La maladie de WilsonActualités F Woimant

CMR WilsonHôpital Lariboisière Paris

Chuquicamata

Kayser et Fleisher 1902 et 1903

Wilson SAK Brain 1912• Dégénérescence hépato

lenticulaire (DHL) progressive▫ Affection familiale, sujet jeune▫ Neurologique

hypertonie, facies grimaçant, dysarthrie tremblement

▫ Associée à cirrhose▫ Mortelle en qqs mois ou années

• Lésions cérébrales : ▫ Lésions nécrotiques des noyaux

lenticulaires

WILSON 1878-1937

Westphal (1883 ) Strümpell (1898)

• Observations de pseudo-sclérose▫ Adultes jeunes▫ Tremblement intentionnel▫ Dysarthie▫ Hypertonie inconstante▫ Evolution vers la mort en

qqs années

• Examen anatomique : ▫ pas de lésion apparente  ▫ « en fait pas de lésion de la

substance blanche »

... Suite de l’histoire

1929 Vogt : surcharge en cuivre

1985 Frydman : • localise le gène défectueux sur

chromosome 13

1993 Le gène ATP7B de la maladie de Wilson : • indépendamment identifié par trois

équipes (Bull, Tanzi, Yamagushi)

Avancées récentes Rôle des transporteurs du cuivre : ATPases:

ATPase 7 A et ATPase 7 B• Réduction la concentration intracellulaire du Cu• Participation au contrôle homéostatique du Cu ds

organisme ATPase 7A :

• Incorpore le Cu dans les enzymes cuivre dépendante tels la dopamine-hydroxylase, tyrosinase, lysyl oxidase …

ATPase 7 B• Lie le cuivre à l’apoceruleoplasmine

Localisation de ces ATP ases

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme

Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

Le cuivre intra hépatique

Circulation sanguine

Bile

Noyau

- Diminution de l’élimination biliaire- Augmentation du cuivre intra

hépatique- Augmentation du cuivre libre

plasmatique

Schéma de distribution du Cu ds l’organisme

Barnes et Lutsenko Physiol Rev • JULY 2007 •

CliniqueMenkes Wilson

Biologie

Mnk /WD gènes

Traitement

Cu sérique totale (N = #17 µmol/l)

Ceruloplasmine sérique (N = # 0,3 g/l)

Cu hépatique (N = # 50 µg/g poid sec)

•Récessive liée à l’X •Récessive Chrom 1360 %

homologie•ATPase 7A •ATPase

7B

•D Penicillamine, Trientine •Zn salts, Thiomolybdate•Cu-histidine

•Symptômes à la naissance•Atteinte neurologique ++•Lésions vasculaires (tortuosités artérielles, anévrysmes…)•Anomalies cutanées ..•Fatale (avant 3 ans)

•Début enfant, adulte jeune•Maladie du foie puis du cerveau•Non fatale

Cu libre Cu lié

Cu libre Cu lié

1-9 cases 10-19 cases 20-29 cases 30-39 cases 40-49 cases >50 cases

Total number individuals with Wilson’s Disease, diagnosed

after 31/12/2004: 227

Réseau national maladie de Wilson

Paris

Lyon Hospices de LyonService d’hépatologie pédiatriqueService de NeurologieService de biologie moléculaire

Hôpital LariboisièreService de neurologieService de biologie moléculaire

Hôpital Paul BrousseService d’hépatologie

Hôpital Kremlin BicêtreService d’hépatologie pédiatriqueService de biologie moléculaire

Cinqcentres compétents

associés

Expérience du CMR Wilson - France 292 patients Wilsoniens• 149 hommes et 143 femmes • Age moyen de dg : 17,5 ans (1 à 51 ans )

56 : screening familial• 36 hommes et 20 femmes • Age : 12 ans ( de 1 à 40 ans)

107 : 1ers symptômes : hépatique ou anémie hémolytique• 44 hommes et 63 femmes • Âge moyen : 15 ans (4 à 42 ans)

129 : 1ers symptômes : manifestations neurologiques• 69 hommes , 60 femmes• Age moyen : 23 ans ( 6 à 51 ans )

