.

■■ DES DÉCEPTIONSToutes les molécules ne passent pas le barrage des études de phase II...

Le trégalizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD4 induisant in vitro une inhibition sélective des Treg activés. Malgré ce mode d’action séduisant, l’étude phase 2 b (TREAT 2b) enrôlant 321 patients PR avec 3 doses de cet anticorps versus placebo (associés au MTX) est négative : le critère principal n’est pas atteint (Fig. 12).

Autre produit, autre étude de phase II négative. Le duvelisib est un inhibiteur de la phospho-ino-sitide -3-kinase. L’étude ASPIRA possède un design similaire à la précédente : 322 PR sous MTX, un groupe placebo et trois groupes verum à 3 doses (0,5 - 1 - 5 mg, 2 fois par jour). Ici encore, espoirs déçus : aucune supériorité du pro-duit versus placebo (Fig. 13).

35,2% 42,3 47 44,3

PL 25 mg 100 mg 200 mg

FIGURE 12 - Étude TREAT 2b, % de patients en ACR 20 à la semaine 12, pas de supériorité du trégalizumab par rapport au placebo.


DOSSIER ACR 2015

NI TOP NI FLOP LES BIOSIMILAIRES

Pour finir, parlons de la place importante occupée durant ce congrès par les biosimilaires. Beaucoup de produits, de firmes, de présentations orales et de pos-ters, pour montrer, au mieux, des effets identiques : mêmes effi-cacités, mêmes tolérances voire mêmes anticorps anti-médica-ments circulants (11).

L’intérêt est financier : écono-mies attendues pour le payeur et bénéfices espérés pour les pro-moteurs. L’avantage sera de per-mettre un accès plus large à ces

100

90

80

70

60

50

Resp

onse

Rat

e (%

)

40

30

20

10

0

Week 2 Week 4 Week 6

ACR 20Placebo BIDDuvelisib 0,5 mg BIDDuvelisib 1 mg BIDDuvelisib 5 mg BID

Week 8 Week 10 Week 12

FIGURE 13 - Sur toute la durée de l’étude ASPIRA, aucune différence entre le placebo et les groupes duvelisib.

1. Brown LE, Demoruelle MK, Parish MC et al. Ectopic Lymphoid Tissue in the Lung Is Associated with Serum Rheumatoid Arthritis-Related Autoantibodies Even in Absence of Clinically Apparent Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 963.2. Nagai T, Tomita T, Yoshikawa H et al. The Expression of mRNA for Peptidylarginine Deiminase Type 2 and Type 4 in CD34+ Cells of the Bone Marrow in Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; Abstr 522.3. Sun Yn Deng W, Chen W et al. Citrullinated Fibrinogen Promotes Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells to Assume a Proinflammatory Phenotype. ACR 2015 ; 526.4. Wigerblad G, Sandor K, Nandakumar KS et al. Collagen Antibodies Induce Pain-like Behavior in Mice Independent of Inflammation and Complement Activation but Requires FcÎ³rs. ACR 2015 ; 1016.5. Bas D, Farinotti AB, Sinclair J et al. A Novel Mechanism of Arthritis-Induced Pain: Activation of Sensory Neurons By Autoantibodies. ACR 2015 ; 1017.6. Gottenberg J, Brocq O, Perdriger A et al. In the Multicenter Randomized Controlled Rotation or Change Trial, a Non-TNF

Targeted Therapy Has a Higher Efficacy Than a Second Anti-TNF at 3, 6 and 12 Months. ACR 2015 ; 3110.7. Moots RJ, Xavier R, Mok CC et al. Incidence of Anti-Drug Antibodies in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Adalimumab, Etanercept, or Infliximab in a Real-World Setting. ACR 2015 ; 3112.8. Wassemberg C, Rau R, Wassenberg S et al. Radiographic Progression in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Has Not Become Milder over the Past Decades. ACR 2015 ; 462.9. Johansson L, Sherina N, Kharlamova et al. Plasma Concentrations of Antibodies to Porphyromonas Gingivalis Are Increased before Onset of Symptom of Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 524.10. Coburn B, Deane KD, Edison JD et al. Antibody to Porphyromonas Gingivalis in Pre-Clinical Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 520.11. Ruiz-Arguello B, Maguregui A, Ruiz del Augua A et al. Antibodies to Infliximab in Remicade-Treated Rheumatic Patients Show Identical Reactivity Towards Biosimilars. ACR 2015 ; 2057.

Bibliographie

thérapeutiques efficaces. ■

✖ Les auteurs n’ont pas indiqué leurs éventuels liens d’intérêts.

Mots-clés Polyarthrite rhumatoïde, Anti-CCP, Douleur, ACPA, Anti-CD4+

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE

SPA ET RHUMATISME PSORIASIQUE MSD : 2 NOUVEAUX SERVICES DE SUIVI

Le laboratoire Merck Sharp & Dhome (MSD) a présenté son offre de service en immunologie, dans les rhuma-

tismes inflammatoires chroniques et les maladies intes-tinales chroniques appelée ImmunoSimple®. MSD France propose aux professionnels de santé des services pour : - se former aux outils et approfondir les connaissances ; - partager entre professionnels ;- s’informer sur l’actualité scientifique ;- optimiser chaque étape du parcours de soins ; - éduquer les patients en valorisant l’éducation théra-peutique ;

- accompagner et proposer des outils pédagogiques in-novants.Parmi les nouveaux services proposés par MSD France : un service d’autosuivi et de mesures individualisés pour les patients en rhumatologie. Dédié aux patients atteints de spondylarthrite ankylo-sante et à ceux souffrant de rhumatisme psoriasique, l’objectif de ce service est de leur permettre de suivre eux-mêmes l’évolution de leur pathologie et l’impact de celle-ci sur leur qualité de vie, grâce à des scores enre-gistrés. L’application propose l’édition de diagrammes de suivi et des rapports destinés aux consultations.

