Toxicologie des métaux (F.Pons) Poly p184 - 187

Tox des métaux : Plomb 1/5

Toxicologie du Plomb I. Introduction

- Saturnisme : intoxication aigue ou chronique, professionnelle ou domestique, par le plomb,

ses vapeurs ou ses sels, qui pénètrent dans l’organisme par voie digestive ou respiratoire - Toxicité essentiellement hématologique, neurologique et rénale - Première maladie professionnelle indemnisée en France - Manifestations aigues exceptionnelles - Dépistage précoce des intoxications chroniques

II. Plomb et dérivés

Métal : solide gris bleuté, mou et malléable minérais : galène (PbS) cérusite(PbCO3) anglésite(PbSO4)

Dérivés inorganiques : sels di ou tétravalents soufre, halogénés, chrome, azote, carbone

Dérivés organiques : di ou tétravalents R-Pb avec R = Acétate, méthyl ou éthyl Plomb tétra-éthyl et tétra-méthyl ( Dans l’essence jusqu’en 2000)

III. Sources d’exposition

A) Expositions professionnelles

Nombreuses applications industrielles (cf poly)

B) Expositions non professionnelles

Pollutions de l’air : - Rejets industriels (fonderies primaires et de recyclage, métallurgie) = 100k tonnes en

2005 - Véhicules routiers avant le 1er janvier 2000 - Tabagisme : une cigarette contient entre 10-20 µg de plomb

Pollution hydrique (VL = 10µg/L) - le plomb a été utilisé pour fabriquer les canalisations des branchements publics jusqu’en

1995 → relarguage en présence d’eau acide → diagnostic de l’habitat et normes hydriques européennes

C) Autres sources possibles

- alliage de cuivre et laiton, - industries (déversement ou retombées atmosphériques) - agriculture

Feat Sovietik

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1. Plomb et aliments Retombées atmosphériques et contamination des sols → en baisse : essence sans-plomb, soudure sans plomb (boites de conserves) → Apports alimentaire = 70µg/jour (1992-1998)

2. Cas particulier - poteries à usage culinaire décorées avec des émaux - capsules de bouteilles de vin

D) Expositions infantiles

Habitat ancien non réhabilité Utilisation de la céruse (PbCO3) comme pigment des peintures avant 1948 Maladie de Pica

Les sites industriels pollués Source de contamination pour jeunes enfants vivants à proximité

IV. Voies d’exposition

Inhalation - fumées - poussières

Contact cutané (rare)

V. Toxicocinétique

Ingestion - mains sales - aliments souillés - eau contaminée

Tox des métaux : Plomb 3/5

Distribution Le plomb est distribué dans 2 types de compartiments :

- les tissus mous : rein, fois, cerveau, moelle osseuse. Il a une demi-vie de 40 jours dans ces tissus. Ces 4 organes cibles représentent 10% du stockage du plomb.

- Les tissus durs : os, dents. Le stockage est quasi-permanent : la demi-vie est de 7 à 10 ans. Ces tissus durs stockent 90% du plomb.

Elimination Elimination majoritairement urinaire (75%) Autres voies d’élimination : cheveux, sueur, phanères et salive. L’élimination dans la salive est une particularité des métaux : on a alors un goût métallique dans la bouche. Autrefois, le plomb entraînait une irritation buccale chronique qui pouvait conduite à des gingivite et à un déchaussement des dents.

VI. Plomb et biosynthèse de l’hème 3 enzymes sont inhibées par le Pb dans cette biosynthèse :

L’ALA-D = acide delta-aminolévulinique déshydratase → ALA s’accumule alors dans les urines. L’ALA-u est le premier marqueur que l’on dose dans une intoxication par le Pb.

la coprogénase : accumulation de son substrat : coproporphyrinogène III dans l’urine et les érythrocytes

l’hème synthétase : accumulation de protoporphyrine IX dans les érythrocytes

Tox des métaux : Plomb 4/5

Toxicité aigue et sub-aigue → rares même en milieu de travail → Liée a l’inhalation de fortes concentrations de plomb

- troubles digestifs = « colique de plomb » - troubles rénaux - anémie hémolytique - Encéphalopathie aigue - crise hypertensive

Toxicité chronique

SNC - asthénie - troubles du sommeil - perte de l’appétit - troubles de l’humeur et du comportement, performances sensori-motrices et

intellectuelles

SNP : neuropathie périphérique surtout motrice - paralysie des mains et des membres inférieurs

