Réduction pharmacologique du

saignement

Mathias RossignolDAR-SMUR

Lariboisière - Paris

Physiopathologie du Saignement Périopératoire

- Plaie vasculaire

- pathologie sous jacente (vW, hémophilie)

- Coagulopathie de dilution, hypothermie

- Fibrinolyse aiguë par accroissement de la

concentration de plasmine circulante dans

certaines situations (chirurgie cardiaque sous

CEC, transplantation hépatique,….)

• DESMOPRESSINE– Minirin ®

• APROTININE– Trasylol®, Iniprol®, Antagosan®

• ACIDE TRANEXAMIQUE– Exacyl®

Desmopressine (Minirin ®)

• Analogue synthétique de l'AVP• Moins vasoconstricteur• Plus antidiurétique => traitement du diabète insipide central

• Augmentation du vWF et du VIII circulants• Augmentation de la libération endothéliale de tPA ...

(fibrinolytique)• Tachyphylaxie (libération)• Améliore la fonction plaquettaire• Risque d'hyponatrémie si apports hydriques purs• Risque coronaire

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Desmopressine en orthopédie :Desmopressine en orthopédie :Chirurgie de la scolioseChirurgie de la scolioseEtudes contrôléesEtudes contrôlées

Desmopressine en orthopédie :Desmopressine en orthopédie :Chirurgie de la scolioseChirurgie de la scolioseEtudes contrôléesEtudes contrôlées

• Indications:• Déficits constitutionnels

– Hémophilie A modérée– Willebrand de type I (dfct quantitatif partiel).

Efficacité inconstante => test thérapeutiques– Autres thrombopathies

• Thrombopathies acquises– Aspirine– AINS

• Prescription:• 0,3 mg/kg en IV 20 min• délai d’action : 30 min• durée de l’effet : 8 h• Autres modes d’administration IM, SC et IN

Desmopressine (Minirin ®)

• Polypeptide (6.5 KDa)

• Extrait du poumon bovin

• Inhibiteur non-spécifique des serine-proteases

• Inhibe plasmine > kallikréine > PCa > thrombine

• Effets biologiques concentration (dose) dépendants

• Concentrations plasmatiques élevées et stables =

administration IV continue

Aprotinine

Plaquettes• in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire• pendant la CEC: réduction de l ’activation

plaquettaire (moins de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit)

• reverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine

Cellules endothéliales• augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion

plaquettaire in vivo)

Aprotinine

Inflammation post-CEC:• moins d’inflammation sous aprotinine (effet

protecteur ??)• inhibe la kallicreine (bradykinine) et

l ’activation des PNN• diminue l’activation du complément par le

XIIa• diminue le taux d’IL6

Aprotinine

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Réduction de la transfusion homologue

• Transfusion moyenne de CGR Transfusion moyenne de CGR réduite de réduite de 1,43 unités1,43 unités

• Taux de réinterventions pour Taux de réinterventions pour hémostase réduit de hémostase réduit de 5,2% 5,2% à à 1,8%1,8%

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Aprotinin Odds Ratios Favours Treatment Favours Control

Overall :Dose : High

Medium LowTrigger transfusionnel: >100 Hbg 80-100 Hbg < 80 Hbg

0.01 0.1 1 10

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997Méta-analyse en chirurgie cardiaque

aprotinin and OLTPorte et al, Lancet 2000; 355: 1303-09

• multicenter (6) randomized double-blind, placebo controlled trial - 137 patients

• intraoperative blood loss :• Moins 60% high-dose• Moins 44% regular dose

• total amount of red blood cell transfusion :• Moins 37% high dose• Moins 20% regular dose

• thrombo-embolic events NS• Suspicion of allergic reaction 4 (2 and 2) vs 0• Mortality at 30 days NS

Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en transplantation hépatiquetransplantation hépatiqueEtudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en transplantation hépatiquetransplantation hépatiqueAuteurAuteur NbNb Unités Unités érythrocytairesérythrocytaires RemarquesRemarquesAnnéeAnnée maladesmalades placeboplacebo aprotinineaprotinine

GrohGroh* * 2020 2020 1818 nsns 1992 1992 (6-32) (6-32) (6-35)(6-35)

MarcelMarcel 4444 3,03,0 2,12,1 ns; <0,05 pour ns; <0,05 pour PFCPFC

1996 1996 ±4,4±4,4 ±2,0±2,0

GarciaGarcia 8080 14,414,4 13,013,0 nsns 19971997 ±9,7±9,7 ±8,0±8,0

MerleMerle** 2020 2525 1010 p<0,05; p<0,05; cirrhosescirrhoses

19971997 ±11±11 ±4±4

* publications sous forme de résumés* publications sous forme de résumés

Aprotinine et résections hépatiquesAprotinine et résections hépatiquesC. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997C. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997Aprotinine et résections hépatiquesAprotinine et résections hépatiquesC. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997C. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997

97 patients, 2 M UIK + 0,5 M UIK/h97 patients, 2 M UIK + 0,5 M UIK/h

00

11

22

33

44

55

66

77

Pertes Pertes sanguisanguinesnes(Litres)(Litres)

PlaPla AproApro00

1100

2200

3300

4400

5500

% % patientpatients s TransfuTransfuséssés

PlaPla AproApro00

2200

4400

Nbre Nbre CGRCGRpar par groupegroupe(unités)(unités)

PlaPla AproApro

6600

8800

00

55

Nbre Nbre PFCPFCpar par groupegroupe(unités)(unités)

PlaPla AproApro

1155

2200

1100

2255

Saignement

Placebo(n = 18)

Faible dose aprotinine2MUIK + 0,5M/h

n = 22

Forte dose aprotinine4MUIK + 1M/h

n = 18Aspiration ± cell

( ) saver mL1265

(250-6000)838

(200-16000)600 *

(200-2200) Champs et

( )compresses mL700

(100-3960)310

(100-3000)275 *

(0-1800) ( )Drainages mL 1190

(0-3060)590

(130-3080)625 *

(42-2470) Saignement total

( mesuré mL de sang)total

2795(950-12760)

1943(780-19000)

1715 *(472-3490)

Saignement total ( ,calculé mL de RBC U

30 %)Ht

3577(1670-21758)

2370(1050-12999)

2023*(633-4113)

Médianes ( ) extrêmes - * P < 0.016

Etude HACOL - Randomisée - double aveugle Chirurgie orthopédique lourde - Phlébographies à J 3

Samama et al, Anesth Analg 2002

Transfusion

Placebo(n = 18)

Faible doseaprotinine(n = 22)

Forte doseaprotinine(n = 18)

CG homologues +autologues

médianesextrèmestotal

4(0-42)123

3(0-26)

83

2*(0-5)42*

PFC homologues médianesextrèmestotal

0(0-13)

13

0(0-12)

12

0(0-2)

2

Concentrésplaquettaires

médianesextrèmestotal

0(0-20)

20

0(0-10)

10

0(0-0)

0

Atteinte rénaleAtteinte rénale

Complications Complications thrombotiquesthrombotiques

Réactions d’hypersensibilitéRéactions d’hypersensibilité

Aprotinine : RisquesAprotinine : RisquesAprotinine : RisquesAprotinine : Risques

Aprotinine :Prévalence des réactions Aprotinine :Prévalence des réactions anaphylactiquesanaphylactiques

Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194

Aprotinine :Prévalence des réactions Aprotinine :Prévalence des réactions anaphylactiquesanaphylactiques

Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194

248 réexpositions / 240 malades248 réexpositions / 240 malades7 réactions (2,8%)7 réactions (2,8%)

3 sévères 3 sévères 33 légères/modéréeslégères/modérées1 douteuse1 douteuse

1,5% si délai > 200 jours1,5% si délai > 200 jours4,5% si délai < 200 jours4,5% si délai < 200 jours

Taux d’occlusionTaux d’occlusiondes greffons aortocoronariensdes greffons aortocoronariensTaux d’occlusionTaux d’occlusiondes greffons aortocoronariensdes greffons aortocoronariens

0.1 10 1001

All sitesUS

European

FemalesMales

>62y<62y

LVEF > 0.5LVEF < 0.5

ASA Preoperatively>2 days<2 days

Graft typeSingle

Sequential or YDistal Vessel Diameter

<1.5 mm>1.5 mm

Distal Vessel QualityFair/PoorGood

Alderman, J Thorac Cardiovasc Surg 1998

Risk ratio for saphenous vein graft occlusion

IMAGE trial

Antifibrinolytiques analogues de la lysine

• A. tranexamique (Exacyl)• A epsilon-aminocaproïque

(Hemocaprol®)• Blocage du site de fixation de la lysine

(complexe plasminogène/fibrine/tPA) et empèche la fibrinolyse

• Protection plaquettaire ?• Perfusion continue

Antifibrinolytiques analogues de la lysine :Antifibrinolytiques analogues de la lysine :Mécanisme d’actionMécanisme d’action