✖G. Monfort d’après le communiqué de presse de MSD France du 3/12/2015.



DOSSIER ACR 2015

dans la rhumatologie pédiatrique

9/ la rhumatologie pédiatriqueAJI, SAM et syndromes auto-inflammatoires

■■ PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES UVÉITES ASSOCIÉES AUX ARTHRITES JUVÉNILES IDIOPATHIQUES (AJI)L’un des points forts du congrès a été la présentation parmi les late breaking abstracts des premiers résultats de l’étude SYCAMORE testant l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab dans l’uvéite as-sociée à l’arthrite juvénile idiopa-thique (1). Cette uvéite antérieure chronique “à œil blanc” atteint l’enfant jeune avec AJI oligoarti-culaire ou polyarticulaire sans fac-teur rhumatoïde, mais avec, chez la majorité de ces enfants, des anticorps antinucléaires sans spé-cificité. En l’absence d’un examen systématique répété à la lampe à fente, cette uvéite est souvent dia-gnostiquée tardivement, au stade de synéchies, et elle est source de complications souvent plus graves que l’atteinte articulaire. Des données de registre et de petites séries non contrôlées

oculaire en cas d’inflammation initiale plus importante. Il était initialement prévu d’inclure 114 patients, cependant les inclusions ont été stoppées à 90 patients, car une analyse intermédiaire per-mettait de démontrer que l’ob-jectif principal était déjà atteint : parmi 30 patients du groupe pla-cebo, 18 étaient en échec à 3 mois versus seulement 16 patients sur 60 dans le groupe adalimumab.

Par ailleurs, la tolérance a été jugée satisfaisante dans cet essai dont des résultats plus détail-lés sont attendus sous peu et qui pourraient favoriser la constitu-tion d’un dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’adalimumab dans cette indica-tion.

À noter qu’en parallèle un essai français, ADJUVITE, coordonné par l’auteur de ces lignes, testant l’adalimumab contre placebo dans la même indication, mais avec un objectif principal à 2 mois visant à démontrer une amélioration significative sur la tyndallométrie par photométrie laser (en com-plément de l’examen à la lampe à fente) est également achevé avec des premiers résultats attendus pour les tout prochains mois.

À noter également que d’autres biothérapies que les anticorps anti-

*Centre de référence pour les maladies inflam-matoires rares en rhumatologie pédiatrique (www.cerhumip.fr), Unité d’immunologie-hé-matologie et rhumatologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris

Pr Pierre Quartier Dit

Maire*

suggèrent un effet thérapeutique du méthotrexate, cependant ce traitement ne permet pas tou-jours de stopper la progression de l’inflammation oculaire, alors que certains agents biologiques, no-tamment les anticorps anti-TNF, pourraient être plus à même de contrôler cette inflammation.

L’étude SYCAMORE a été menée au Royaume-Uni avec 14 centres participants en Angleterre et en Écosse. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une uvéite antérieure chronique active mal-gré le traitement local (collyres corticostéroïdes notamment) et au moins trois mois d’exposition au méthotrexate par voie systémique. Une randomisation à l’inclusion affectait en double insu deux tiers des patients au bras adalimumab et un tiers au bras placebo, avec poursuite du méthotrexate dans les 2 bras sauf intolérance.

L’objectif principal était de dé-montrer un taux d’échec au traite-ment supérieur à 3 mois dans le bras placebo versus le bras ada-limumab sur l’examen à la lampe à fente. L’échec était défini comme une progression de l’inflammation oculaire pour les patients avec une inflammation initiale modérée sur cet examen semi-quantitatif (effet Tyndall < 3 croix) ou une non-amélioration de l’inflammation


DOSSIER ACR 2015

TNF, comme l’abatacept, le rituxi-mab ou le tocilizumab (2), pour-raient aussi faire l’objet d’études dans l’uvéite de l’AJI au vu de don-nées préliminaires intéressantes.

■■ SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE (SAM) Plusieurs travaux s’attachaient à mieux appréhender la physio-pathologie et le traitement de ce syndrome, qui est observé dans le cas de SAM “primaires” chez des patients ayant un déficit immu-nitaire affectant la régulation de l’activation lymphocytaire T (mu-tations des gènes codant pour la perforine, Munck 13-4, Munck 18-2, SAP, Xiap, NLRC4, etc.) ou dans le cas de SAM “secondaires” dans de nombreuses maladies sys-témiques, principalement dans la forme systémique d’AJI (et la maladie de Still de l’adulte), mais aussi dans le lupus et certains syndromes auto-inflammatoires, dont parfois l’ostéomyélite chro-nique multifocale récurrente.

L’équipe de Fabrizio de Benedetti (Rome, Italie) a été très impli-quée à travers l’étude de modèles murins et de patients avec FS-AJI pour montrer l’importance de la voie interféron gamma tant dans des SAM primaires que secon-daires. Un essai thérapeutique a été mené avec un anticorps anti-interféron gamma dans des SAM primaires et un essai est attendu avec le même anticorps dans des SAM secondaires. Un poster présentait les résultats du traitement par cet anticorps d’un jeune enfant qui avait développé un SAM dès 20 jours de vie dans le contexte d’un syndrome inflam-matoire dont l’analyse génétique devait révéler par la suite qu’il était associé à une mutation gain

de fonction de NLRC4. Chez cet enfant qui était en échec d’un trai-tement associant forte corticothé-rapie générale et ciclosporine, la réponse thérapeutique a été très rapide, complète et persistante sur plusieurs mois avec un espa-cement des injections.