Sang : Anémie - inhibition de la synthèse de l’hème - action hémolytique

Reins : néphropathie tubulo-interstitielle = IRC

TD - douleurs abdominales, constipation - goût métallique, stomatite ulcérative, liseré de Burton (Précipité de plomb au niveau

des gencives)

Reproduction : infertilité, potentiellement tératogène

Cancérogénicité : IARC 2B

Tox des métaux : Plomb 5/5

VII. Diagnostic de l’intoxication

A) Dosage du plomb :

- plombémie : TN <10µg/100mL - plomburie - plomburie provoquée par l’EDTA - plomb dans les cheveux (anecdotique) - plomb dans l’os in vivo (Fluorescence X)

B) Marqueurs d’action biologique

- ALA-U : marqueur le plus précoce : cf. TP - Protoporphyrine zinc érythrocytaire (PPZ-e) - Coprophorphyrines urinaires

En milieu professionnel : Plombémie, ALA-u, PPZ-e

VIII. Traitement de l’intoxication

Chélateurs : - B.A.L (tissus mous) - EDTA (os) - DMSA (tissus mous, atteint le cerveau) EDTA + DMSA en général

Peuvent être dosés plus tardivement →évolution et ancienneté de l’intoxication.

Toxicologie des métaux (F.Pons) Poly p188 - 190

Tox des métaux : Mercure 1/6

Toxicologie du mercure Le mercure métal est un liquide volatil à température ambiante. C’est un métal brillant très dense. A l’état naturel dans les minerais, le mercure est sous forme de sulfure, on l’appelle le cinabre.

I. Les différentes formes de Hg

Métal Hg0 : liquide volatil. Il sert à la fabrication des thermomètres et d’instruments de mesure.

Dérivés inorganiques : Hg+ : ion mercureux Hg2+ : ion mercurique

Ces ions forment des sels mono ou divalents : - HgCl2 ou HgI2 : catalyseur de synthèse, antiseptique - HgO : peinture pour bateaux responsable de pollution marine - Hg(CN)2 : bains photographiques

Dérivés organiques (R-Hg+) : R-Hg-X R = radical organique : méthyl, éthyl, méthoxyéthyl, phényl X = ion dissociable organique ou inorganique : acétate, Cl

Méthyl mercure (CH3-Hg+) : c’est une forme particulière de dérivés organiques : c’est la forme majeure retrouvée dans l’environnement. Elle est produite par les microorganismes à partir de Hg0 ou Hg2+. C’est la forme la plus toxique.

II. Applications industrielles Cf. poly page 188 Industrie chimique : 28% Batteries électriques : 25% Equipements électriques et équipements de mesure : 16% Peintures : 10% Amalgames dentaires : 7%. La législation est très stricte dans ce domaine. Autres applications : 14% : peintures pour bateaux, pigments, matières plastiques, industrie pharmaceutique…

III. Mercure : polluant de l’environnement Rejet de Hg dans l’atmosphère en France (données de l’année 2000) : Chimie : 22% Traitement des déchets : 22% Production d’électricité : 20% Métallurgie : 16% Résidentiel : 13% Minéraux non métalliques, minéraux de construction : 5% Chauffage urbain : 2%

Feat Sovietik

Tox des métaux : Mercure 2/6

Il y a 3 formes de Hg dans l’environnement : Hg°, Hg2+ et R-Hg+. Ces formes s’accumulent dans les sédiments. Il y a alors production de méthyl-Hg par les bactéries. Ce méthyl-Hg pose des problèmes dans la chaîne alimentaire. Cette transformation concerne la forme métal qui va être oxydée en ion mercurique et les formes inorganiques. On retrouve alors 2 formes : Hg2+ et CH3-Hg+

Hg2+ est présent alors dans les végétaux et l’eau. CH3-Hg+ est trouvé dans l’eau et les organismes marins (surtout le thon qui est en haut de la chaîne alimentaire et qui est riche en graisse). Phénomène identifié dans les années 1950 au Japon à Minamata : En 1932, s’installe à Minamata une industrie chimique qui utilise pour les synthèses du chlorure mercurique. Les rejets industriels se font alors dans la mer. Mais la ville se situe dans une baie donc il y a une accumulation des sédiments et formation de CH3-Hg+ qui pénètre dans les organismes marins. Les premiers signes d’alerte apparaissent en 1950 chez des chats : maladie du chat dansant (= « chats fous »). Puis il y a les premiers symptômes chez les humains : troubles du système nerveux. On fait alors le lien avec le poisson et on remonte jusqu’au Hg qui a été rejeté dans la mer. La pèche a été interdite dans cette baie jusqu’au retour d’un écosystème normal, c’est-à-dire dans les années 2000. A la même époque (années 1950), il y a eu des cas similaires en Irak, au Pakistan et au Guatemala liés à l’ingestion de dérivés mercuriels utilisés comme fongicides dans les récoltes de blé. La farine utilisée pour la fabrication du pain a donc été la cause d’intoxication au Hg.