Antifibrinolytiques analogues de la lysine :Antifibrinolytiques analogues de la lysine :Mécanisme d’actionMécanisme d’action

ActivateurActivateur PlasminogènPlasminogènee

FibrineFibrineFIBRINOLYSEFIBRINOLYSE

BLOCAGE BLOCAGE DES SITES DES SITES DE LIAISON DE LIAISON

DE LA DE LA LYSINELYSINE

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Etudes randomisées comparant aprotinine Etudes randomisées comparant aprotinine et acide tranexamique en chirurgie et acide tranexamique en chirurgie cardiaquecardiaque

Etudes randomisées comparant aprotinine Etudes randomisées comparant aprotinine et acide tranexamique en chirurgie et acide tranexamique en chirurgie cardiaquecardiaque

Acide Tranexamique en orthopédie :Acide Tranexamique en orthopédie :Arthroplasties totales de genouArthroplasties totales de genouHiippala et al, Anesth Analg 1997Hiippala et al, Anesth Analg 1997

Acide Tranexamique en orthopédie :Acide Tranexamique en orthopédie :Arthroplasties totales de genouArthroplasties totales de genouHiippala et al, Anesth Analg 1997Hiippala et al, Anesth Analg 1997

Transfusion de CGRTransfusion de CGR

AT AT 1,0 ± 1,0 ± 1,21,2

PlaceboPlacebo 3,1 ± 3,1 ± 1,6 *1,6 *

00

500500

10001000

15001500

20002000

25002500

SurgerySurgery RecoveryRecoveryRoomRoom

WardWard

Blo

od

loss

(m

l)B

loo

d lo

ss (

ml)

** **

PlaceboPlacebo Tranexamic acid ; * Tranexamic acid ; * P P <0.0001<0.0001

**

TotalTotal

Acide TranexamiqueAcide Tranexamiqueen Transplantation Hépatiqueen Transplantation HépatiqueAcide TranexamiqueAcide Tranexamiqueen Transplantation Hépatiqueen Transplantation Hépatique

Acide tranexamique versus aprotinine :Acide tranexamique versus aprotinine :Le coûtLe coûtAcide tranexamique versus aprotinine :Acide tranexamique versus aprotinine :Le coûtLe coût

Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F *Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F ** Prix AP-HP

75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h

Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 FAc. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F

Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F *Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F ** Prix AP-HP

75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h

Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 FAc. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F

Aprotinine A. A. TranexamiqueTranexamique

AntiplasmineAntiplasminogèneAntiplasminogène

AntifibrinolyseAntifibrinolyse immédiate retardéeretardéecourte durée ??

Autres effets sur coagulationAutres effets sur coagulation ++ 00

Méd. inflammationMéd. inflammation + 00

EfficacitéEfficacité +++ ++++

CoûtCoût +++ ++

AllergieAllergie + 00

Potentiel prothrombotiquePotentiel prothrombotique +? +?+?

Acide tranexamique versus aprotinineAcide tranexamique versus aprotinineAcide tranexamique versus aprotinineAcide tranexamique versus aprotinine

Réduction pharmacologique du saignement Réduction pharmacologique du saignement périopératoire :périopératoire :En résumé (1)En résumé (1)

Réduction pharmacologique du saignement Réduction pharmacologique du saignement périopératoire :périopératoire :En résumé (1)En résumé (1)

• Desmopressine : inefficace sauf pathologies préexistantes de l'hémostase (aspirine ?)

• Aprotinine et acide tranexamique : Efficacité variable, augmente avec l'abondance du saignement.

• Aprotinine : risque anaphylactique sans prévention efficace codifiée.

• Acide tranexamique : moins étudié, moins efficace que l'aprotinine (?) , mais coût inférieur et pas de risque de sensibilisation.

Réduction pharmacologique du saignement périopératoire :En résumé (2)

Réduction pharmacologique du saignement périopératoire :En résumé (2)

• Risque thrombotique : hypothèse non résolue d'une augmentation faible mais cliniquement signifiante.

• Evaluation par centre des besoins transfusionnels selon

- la nature de la chirurgie - les facteurs individuels de risque hémorragique