Un travail collaboratif entre l’équipe de De Benedetti et une équipe suisse montrait, à par-tir d’un modèle murin et d’étude comparée de différents para-mètres entre ces souris et des en-fants avec SAM secondaire, l’im-portance du Toll-like récepteur 9 sur le fonctionnement dérégulé de la voie interféron gamma dans ce contexte (3).

Par ailleurs, une revue par EM Behrens et nourrie de publica-tions très récentes montrait que chez certains patients, une autre voie pouvait être au premier plan, passant par l’activation de l’IL-33 ; en antagonisant cette voie par un traitement ciblé expérimental, l’orateur rapportait une réponse clinique et biologique spectacu-laire chez un jeune nourrisson avec un SAM sévère sans étiologie génétique identifiée et seulement très partiellement répondeur à l’association corticothérapie à forte dose, ciclosporine et anti-IL-1 (4).

De nombreux travaux ont fait suite à la publication cette année par Angelo Ravelli (Gênes) et collabo-rateurs de critères diagnostiques de SAM permettant de diagnos-tiquer les SAM secondaires avec une meilleure sensibilité que les autres critères disponibles et avec une bonne spécificité (5). Les critères proposés par Ravelli et collaborateurs comportent

comme élément central une élé-vation de la ferritine au-delà de 700 associée à la positivité de cri-tères mineurs, dont une baisse des plaquettes ou du fibrinogène qui peuvent toutefois se situer à des valeurs anormalement “nor-males” dans le contexte d’une maladie inflammatoire.

Parmi les travaux qui ont visé à évaluer la validité de ces nou-veaux critères notamment pour diagnostiquer un SAM, certains ont été menés chez des patients avec forme systémique d’AJI sous biothérapie anti-IL-1 ou IL-6. Bien que les critères semblent valides chez ces patients, Alexei Grom (Cincinnati, États-Unis) soulignait qu’une ferritine parfois moins élevée ne devait pas faire exclure la possibilité d’un SAM débutant dans ce contexte (6).

■■ CANCERS CHEZ L’ENFANT AVEC AJI À partir de six cohortes nord-amé-ricaines ayant permis le suivi de plus de 5 000 patients avec AJI sur une moyenne de près de 7 ans, les auteurs rapportaient 9 néoplasies variées avec une absence d’excès de cas par rapport aux taux atten-dus à partir de données contrôles, qu’il s’agisse d’hémopathies ma-lignes (au nombre de 3 dans le tra-vail présenté, dont une leucémie aiguë, une maladie de Hodgkin et un lymphome non hodgkinien) ou de tumeurs solides (au nombre de 6 et également variées) (7).

Les Standardized Incidence Ratio (SIR) étaient de 1,69 (intervalle de confiance 95 % 0,68-3,48) pour l’ensemble des néoplasies et de 2,01 (intervalle de confiance 95 % 0,41-5,87) pour les hémopa-thies malignes.


DOSSIER ACR 2015

■■ SYNDROMES AUTO-INFLAMMATOIRES Un peu plus d’un mois après le congrès des maladies auto-in-flammatoires ISSAIDs, ce congrès de l’ACR a de nouveau fait la part belle à la description d’une nou-velle entité génétique, le syn-drome HA20, caractérisé par une forme monogénique de Behçet de transmission autosomique domi-nante avec pénétrance importante en lien avec des mutations sur le gène TNFAIP3 codant pour la pro-téine A20 qui participe à la régu-lation de la voie NFkappaB. 11 pa-tients de 5 familles différentes étaient décrits (8).

Lors d’une présentation brillante, Dan Kastner a mis en perspective cette découverte avec des travaux antérieurs, qui avaient permis de découvrir certains facteurs génétiques associés à la maladie de Behçet dans le contexte d’ap-proches GWAS. Il a par ailleurs résumé les principales avancées dans le domaine des syndromes auto-inflammatoires (9). Cet ex-posé mettait en lumière la très grande variété des mécanismes impliqués dans l’auto-inflamma-tion, des anomalies de régula-tion de l’inflammasome NALP-3 jusqu’aux interféronopathies en passant par une entité génétique associée à une mauvaise gestion non plus des agents infectieux, des cristaux ou du froid, mais des vibrations. Dans la fièvre méditer-ranéenne familiale et le syndrome hyper-IgD par déficit partiel en mévalonate kinase, une attention particulière est portée à une déré-gulation de la voie ERK.

Sur le plan thérapeutique, les trai-tements anti-IL-1 ont encore été à l’honneur lors de ce congrès.

Pour la forme systémique d’AJI, l’analyse des données issues du programme de phase III de l’anti-IL-1 bêta canakinumab montrait de bons taux de réponse chez les patients, qu’ils aient été ou non exposés à un premier traitement biologique auparavant ; cepen-dant, pour les patients chez les-quels un autre anti-IL-1, l’ana-kinra, avait manqué d’efficacité, les taux de réponse sur le score ACR pédiatrique modifié 30 % étaient de l’ordre de 50 %, donc plus faibles que chez les patients naïfs de biothérapie ou chez ceux ayant arrêté l’anakinra pour into-lérance (10).

Dans les principaux autres syn-dromes auto-inflammatoires ayant fait l’objet de programmes de développement avec les anti-IL-1, notons pour les cryopyrino-pathies (syndrome chronique in-flammatoire neurologique cutané et articulaire (CINCA), neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID), Muckle-Wells, urticaire familiale au froid) que les données d’efficacité et de tolérance continuent à s’accumu-ler pour le canakinumab dans le cadre du registre bêta confident (11), avec un intérêt marqué à utiliser des doses plus éle-vées en mg.kg chez les enfants plus jeunes et ayant un phéno-type plus sévère de la maladie. Notons aussi l’accumulation de données d’études ouvertes dans le syndrome TRAPS (12) et le syndrome hyper-IgD, déficit par-tiel en mévalonate kinase (13) en parallèle de premiers résul-tats encourageants d’un essai international randomisé dans ces deux indications ainsi que la fièvre méditerranéenne familiale (l’essai CACZ885 N2301).

