LA FONCTION SOMATOTROPE

C ViguiéDr Vétérinaire –Directrice de recherches INRAUMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

Historique

1920 Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH): mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins

1945 Isolement de GH à partir hypophyses bovins. Mise en évidence spécificité action GH

IGF-1: médiateur effets de la GH

GH et traitement de déficit de stature: maladies à prions

L’axe somatotrope

HYpothalamus

GHRH SRIH Ghréline

+ - +

Antéhypophyse

GH

Foie/ TissusIGF-1

1- L’hormone de croissance:« Growth hormone » GH

1.1 la GH: structure

GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires)

Plusieurs formes de GH Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) Vache: 4 variants

GH libre : 50% GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50%

(pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante:

Dosages immunologiques /espèce Spécificité d’action

1.2 la GH: sécrétion pulsatile

Sécrétion pulsatile:1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures

Facteurs de régulation de la pulsatilité:stéroïdes sexuels (sexe état

physiologique)âge (décroit)Rythme veille / sommeilprise alimentaire, réponse

fonction espècesobésité (déficience en GH)

contrôle

basale Jeûne

acromégalique

1.3 GH: Transport Protéine de transport

spécifique forte affinité: la GH-BP

Origine hépatique Forme circulante du

domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH

Régulation physiologique pendant la croissance,

maximum à l'âge adulte Deuxième moitié de vie Gestation

1.4 Mode d’action : le GH-R et voies de signalisation

Récepteur membranaire: GHR

Gène commun avec GHBP Récepteur activé=

homodimère Plusieurs voies de

signalisation = Différents effets biologiques:

Tyrosine kinase : effets trophiques

Phosphoinositides: réponse métabolique

2- Insulin-like growth factor: IGF1

2.1 IGF1: Structure et production

Protéines facteur de croissance

Famille IGFs: analogie structurale

Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à forte concentrations

Production ubiquitaire Production hépatique:

IGF1 circulante Synthèse sous

contrôle de la GH

Facteurs Variations Sécrétion IGF-I

•Age

•Vitesse croissance

RaceTaux plasmatiquesmoyens IGF-I (ng/mL)

Cocker

Beagle

Berger allemand

36

87

280

2.3 IGF1: transport, les IGF-BP

6 IGF-BP

Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%)

La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH[IGF-BP3] = reflet de [GH]

IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.

Régulation physiologique• Pic en fin de puberté• Diminution +++ avec l’âge,• Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement• Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I

Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires )

2.2 IGF1: récepteur et mode d’action

3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2

Affinités / ligands: D° de spécificité

Transmembranaire tétramérique

3- Effets biologiques de la fonction somatotrope

3.1 GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH

Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et

libération IGF1

Effets directs: GHR

Prolifération

cellulaire

Métabolisme glucidique et

lipidique

Aigu: Effets insulino-

mimétiques

Chronique: Effets anti-insulinique

Métabolisme protéique

Prolifération et

différentiation cellulaire

Croissance

tissulaire

Régulation des réserves énergétiques

3.2 GH et Métabolisme énergétique

Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose

Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose

pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait

Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière

3.2 GH et métabolisme énergétique

AU BILAN GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise l’utilisation du glucose permet la libération locale d’IGF.

Les IGF ont des effets :- lipogéniques et antilipolytiques.- Glycogéniques.

Effets métaboliques de GH

Foie+ Synthèse protéines+ Gluconéogenèse+ synthèse corps cétoniques

Muscle - Glycogénogenèse

Tissu adipeux + Lipolyse

3.3 Effets somatogéniques

Médiation par l’action des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding

proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95%

Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

Effets somatogéniques

Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres

Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes

Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

4-Régulation neuroendocrinienne de la fonction somatotrope

L’axe somatotrope

HYpothalamus

GHRH SRIH Ghréline

+ - +

Antéhypophyse

GH

Foie/ TissusIGF-1

4.1 Neuropepetides hypothalamiques

Les facteurs hypothalamiques: GHRH: Growth hormone-Releasing

Hormone ou somatolibérine 44 aa Neurones à GHRH : noyau arqué

et noyau ventromédian hypothalamus

SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine

Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale

Aussi produite par le tube digestif Ghréline

28 AA ligand endogène des GHRPr

Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale

SRIH

GHRH

GH

Sang porte

Hypophyse: sang périphérique

Le determinisme de la pulsatilité de GH

GHRH Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé

protéine G Stimule néosynthèse GH Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme

associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH

Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation

différentielle

Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides

receptors)

4.1 Neuropepetides hypothalamiques

Nombreuses IGF-BP tissu spécifique: régulation

Production par foie stimulée par GH

Effet inhibiteur sécrétion GH au niveau hypophysaire et hypothalamique (rétrocontrôle)

Rétrocontrôle par les IGF-I « Insulin-like Growth Factor I » ou somatomédine C

Hypothalamus

Hypophyse

GH (+) (-)

(-)

GHRH

GHRIH (-)

IGF-I IGF-II

IGF-1

(+)

Foie

4.2 Rétrocontrole par l’IGF1

Noradrénaline Contrôle stimulateur des récepteurs

2-adrénergiques Contrôle inhibiteur des récepteurs 1

et -adrénergiques Acétylcholine: effet stimulateur Sérotonine: effet controversé

(inhibiteur chez homme, ovins)

4.3 Neurotransmetteurs

Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie

Ghréline périphérique Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH

Hormones thyroïdiennes: stimulation GH

Glucocorticoïdes: inhibition GH

4.4 Interactions hormonales

Sécrétion GH stimulée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés

Sécrétion GH inhibée glucose plasmatique acides gras libres acides aminés

4.5 Régulation métabolique

Hypersécrétion GH

Test suppression: glucose

GH

Glucose

-

4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope

Hyposécrétion GH

Tests stimulation : GHRH, xylazine (agoniste R2-adrénergiques)

GH

+

4.6 Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope

5 Physiopathologies et/ou exemple de mécanismes adaptatifs

5.1 Physiopathologies de l’axe

GH GH

Nanisme Gigantisme, acromégalie

IFG-I IGF-I

Physiopathologies Gigantisme Acromégalie

Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage

Causes surproduction GH : Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires

Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone)

Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

Pathologies de la fonction somatotrope

Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante)

Dermatose sensible à la GH

Jeunes mâles 2-5 ans

GH basse Diagnostic

différentiel: hypothyroïdie

5.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique

Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope

• Principales anomalies:• Moindre densité des

récepteurs à la GH au niveau des organes cibles

• Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++

GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition)Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponseaux taux bas d’IGF1 libre

5.3 fonction somatotrope et vieillissement

5.4 fonction somatotrope et obésité

5.5 GH Et Lactation

•Administration GH Production lait+

•Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre

•1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

GH Et Lactation

Augmentation production de l’ordre de 10-15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation)

Gain de production fonction du niveau initial production

Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum

GH et dopage?????? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement