Mise au point

La leptine : un médiateur potentiel des effets protecteursde la masse grasse sur le tissu osseux

Leptin: a potential mediator for protective effectsof fat mass on bone tissue

Thierry Thomas *

Équipe INSERM E9901, CHU (centre hospitalier universitaire) hôpital de Bellevue, boulevard Pasteur, 42055 Saint-Étienne cedex 2, France

Reçu le 25 septembre 2001 ; accepté le 10 janvier 2002

Résumé

Le poids est l’un des facteurs prédictifs les plus forts du statut osseux et la graisse joue un rôle significatif dans les effets protecteurs induitspar le poids sur l’os. Aussi, comprendre les mécanismes sous-tendant les relations entre graisse et os est d’une grande importance, avecd’éventuelles implications thérapeutiques. À côté de son rôle dans la régulation de l’appétit et des dépenses énergétiques corporelles, la leptinepourrait être un des médiateurs impliqués dans ces mécanismes. Des résultats parfois contradictoires soutiennent cette hypothèse et suggèrentque la leptine puisse exercer des effets négatifs sur la formation osseuse via le système nerveux central alors que ses effets périphériques directssur les cellules précurseurs stromales stimulent la formation et inhibent la résorption osseuse. La résultante de ces deux voies d’action pourraitdépendre notamment des taux sériques de leptine et de la perméabilité de la barrière hémato-méningée, les premiers augmentant et la secondediminuant parallèlement à l’installation de l’obésité. Des travaux ultérieurs apparaissent donc nécessaires pour comprendre plus complètementces effets.

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Abstract

Body weight is among the most powerful predictors of bone status, and adipose tissue plays a substantial role in weight-related protectiveeffects on bone. An understanding of the mechanisms underlying the relation between adipose tissue and bone may open up new perspectivesfor treatment. Leptin, which is known to regulate appetite and energy expenditures, may also contribute to mediate the effects of fat mass onbone. Although reported data are somewhat conflicting, there is some evidence that leptin may decrease bone formation via a central nervouseffect and may stimulate both bone formation and bone resorption via direct peripheral effects on stromal precursor cells. The net result ofthese central and peripheral effects may depend on serum leptin levels and blood–brain barrier permeability, of which the first increase and thesecond decrease as obesity develops. Further work is needed to improve our understanding of these effects.

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Mots-clés : Graisse ; Leptine ; Obésité ; Os ; Ostéoporose

Keywords: Fat; Leptin; Obesity; Bone; Osteoporosis

L’obésité est associée à l’existence d’effets protecteursexercés sur le squelette [1–5], qui pourraient être liés, aumoins en partie à l’augmentation de masse grasse. Ainsi,

Reid et al. [6] et d’autres [6–8] ont mis en évidence unerelation significative et positive entre masse grasse et densitéminérale osseuse (DMO) chez la femme et l’index de massecorporelle (IMC) est apparu associé à une vitesse de perteosseuse plus lente après la ménopause [9,10]. Chez la per-sonne âgée, il a été montré qu’une diminution d’une

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : thierry.thomas@univ-st-etienne.fr (T. Thomas).

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déviation-standard de la masse grasse s’accompagnait d’uneaugmentation de 30 % du risque de fracture de hanche sur 2ans [11]. Jusqu’à présent, ces associations ont été partielle-ment expliquées par une combinaison de facteurs mécani-ques et hormonaux, plus spécifiquement la production d’œs-trogènes par aromatisation des androgènes dans le tissuadipeux [12] et les contraintes mécaniques exercées sur lessites osseux porteurs [8]. Cependant, les données de la litté-rature suggèrent que d’autres facteurs systémiques agissentcomme médiateurs de cette relation masse grasse–masseosseuse.

La leptine, une protéine de 16 kD principalement produitepar la graisse blanche [13], est un candidat potentiel. Sontaux sérique est fortement et positivement corrélé àla massegrasse [14–26]. Parallèlement à ses effets inhibiteurs surl’appétit au niveau du système nerveux central [17,18], laleptine a la capacité de moduler de nombreux axes endocri-niens [19–22] par l’ intermédiaire de récepteurs spécifiques[23] et elle pourrait se comporter comme un facteur decroissance. Il a été montré en effet que la leptine augmentaitdirectement le développement des cellules précurseurs hé-matopoïétiques [24–28], des cellules de la lignée myoblasti-que [29,30] ou des cellules pulmonaires [31] et plus impor-tant encore qu’elle exerçait des effets angiogéniques sur lescellules endothéliales vasculaires [32].

La première hypothèse serait que la leptine agit commemédiateur des effets de la masse grasse en exerçant directe-ment des effets ostéogéniques sur le tissu osseux. En effet, lescellules stromales de la moelle osseuse [33–37], la maquetteostéocartilagineuse murine fœtale [38], ainsi que les chon-drocytes de la plaque de croissance [39] expriment des récep-teurs de la leptine fonctionnels. Il a été montré que l’admi-nistration par voie périphérique de leptine chez des sourisob/ob, une lignée déficitaire en leptine, stimulait la crois-sance osseuse [33] avec une augmentation très importante dela formation osseuse corticale [40] chez les animaux traitéscomparés à leurs contrôles, malgré une diminution de 40 %de leur apport alimentaire et de 14 % de leur poids corporel[33]. L’administration continue de leptine par voie périto-néale chez des rats femelles était également capable de pré-venir partiellement pendant 4 semaines la perte osseuse in-duite par une ovariectomie [41] et prévenir totalementpendant 2 semaines la perte osseuse induite par une immobi-lisation [42]. De plus, une récente étude a permis d’observerune augmentation significative de plus de 20 % de la résis-tance osseuse chez des souris mâles après administration deleptine par voie systémique pendant 4 semaines [36].

Ces effets pourraient dépendre d’une part des effets stimu-lants de la leptine sur la prolifération des cellules précurseursdes ostéoblastes, comme cela a été montré in vitro avec unelignée de cellules stromales multipotentielles d’origine mu-rine [43] et avec des ostéoblastes isolés àpartir de rats fœtaux[36]. D’autre part, la leptine était également capable d’aug-menter la différenciation ostéoblastique d’une lignée de cel-lules stromales de moelle humaine conditionnellement im-mortalisées [34], de cellules issues de calvaria de rat [44] et

d’ostéoblastes humains en culture cellulaire à long terme[37]. Parallèlement, la leptine diminuait la différenciationadipocytaire de ces cellules précurseurs stromales [34,45].Ces données suggèrent donc que la leptine puisse être un desfacteurs modulant la différenciation réciproque des cellulesstromales entre les voies ostéoblastique et adipocytaire.

En addition à ses effets positifs sur la lignée cellulaireostéoblastique, la leptine paraît également capable d’ inhiberl’ostéoclastogenèse. En effet, la leptine pourrait moduler leratio osteoprotégérine (OPG)/RANK-ligand (RANK-L) quiconstitue l’élément déterminant dans le contrôle de la diffé-renciation et de l’activitéostéoclastique, comme le suggère lamise en évidence d’une stimulation de l’expression d’OPGpar l’administration de leptine sur des cellules stromales [41]ou des cellules mononuclées [46] et une inhibition de l’ex-pression de RANK-ligand [41]. De surcroît, la leptine étaitégalement capable d’ induire l’expression par des monocyteshumains d’ interleukine 1 (IL-1) receptor antagonist [47], uninhibiteur physiologique d’ IL-1 qui constitue lui-même unmédiateur clé dans la perte osseuse secondaire à la carenceœstrogénique.

Une hypothèse alternative serait que les effets positifs dela masse grasse sur le tissu osseux dépendent d’une inhibi-tion des effets de la leptine au sein du système nerveuxcentral. Cette hypothèse s’appuie tout d’abord sur les résul-tats de Ducy et al. qui ont rapporté chez les souris ob/ob oudb/db, respectivement déficientes en leptine ou en récepteurde leptine, après 3 mois une masse osseuse augmentée mal-gré l’hypogonadisme et l’hyper-corticisme secondaires audéficit en leptine [48]. De plus, l’administration intracérébro-ventriculaire (icv) de leptine aux souris ob/ob, comme auxsouris sauvages de la même lignée, à une dose ne modifiantpas le taux sérique de leptine, normalisaient leur masseosseuse en diminuant le taux de formation osseuse [48]. Parailleurs, l’obésitéest associée àune altération du transport dela leptine au système nerveux central [49,50] et à une éven-tuelle résistance à la leptine suggérée par l’absence de corré-lation entre les concentrations en leptine dans le liquidecéphalo-rachidien et ses principaux effecteurs, NPY eta-MSH [51].

Chez l’humain, les données restent peu nombreuses, limi-tées à des études épidémiologiques transversales et des ob-servations cliniques. La relation entre les taux sériques deleptine et les paramètres osseux apparaît sexe-dépendante.Dans la population féminine, les taux sériques de leptine et laDMO étaient directement corrélés dans certaines étudestransversales [52,53] mais pas toutes [54,55]. Pasco et al.[56] ont récemment rapporté une relation directe entre lestaux sériques de leptine et le CMO (contenu minéral osseux)dans un groupe de femmes non-obèses en bonne santé, ycompris après ajustement par la masse grasse et Matkovic etal. [57] ont observé une relation directe entre leptine etsurface osseuse en corps entier, chez des jeunes filles enphase pubertaire. Dans la population masculine, aucune rela-tion [52] ou même une relation négative [58] a éténotée entreleptine et DMO. Les raisons de ce dimorphisme sexuel res-

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tent obscures et pourraient être liées, au moins en partie, auxtaux de leptine 2 à3 fois plus élevés chez la femme comparésà ceux de l’homme, indépendamment du contenu graisseux.

Parallèlement àces études épidémiologiques, il existe desobservations cliniques suggérant un effet direct ou indirectde la leptine sur le squelette. L’amplitude de la perte osseusedans l’AM (anorexie mentale) est beaucoup plus grande quecelle des aménorrhées d’origine hypothalamique [59]. Lerôle des facteurs nutritionnels est bien sûr avancé [60] maisl’AM est également associée àune chute importante des tauxsériques de leptine [61]. De plus, le traitement hormonalsubstitutif par œstrogènes n’est pas apparu suffisant pourprévenir cette perte osseuse induite par l’AM [60]. Dans unefamille d’obèses hautement consanguins, porteurs d’une mu-tation du gène de la leptine, 4 sujets homozygotes présen-taient des altérations du métabolisme PTH-calcium et l’und’entre eux avait une profonde diminution de sa DMO mal-gré son importante obésité [62]. Dans une observation clini-que d’une jeune fille de 9 ans présentant un déficit congénitalen leptine et une obésité sévère, l’administration de leptinependant 1 an a permis une perte de masse grasse de 15,6 kgpour seulement 0,82 kg de masse maigre tout en augmentantla DMO corps entier de 0,15 kg [63].

Il paraît actuellement difficile de tirer des conclusionsréconciliant les différentes études. La leptine semble exercerdes effets doubles sur l’os en fonction de l’âge et du sexeainsi que du site osseux examiné. Dans les premières annéesde la vie, la leptine pourrait stimuler la croissance osseusegrâce à ses propriétés angiogéniques et son activité ostéogé-nique sur l’os cortical. Plus tard, elle pourrait réduire leniveau de remodelage osseux et améliorer l’équilibre entrerésorption et formation osseuse, notamment lorsque le turn-over en os trabéculaire est élevé. Les effets négatifs exercéssur le tissu osseux via le système nerveux central viendraientcontrebalancer ces effets périphériques positifs, jusqu’à ceque les taux sériques de leptine atteignent un seuil au-delàduquel la barrière hémato-méningée soit saturée [49]. Ainsi,la spécificité sexe-dépendante de la relation entre leptine etDMO dans les études humaines pourrait, au moins en partie,découler de la différence dans les taux sériques de leptineentre hommes et femmes. Sans aucun doute, cette visionglobale des effets de la leptine sur le squelette reste trèsspéculative et réclame des travaux complémentaires. Malgrétout, la plupart des études supportent l’hypothèse que laleptine intervient dans le métabolisme osseux et joue un rôledans la relation entre la masse grasse et le tissu osseux.

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