Dans la maladie de Kawasaki, une vascularite touchant surtout l’enfant jeune et caractérisée par un pôle auto-inflammatoire, une session passionnante insistait sur la nécessité d’un suivi très pro-longé des patients ayant dévelop-pé des anévrysmes coronariens, une impression de guérison sur l’angio-imagerie traduisant sim-plement une cicatrisation fibreuse associée à un risque élevé de mort subite chez le jeune adulte (14).

Lors de cette session, les ora-teurs insistaient également sur la nécessité de rediscuter l’ap-proche thérapeutique des formes sévères, les immunoglobulines intraveineuses pouvant avoir une action anti-inflammatoire sans effet suffisant sur les élastases à l’origine des lésions corona-riennes, d’autres thérapeutiques comme les corticostéroïdes ou peut-être certaines biothérapies (dont encore les anti-IL-1) pouvant être amenés à prendre une place croissante dans la gestion de ces patients.

Lors d’une session intitulée “Pe-diatric Rheumatology Pathoge-nesis and Genetic” le dimanche 8 novembre, à l’exception d’une présentation honnête montrant l’incidence d’un polymorphisme génétique sur la gravité de l’at-teinte pulmonaire du syndrome Sting Associated Vasculopathy with onset in Infancy (SAVI) (15), cette session ne comportait que des travaux dont les résultats étaient ininterprétables, portant sur de minuscules effectifs, ou présentés de manière biaisée.


DOSSIER ACR 2015

1. Ramanan AV, Dick AD, McKay A et al. A randomised controlled trial of the clinical effectiveness, safety and cost-ef-fectiveness of adalimumab in combination with methotrexate for the treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis associated uveitis. ACR 2015 ; Abstr 3L.2. Santos-Gomez M, Calvo-Rio V, Blanco R et al. Tocilizumab in Refractory Uveitis associated to Juvenile Idiopathic Arthri-tis : Multicentre Study of 13 cases. ACR 2015 ; Abstr 3178.3. De Min C, Buatois V, Chatel L et al. Interferon gamma is the driving mediator of secondary hemophagocytic lymphohistio-cytosis in TLR9-mediated pathogenesis in mice and is correlated to disease parameters in children. ACR 2015 ; Abstr 3076.4. Behrens EM. Targeted anti-cytokine therapy for macrophage activation syndrome (MAS). ACR 2015.5. Grom A. Childhood Onset Macrophage Activation Syndrome (MAS) : applying the new diagnostic criteria to evaluate children with MAS with and without ongoing biologic therapy. ACR 2015.6. Ravelli A, Minoia F, Davì S et al. Development and initial validation of classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2015 ; Epub ahead of print.7. Zahedi Niaki O, Clarke AE, Ramsey-Goldmann R et al. Cancer risk in 5,108 patients with juvenile idiopathic arthritis. ACR 2015 ; Abstr 955.

8. Brunner HI, Ruperto N, Quartier P et al. Efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis patients previously exposed to biologics. ACR 2015 ; Abstr 960.9. Zhou Q, Wang H, Schwartz D et al. HA20 : a novel autoinflammatory disease caused by haploinsufficiency of A20, encoded by TNFAIP3. ACR 2015 ; Abstr 899.10. Kastner D. Autoinflammatory diseases reloaded. ACR 2015.11. Kummerle-Deschner JB, Hoffman HM, Hawkins PN et al. Safety and efficacy of canakinumab in patients with CAPS: interim results from the beta confident registry. ACR 2015 ; Abstr 937.12. Gattorno M, Cattalini M, Obici L et al. Long-term efficacty and safety of canakinumab in patients with active recurrent or chronic TNF receptor-associated periodic syndrome. ACR 2015 ; Abstr 938.13. Arostegui JI, Anton J, Calvo-Penedes I et al. Long-term efficacty and safety of canakinumab in active hyperimmunoglo-bulinaemia D with periodic syndrome. ACR 2015 ; Abstr 939.14. Burns JC. Optimizing the long-term outcome of Kawasaki disease: novel biomarkers and treatments. ACR 2015.15. Malle L, Marrero B, Liu Y et al. Interstitial lung disease in Sting-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI): Genotype-Phenotype correlation. ACR 2015 ; Abstr 1025.

Bibliographie

Le plus caricatural étant une com-munication néerlandaise dénuée de sens d’un bout à l’autre et se concluant par la brillante démons-tration d’une corrélation entre d’une part un score interféron

basé sur l’expression de 5 gènes et d’autre part l’expression d’un des 5 gènes en question. ■

Mots-clés Adalimumab, Méthotrexate, Arthrites juvéniles idiopathiques, Uvéites, Syndrome d’activation macrophagique, Cancers chez l’enfant, Syndromes auto-inflammatoires

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Effimune annonce l’efficacité de FR104

Effimune, société de biotechnologies à Nantes, a an-noncé la publication d’un article dans Clinical & Expe-

rimental Immunology qui démontre l’efficacité du FR104 dans un nouveau modèle préclinique d’arthrite induite par le collagène. FR104 est un fragment d’anticorps mono-clonal, antagoniste spécifique de CD28, élément central dans la voie de signalisation des lymphocytes T. Il bloque de manière ciblée la fonction de destruction des lympho-cytes T effecteurs, mais pas la fonction de régulation des lymphocytes T régulateurs, favorisant l’immunotolérance. Comparé à l’abatacept, l’efficacité du FR104 qualifiée d’au moins similaire sur les symptômes et supérieure sur les marqueurs de la maladie, avec un mode d’action différent sur les cellules de l’immunité laissant présager des effets à plus long terme sur la maladie.