Age des premiers symptômes

3 présentations neurologiques typiques

Formes neurologiques (93) Formes neurologiques (93) (Hal (Hal Lariboisière)Lariboisière)

Dystonie ou

Chorée

Tremblement

d’attitude

Sd akinéto-rigide

Nombre 34 33 26

Age moyen

de début

18( 7 - 35)

25( 10- 51 )

28( 14- 46)

+ 1 : crise d’épilepsie

Enfant _ Adolescent

Adulte

Mouvements choréiques

Perte du ballant du bras

Dystonie du pied

Symptomatologie complexe

Ataxie

Génétique

Gène Wilson• Chromosome 13• 20 exons (+ promoteur)

Plus souvent double hétérozygote que homozygote

Mutations : 350 mutations Grandes délétions plus rares Multiples polymorphismes

1

2 3 4 5 6 7 8 910

11 12 13 14 15 16 17 1819

20

21

Europe Occidentale

Europe de l ’Est

Europe Méditerranéenne

Amérique du Nord

Amérique du Sud

Extrême-Orient

Asie du Sud-Est

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Absent

Moyen-Orient

>50%

]25-50%]

[0.1-25%]

Eur.Occ.:Bri, Ger, Swe, Fin, Aut, Irl, Ice, Ne

Eur. de l’est : Rus, Tche, Hun, Bul, Pol, Ukr

Eur. Med : You, Sar, Tur, Ita, Gre, Alb, Canary, Port

Moy. Or. : Iran, Yem, Pal, Jew, Kur, Kow, Saud

Extr. Or. : Chi, Jap, Taï, Hong, Kor

Asie du S.E. : Inde, Pak, Beng, Thai

Am. du S. : Bré, Costa Rican

Maladie de Wilson: influence de l’origine ethnique

Corrélation génotype - phénotype Forme hépatique / Forme hépato-

neurologique

Forme de l’enfant / Forme de l’adulte

Forme d’évolution lente / rapide

Forme résistante au traitement médical Mutation homozygote de H 1069Q de exon 14

Méta-analyse incluant 577 patients : associée à formes neurologiques de début tardif (Vrabelova Mol Genet Metab 2005)

Pourquoi certains patients débutent Pourquoi certains patients débutent leur maladie dans l’enfance, leur maladie dans l’enfance, d’autres à l’âge adulte ?d’autres à l’âge adulte ?

Polymorphisme du gène de l’APO E• Patients mutation homozygote H1069Q (Schiefermeier Brain 2000)

Début des symptômes significativement différent Génotype E3/3 âge de début : 25 6 ans Génotype E3/4 âge de début : 20 3 ans

Polymorphisme du gène PRP• Patients mutation homozygote H1069Q (Merle Arch Neurol 2006)

Début des symptômes significativement différent Homozygote codon 129 : allèle Méthionine : âge de début : 20 11ans Codon 129 : au moins 1 allèle Valine : âge de début : 15,5 37,6 ans

Facteurs environnementaux• Alimentation …

AlimentsConcentration

en cuivreg/g poids sec

Poids du plat(g)

Quantité de cuivre dans le plat (mg)

Foie 157, 05 120 18,85

Steak 1,20 120 0,14

Poulet 0,34 120 0,04

Homard 36,60 120 4,39

Crabe 7,39 120 0,89

Palourdes 6,08 120 0,73

Huitres 2,89 120 0,35

Crevettes 1,75 120 0,21

Poisson 0,61 120 0,07

Chocolat 43,36 15 0,65

Champignons 2,12 100 0,22

22

Traitement

• D Penicillamine (1956 par John Walshe)Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urinesInduit la synthèse de métallothionéines hépatiques

• TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine – Trien (1969)• Chélateur : Fixe le cuivre en entrant en compétition avec le cuivre lié à

l’albumine, et l’élimine par le rein• Diminution de l’absorption intestinale du Cuivre

• Zinc (1971)• Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre• Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique

OCT 2003

AVRIL 2001

FEVRIER 2000

24

Aggravation sous traitement Aggravation neurologique initiale

• Tous les traitements « classiques » (Merle et al Gut 2007;56:115) D Pénicillamine : 13,8 % Trientine : 8 % Zinc : 4,3 %

• Mécanisme de cette aggravation discuté Traitement trop lent à agir sur des formes suraiguës Effet direct du traitement qui mobilise trop vite le cuivre en

excès …

Aggravation après une interruption de traitement• Aggravation parfois fulminante survenant dans un délai très variable

Amonium tetrathiomolybdate

• Essai randomisé▫ 48 Patients

Maladie de Wilson traitée < 1 mois Avec des symptômes

neurologiques• Traitement :

pendant 8 premières semaines▫ Tous les patients sont sous zinc :

▫ 50 mg x 2 /j▫ 2 groupes

Amonium tetrathiomolybdate : 120 mg/j: 25 patients

Trientine 500 mg x 2 /j : 23 patients

• Après les 8 semaines : 50 mg of zinc 3 fois par jour Suivi annuel

Brewer GJ. Arch Neurol. 2006;63:521-7.

• Aggravation neurologique▫ 6/23 sous Trientine▫ 1/25 sous Tetrathiomolybdate ▫ (p<.05)

▫ Cp hématologiques 3/25▫ Sous Tetrathiomolybdate

▫ Décès: Trientine : 4 patients décédés

pendant le suivi 3 avaient présenté une aggravation

neurologique initiale

• Diminue l’absorption du cuivre - induit une métallothionéine intestinale• Forme un complexe tripartite avec le cuivre et les protéines dont l’albumine ,

éliminé dans la bile et les selles

Greffe hépatique et Maladie de Wilson

1. les formes hépatiques fulminantes ou « résistantes »  au traitement médical

2. les formes neurologiques sévères ou aiguës, échappant à tous les traitements médicaux

• Sur 16 patients transplantés pour aggravation neurologique et rapportés dans la littérature,

• 3 patients : l’évolution a été spectaculaire avec disparition des symptômes neurologiques,

• 12 patients se sont améliorés de façon importante

• 1 est resté handicapé

• 3 patients sont décédés ;

–deux de complications vasculaires alors que leurs symptômes neurologiques s’étaient nettement améliorés,

–un de complications infectieuses

Expérience du CMR Wilson Lariboisière 6 patients greffés pour une aggravation neurologique

sous traitement médical • Âge : de 14 à 35 ans• 2 après arrêt de traitement

3 sont décédés• Pour 2 : pas d’amélioration neurologique • 1 cp infectieuse, alors qu’il s’améliorait

3 se sont très nettement améliorés• Autonomie

Février

Mai Novembre

Mehdi B15 ans

Aggravation neurologique « fulminante » suite à pb thérapeutique

Symptômes neurologiques ne répondant pas au traitement médical

Décision de greffe hépatique en novembre

Question : A quel moment proposer la greffe ? Quels sont les facteurs de bon pronostic ?

Septembre

18/02/02

28/8/02

9/05/03

Mehdi

30

Conclusions Maladie complexe

• Importante hétérogénéité phénotypique et génotypique• Grandes variations cliniques:

Au sein d’une même famille Formes de la maladie Âge de début

Nombreuses questions en particulier thérapeutiques• L’aggravation de début de traitement

Quels patients ?

• Quel traitement et à quel moment de l’évolution de la maladie ? Essais thérapeutiques Eurowilson

• Jusqu’où dépléter ?

Neurologues

Dr F Woimant

Dr P Chaine

Dr P Remy

Dr Trocello

Phoniatre

Dr G Chevallier

Orthophonistes

Michaela Pernon

Catherine Cousin

Kinésithérapeute

Thierry Peron Magnan

Psychologue

Alice de Tassigny

Justine Loubeyre

Attachée de recherche clinique

Angélique Leyendecker

Secrétaire

Florence Baudouin

InfirmièreHélène Petit

Aide soignanteAnny Present

Maladiewilson.free.fr

Hôpital Lariboisière