✖ G. Monfort d’après un communiqué de presse d’Effimune du 30/11/2015.

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Sarilumab : résultats de la phase III

Le laboratoire Sanofi et la société biopharmaceutique Regeneron ont présenté lors de l’ACR les résultats de

l’étude pivot de phase III du sarilumab. Les données montrent des améliorations significatives des signes et symptômes ainsi que de la fonction phy-sique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), répondant de manière inadéquate ou intolérants aux anti-TNF-alpha. Le sarilumab est un anticorps humain expérimental diri-gé contre le récepteur de l’IL-6. L’étude SARIL-RA-TAR-GET a rempli ses deux co-critères d’évaluation principaux (amélioration des signes et des symptômes de la PR, et de la fonction physique), ainsi que les critères d’évalua-tion secondaires d’efficacité.Les deux groupes traités par sarilumab ont présenté des améliorations cliniquement et statistiquement significa-tives par rapport au groupe recevant le placebo pour les deux critères d’évaluation principaux.La Biologics License Application (BLA) pour sarilumab a été récemment soumise à la Food and Drug Admnistration (FDA) des États-Unis. Le sarilumab est actuellement en développement clinique : ses profils de sécurité et d’effi-cacité n’ont pas encore été évalués par une agence de régulation.

✖ G. Monfort d’après le communiqué de presse de Sanofi du 9/11/2015.


✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Biomarin, Novartis, Pfizer, Roche et SOBI.

RETOUR SUR


*Inserm UMR1132, université Paris-Diderot, centre Viggo-Petersen, hôpital lariboisière, Paris

des gènes de l’IL-6 et de pro-téases, ADAMTS-4 et -5. L’étude des effets de cette molécule TSS sur la régulation de la voie de l’IL-6 ne fait que commencer.

■■ PXE ET CALCIFICATIONS ARTÉRIELLESCette maladie génétique comporte un tableau constitué de lésions de la rétine par perte de la vision centrale et de calcifications vasculaires. Elle est intéressante du fait des calcifi-cations pathologiques, car une ano-malie génique du seul gène ABCC6 est à l’origine de la maladie. Pour comparaison, la mucoviscidose est due au dysfonctionnement du gène voisin ABCC7. C’est une maladie métabolique et systémique. Georges Leftheriotis (Angers) a rappelé les curiosités étonnantes de son phé-notype humain, car les calcifications artérielles surviennent après 30 ans, principalement chez la femme (sexe-ratio 2 : 1), et seulement dans les artères des membres inférieurs ! Elles ne donnent lieu à une claudica-tion vasculaire qu’une fois sur cinq. Le mécanisme moléculaire à l’ori-gine des calcifications est encore méconnu. À l‘autre extrémité si l’on peut dire, les patients ont une perte

les maladies associées aux microcristaux et la goutte6th European Crystal Workshop on Crystal-related diseases and gout

Le centre des Cordeliers, situé au sein de l’ancienne faculté de médecine de Paris jouxtant le cloître du même nom, a accueilli les 5 et 6 mars der-niers pour la deuxième fois ce workshop ouvert désormais à toutes et tous. Il est inter-national, car participants et intervenants viennent de tous les continents, notamment d’Amérique du Nord, d’Asie et d’Océanie.Quatre sessions d’une demi-journée ont été organisées constituées de présentations et de communications orales sur abstracts sélectionnés. Le format du workshop per-met chaque année de larges discussions sur l’état des connaissances en pointe. Très conviviaux, plusieurs pauses et déjeuners ont permis de prolonger les échanges.

SESSION 1 : CRISTAUX CALCIQUES, MALADIES VASCULAIRES ET ARTHROSE

■■ CRISTAUX D’APATITE ET ARTHROSE L’IL-6 est la nouvelle cytokine fé-tiche des chercheurs dans le do-maine de l’arthrose périphérique. Sonia Nasi (Lausanne) a rappelé les effets des cristaux d’octacal-cium phosphate (OCP) comparés aux cristaux d’urate sur la produc-tion d’IL-6 qui est ainsi augmentée par les chondrocytes articulaires. Elle augmente la minéralisation autour du chondrocyte, constituée de cristaux d’OCP en spectromé-trie infrarouge. L’IL-6 induit en effet l’expression de gènes impli-qués dans la formation de phos-phate inorganique, Ank, Pit-1, mais pas Pit-2, ni la phosphatase alcaline non spécifique ou PC-1. La recherche d’un composé rédui-sant la formation de ces cristaux calciques a conduit à évaluer les effets du thiosulfate de sodium (TSS) in vitro : ce composé à effet antioxydant augmente ainsi le sul-fure d’hydrogène, H2S, un agent antioxydant, diminue l’expression

Pr Frédéric Lioté*

les maladies associées aux microcristaux et la goutte


de la vision centrale avec présence de stries angioïdes. Histologique-ment, on constate une fragmen-tation des fibres élastiques et des calcifications de la peau, des parois artérielles, mais aussi des reins, des muscles et des cartilages.

■■ CRISTAUX DE PYROPHOSPHATE DE CALCIUM (PPCA) ET CATIONSLes cristaux calciques trouvés dans les cartilages arthrosiques humains comportent une part de cristaux de PPCa. Les analyses avec de grands appareils comme le synchrotron nous ont fait découvrir des ions zinc (Zn) ou strontium (Sr) dans le cartilage arthrosique. La chondro-calcinose radiologique s’observe aussi dans l’hémochromatose, une surcharge en fer d’origine géné-tique. Ces observations ont conduit l’équipe de physiciens et chimistes de Toulouse (Christèle Combes) à préparer in vitro la synthèse de cris-taux de PPCa en présence de diffé-rents cations, Zn, Fe, Mg. Ainsi, le Zn et le Cu2+ orientent vers la synthèse prédominante de cristaux de CPP monoclinique plus inflammatoires. À l’inverse, le Fe2+ stimule celle des cristaux de CPP tricliniques. Les fonctions biologiques de ces cris-taux chargés en cations mériteront d’être étudiées de façon détaillée.

■■ NOUVEAUTÉS SUR ENPP1 OU PC-1Cet enzyme est situé à la mem-brane du chondrocyte : c’est un ectoenzyme. Il intervient dans la conversion d’ATP en AMP et à la formation de pyrophosphate inor-ganique dans l’environnement péricellulaire du chondrocyte. Vicky McRae (Dublin, Irlande) a rappelé que la souris KO pour ce gène développait une ossification du rachis. L’atteinte osseuse est

singulière avec une augmentation des marqueurs des ostéocytes (sclérostine). Une atteinte vascu-laire est aussi présente avec une réduction de taille des vaisseaux.

■■ FORMATION DES MICROCRISTAUX DE PHOSPHATE DE CALCIUM (PCB) ET DE PYROPHOSPHATE DE CALCIUM (PPCA)Christèle Combes (Toulouse) a décrit les mécanismes physico-chimiques de formation des mi-crocristaux de PCB et de PPCa, rappelant que cette croissance est lente et dépend des concen-trations de chaque composant en condition de pH et T° spécifiques à partir de composés de nucléa-tion. Une fois ces µcristaux for-més, il faut savoir qu’ils peuvent continuer d’évoluer in vivo notam-ment en adsorbant à leur surface des composés supplémentaires. Ainsi, il est montré que la forme amorphe des cristaux de PCB évo-lue vers l’octacalcium phosphate puis l’hydroxyapatite.

■■ CALCIFICATIONS DE CARTILAGE EN ZONE NON PORTANTEL’équipe allemande de Jessica Bertrand (Munster) et Thomas Pap a montré il y a quelques an-nées que les calcifications pré-sentes dans les cartilages fémo-raux aux genoux et aux têtes fémorales contenaient non pas tant des cristaux de PPCa que des cristaux de PCB dans 100 % des cas sur les radiographies de contact et en spectrométrie in-frarouge. Korng Ea et Christelle Nguyen, dans notre laboratoire, ont montré également que toutes les zones articulaires portantes et non portantes (échancrure inter-condylienne) du genou compor-

taient ces cristaux de PCB. Dans le nouveau travail sur 90 carti-lages huméraux, en zone non por-tante, ces cristaux de PCB étaient présents dans 98,9 % des échan-tillons. Aucune corrélation avec l’âge n’a été constatée. La concen-tration des microcristaux de PCB était corrélée en revanche aux stades OARSI d’arthrose. Ces ré-sultats soulèvent la question d’un effet systémique à l’origine de ces microcalcifications.

SESSION 2 : GÉNÉTIQUE DE L’HYPERURICÉMIE ET DE LA GOUTTECette session fut très riche avec la présence de personnalités célèbres dans le domaine : les Drs Matsuo et Kusano (Japon), le Pr Hyon Choi (Boston), le Pr Mount (États-Unis) et le Pr Merriman (Nouvelle-Zé-lande). L’hyperuricémie trouve son origine dans 90 % des cas dans ce défaut d’élimination urinaire d’acide urique d’origine génétique. À cela s’est ajoutée la présentation d’Irène Céballos-Picot (Necker) sur les anomalies génétiques à l’origine d’une augmentation de production.

■■ DÉFICITS EN APRT ET EN HPRT (MALADIE DE LESCH-NYHAN) Ces maladies sont classiques, mais exceptionnelles… Il faut seu-lement savoir les évoquer devant une goutte juvénile et précoce, ce qu’a rappelé Irène Ceballos-Picot (laboratoire de biochimie molé-culaire de Necker).• Le déficit en APRT conduit à la production de 28–diOH adénine in-soluble et la précipitation dans les urines. Un collectif de 63 cas a été dénombré en France sur 45 centres français : 35 % d’entre eux ont une insuffisance rénale sévère ou ont

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été mis en hémodialyse. La cause en était une néphropathie micro-cristalline ou une urolithiase.

• Le déficit en HPRT est bien connu du rhumatologue avec son atteinte neurologique à type de troubles du comportement et d’automutila-tion dans la forme complète. Dans les formes mineures (ou variants HPRT) dans lesquelles il existe un taux réduit d’activité enzymatique, on peut évoquer le diagnostic devant un retard à la marche, une mala-dresse, de petits troubles neurolo-giques et une goutte souvent sévère avec des uricémies supérieures à 120 mg/l. En France entre 1987 et 2014, 140 patients ont été identifiés sur 112 familles. La forme complète est due à des délétions dans 70 % des cas et à des codons non-sens dans 30 %. Les variants HPRT sont dus à des délétions seulement dans 10 % des cas et de codons non-sens dans 90 %.Le diagnostic se fait simplement sur un échantillon sanguin à adres-ser au Dr Irène Ceballos-Picot (Necker), après prise de contact par mail ([email protected]).

■■ CONTRÔLE MÉTABOLIQUE DES URATESHyon Choi (Boston) a fait le point des principaux gènes impliqués dans le contrôle métabolique des urates en lien avec le syndrome métabolique. La glycolyse conduit à la production de lactates qui dimi-nue l’excrétion urinaire de l’acide urique. La voie des pentoses aug-mente la production des purines et donc d’acide urique.

■■ GÈNES ET ADN CAUCASOÏDESLe Dr Matsuo (Japon) est le décou-vreur de plusieurs gènes, dont ABCG2. Ce gène ABCG2 code pour un transporteur d’urate qui en aug-

mente la sécrétion tubulaire. Son dysfonctionnement passe par une hyperuricémie de surcharge rénale, mais aussi un défaut d’élimination. Ce dysfonctionnement d’ABCG2 s’observe en particulier dans les gouttes précoces.

Tony Merriman (Nouvelle-Zé-lande) a décrit, à partir des ADN caucasoïdes collectés par Euro-gout en comparaison aux témoins, une interaction épistatique entre CARD8 et IL-1b pouvant contribuer à l’amplification de la réponse in-flammatoire aux µcristaux d’urate.

SESSION 3 : INFLAMMATION MICROCRISTALLINE ■■ A1-ANTI TRYPSINE

DANS LA RÉGULATION DE L’INFLAMMATION URATIQUELeo Joosten (Pays-Bas) a présen-té des données étonnantes sur le contrôle anti-inflammatoire de l’in-flammation uratique expérimentale par l’a1– anti-trypsine.Tout part de l’activité enzymatique qui permet l’activation de l’IL-1b, cytokine clé de l’inflammation gout-teuse. Classiquement c’est la cas-pase 1 qui assure ce clivage. Toute-fois les souris KO pour la caspase-1 ne sont pas protégées du dévelop-pement de l’inflammation uratique aiguë. D’autres protéases ou sérines protéases (élastase, protéinase-3, cathepsine G) peuvent aussi cliver la pro-IL-1b nactive en IL-1b active.L’a1– AT est un inhibiteur des pro-téases et exerce aussi des actions anti-inflammatoires et immunodu-latrices. Une a1– AT recombinante associée à un fragment Fc (comme l’étanercept) permet ainsi une inhi-bition de l’inflammation uratique intra-articulaire dans un modèle

murin. Cet effet est prolongé. Il est aussi puissant que l’IL-1ra recombi-nante. Son effet passe par plusieurs voies comme l’induction d’IL-1ra et l’inhibition de la protéinase-3 et aussi de la caspase-1. Le dernier mécanisme d’action passe par la régulation de l’autophagie ; son inhi-bition augmente l’activation de l’IL-1b. À l’inverse l’a1– AT, tout comme l’anakinra d’ailleurs, augmente ce processus d’autophagie et contribue ainsi à réduire la sécrétion d’IL-1b.

■■ NÉTOSE ET CRISTAUX D’URATEMartin Herrmann (Allemagne) a résumé le travail de recherche de son équipe qui a mis en évidence l’activation du NET provenant des polynucléaires neutrophiles (PNN), filet protéique riche en protéases à sa surface. Selon la concentra-tion de PNN, le NET peut favoriser une activation de cytokines ou, à de fortes concentrations, forme un NET agrégé capable de séquestrer et de dégrader les cytokines donc de réduire l’inflammation uratique.

SESSION 4 : TRAITEMENT DE LA GOUTTE

■■ HYPERURICÉMIE ET SYNDROME MÉTABOLIQUE (SM)Thomas Bardin (Paris) a fait le point sur cette association. Plusieurs défi-nitions à ce syndrome qui se lie à l’hyperuricémie. Celle-ci a d’ailleurs fait partie de certaines d’entre elles. Deux des quatre complications méta-boliques suivantes doivent être pré-sentes : hypertriglycéridémie, HDL bas (ou traitement hypolipémiant), HTA ou traitement anti HTA, hyper-glycémie à jeun ou diabète sucré ou traitement auxquels s’ajoute une cir-conférence abdominale supérieure à 94 cm chez l’homme et 80 cm chez

les maladies associées aux microcristaux et la goutte


la femme caucasoïde (International Diabetes Foundation Federation). Ce périmètre abdominal peut être plus élevé (patients afro-américains) ou réduit (patients asiatiques) selon l’ethnie. L’hyperuricémie s’observe dans le SM et son explication réside dans la consommation de fructose, l’IMC élevé, l’hyperinsulinisme qui augmente la réabsorption tubu-laire d’acide urique. L’hyperuricé-mie précède chronologiquement le développement du SM, voire même l’hyperinsulinisme. Chez l’homme des interventions de type hypouri-cémiant (HU) améliorent certaines caractéristiques du SM, telle l’HTA. ■■ TRAITEMENT DE LA GOUTTE

DANS L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUEIl s’agit alors de gouttes difficiles à traiter comme nous l’a rappelé Fernando Perez-Ruiz (Espagne). L’allopurinol peut être utilisé, mais toujours avec une augmentation de dose prudente, car de la dose finale dépend le risque de toxicité : une posologie supérieure à 4 mg/j d’allo-purinol par ml de DFG estimé (soit 280 mg pour 70 ml/mn) est associée à un effet indésirable (EI), et une posologie > 6 mg/j d’allopurinol à un risque de EI sévère (420 mg pour 70 ml/mn de DFGe). Les DRESS ou autres réactions cuta-nées sévères sont observés surtout chez les asiatiques avec une préva-lence de 15 % au maximum contre 2 % chez les caucasoïdes. Le fébuxostat peut être utilisé jusqu’à un niveau de DFGe de 30 ml/mn. Des essais sont en cours dans les IRC 4 (< 30 ml/mn). La benzbromarone est déjà indi-quée dans des IRC de niveau 3 ou 4 en particulier en cas de défaut de l’allopurinol. Une autre molécule comme la pé-gloticase IV bimensuelle n’est dispo-

nible qu’aux États-Unis et au Canada avec des résultats impressionnants dans des IRC 4, mais au prix d’une immunogénicité dans 50 % des cas.

■■ LÉSINURADScott Bamgartner (San Diego, États-Unis) comme médecin des laboratoires Ardea-Astra-Zeneca, a fait le point du développement de cet uricosurique. Il agit sur deux transporteurs, URAT – et OAT-4, et augmente le débit urinaire d’acide urique. Il a été évalué en combinai-son à l’allopurinol (études CLEAR 1 et CLEAR 2) et au fébuxostat en cas de gouttes tophacées (étude CRYS-TAL). En moyenne 70-75 % des patients sont à la cible de 60 mg/l d’uricémie à 6 mois de traitement lésinurad 400 mg + allopurinol 200-300 mg/j. L’effet indésirable le plus curieux est une élévation transitoire de la créatininémie malgré le main-tien du médicament. Cela repré-sente 10-15 % des cas traités.

■■ ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE Plus que la molécule, il apparaît que l’éducation du patient et son suivi étroit permettent d’amener les

patients à la cible. C’est ce qu’a rap-pelé Michael Doherty (Grande-Bre-tagne) qui a rappelé qu’entre 1999 et 2012, le pourcentage de patients traités par un hypo-uricémiant (HU) restait identique, de l’ordre de 30 % des patients. Il a rappelé l’impor-tance des infirmières cliniciennes dans la prise en charge de l’asthme, de la BPCO du diabète bien sûr, mais aussi de l’HTA, de l’ACFA et de l’in-suffisance cardiaque (augmentation de la survie !). Il a rappelé l’étude ouverte pilote qu’il a menée en GB avec 92 % des patients goutteux à la cible de 60 mg/l à un an (400 mg d’allopurinol en médiane) et 84 % à celle de 50 mg/l. Au médicament usuel, c’est le suivi régulier par une IDE clinicienne soit au téléphone soit en face-face qui a permis un ajustement de posologie d’allopu-rinol et de réassurance/information du patient. ■

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec : As-tra-Zeneca, Ardea, Ipsen Pharma, Novartis France et Global, Mayolly-Spindler, Menarini France, Savient, SOBI France et Global.

Mots-clésMicrocristaux, Goutte, Congrès, Géné-tique, Éducation thérapeutique

Ce 6e Workshop a bénéficié de soutiens institutionnels des labora-toires Astra-Zeneca Global, SOBI International et Novartis France. Il est soutenu par l’Université Paris Diderot, UFR de Médecine, l’Inserm et le CHUV de Lausanne. Une partie des travaux présentés est soutenue par le consortium ANR CAPYROSIS.

Organisateurs : Pr Frédéric Lioté, Inserm UMR1132 et Univ. Paris Diderot, Paris, France, et Pr Alexander So, CHUV, Lausanne, Suisse.

Conseil scientifique (programme, sélection des abstracts) : Jessica Bertrand (Allemagne), Nathalie Busso (Suisse), Hyon Choi (États-Unis), Michael Doherty (UK), Hang-Korng Ea (France), Hervé Kempf (France), Frédéric Lioté (France), Tony Merriman (Nouvelle-Zélande), Alexander So (Suisse), Robert Terkeltaub (États-Unis).

d Le prochain European Crystal Workshop se tiendra au Centre des Cordeliers les 3 et 4 mars 2016, www.european-crystal-network.com.

REMERCIEMENTS

HISTOIRE


* Université Paul Sabatier, centre de Rhumatolo-gie, CHU de Purpan, Toulouse.

L’OBSERVATIONDans le même chapitre : “Que phi-losopher c’est apprendre à mourir”, il rapporte ce que nous appel-lerions cette “observation” : “un mien frère le Capitaine S. Martin, âgé de vingt et trois ans (…), jouant à la paume, reçut un coup d’esteuf1 qui l’asséna un peu au-dessus de l’oreille droite, sans aucune appa-rence de contusion ni de blessure. Il ne s’en assit ni reposa, mais cinq ou six heures après il mourut d’une Apoplexie que ce coup lui causa”.

LE COMMENTAIRECette description brève et précise est évocatrice d’un hématome ex-tradural :• survenue chez un adulte jeune ;• traumatisme crânien sans conséquence apparente immé-diate (la perte de connaissance brève, contemporaine du trauma-

1. Petite balle dure pour jouer à la longue paume.

yeux, comme est-il possible qu’on se puisse défaire du pensement de la mort, et qu’à chaque instant il ne nous semble qu’elle nous tient au collet ?” n


Mots-clés Michel de Montaigne, Hématome extradural

FIGURE 1 - Michel de Montaigne

Un hématome extradural chez Montaigne ?Notule médico-littéraire

Pr Bernard Mazières*

On le sait, Michel de Montaigne n’aimait pas les médecins de son temps et en parlait avec dérision, humeur et parfois humour. Pour preuve, dans ses Essais, chapitre XX : “Et Caius Julius médecin graissant les yeux d’un patient, voilà la mort qui clôt les siens”.

tisme, ne s’observe que dans trois quarts des cas) ;• au-dessus de l’oreille : en regard de l’écaille temporale, zone de fai-blesse du crâne qu’une balle dure peut fracturer, entraînant une lé-sion de l’artère méningée moyenne ou d’une de ses branches. Il peut y avoir saignement diffus, en nappe, sans fracture, dû au décollement de la dure-mère (espace décol-lable de Gérard Marchant) provo-qué par l’onde de choc (10 % des cas).• intervalle libre de 5 à 6 heures, le temps à l’hématome de se constituer et venir comprimer le parenchyme cérébral sous-jacent lorsque le volume est suffisam-ment important ;• mort brutale d’apoplexie : le pro-nostic de l’extradural est de 75 % de décès si l’hématome n’est pas évacué et l’hémostase assurée ;• imputée au traumatisme par l’auteur.

LA CONCLUSIONLaissons-la à Montaigne : “Ces exemples si fréquents et si ordi-naires nous passant devant les • Montaigne M. Essais. Livre 1. Imprimerie nationale Éditions, 1998.

Référence

14/05/NPF/087

la Pratique quotidienne en Rhumatologie ACR 2015 · 2019-11-26 · LE POINT SUR 288 Rhumatos •...

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