IV. Mercure dans les aliments : origines Poisson : 36% : principale source Autres : 32% : céréales Coquillages : 6% Crustacés : 3% Légumes et fruits : 14% Viandes : 8% Abats : 1% et champignons : 0,2%

Tox des métaux : Mercure 3/6

V. Mercure dans les organismes marins : origines Données de 1999 Espèce Méthyl Hg (mg/kg) Moules et huîtres 0,064 Coquilles Saint-Jacques 0,030 Thon rouge 4,79 Sole 0,035 Roussette 3,6

VI. Mercure en thérapeutique Amalgame dentaire composé d’environ 50% de Hg° (chaine de recyclage pour les dentistes) Antiseptiques externes et conservateurs : organomercuriels

- Mercuthiolate, Mercurescéine, Mercurobutol : antiseptiques cutanés et ophtalmiques - Conservateur dans les vaccins (mercuthiolate) : il y a eu peu de problèmes de toxicité à part

des allergies cutanées chez certaines personnes

VII. Toxicocinétique

A) Hg°

Mode d’exposition : inhalation (car c’est un liquide volatil), contact cutané lors de bris de thermomètres ou en milieu industriel, ingestion (rare)

Absorption - pulmonaire : 80-90% : seule voie représentant un risque - autres : négligeables (l’absorption digestive est très faible)

Distribution : o Cerveau surtout car Hg° est une forme non chargée et de faible poids moléculaire o Cerveau et autres tissus : Hg° est oxydé en Hg2+ au contact des muqueuses ou au

niveau de l’organe cible.

Organes cibles : - poumon, peau, tube digestif : toxicité locale - SNC, reins : toxicité systémique

Elimination : rénale + fécale : 50/50

Toxicité aigue (la forme active est Hg2+) Elle est due à l’inhalation de sels de métaux qui sont caustiques :

- irritation pulmonaire : toux, dyspnée, oppression thoracique - irritation cutanée : risque théorique d’érythème - irritation de la muqueuse buccale et de la gorge - goût métallique dans la bouche, salivation - nausées, vomissements, douleurs abdominales

Tox des métaux : Mercure 4/6

Toxicité chronique Atteintes systémiques

- SNC : tremblements des doigts, des paupières et des lèvres - Atteinte rénale : glomérule (protéinurie) et tubule - Inflammation des gencives et de la cavité buccale, goût métallique

Toxicité locale : Acrodynie ou « Pink disease » chez l’enfant

- Maladie vasomotrice des extrémités - mains et pieds cyanosés, érythémateux et moites - autres atteintes : nerveuses et rénales

B) Hg2+

Cinétique

Mode d’exposition : ingestion, contact cutané

Absorption faible : 10 à 15 %

Distribution : essentiellement dans les reins

Organes cibles : - système gastro-intestinal, peau : toxicité locale - reins : toxicité systémique

Elimination : rénale + fécale : 60/40

Toxicité aigue

Ulcération du tractus digestif : - atteinte de la bouche, gorge, œsophage, estomac - douleurs abdominales, nausées, vomissements - hémorragies digestives lors d’intoxication massive - goût métallique dans la bouche, salivation

Toxicité chronique

Atteinte rénale : protéinurie

C) CH3-Hg+

Les formes alkylées à chaîne courte ont la même toxicité car la chaîne est clivée.

Cinétique

Mode d’exposition : ingestion

Absorption : 80-90%

Distribution : cerveau car le méthyl Hg est un forme liposoluble de faible poids moléculaire

Tox des métaux : Mercure 5/6

Organes cibles : cerveau essentiellement

Elimination : fécale (90%) donc on ne recherche pas le méthyl-Hg dans les urines

Toxicité chronique

Elle est bien connue grâce à l’accident de Minamata :

Atteinte du SNC : effets sensitivo-moteurs - céphalées, fatigue - tremblements : membres, doigts, paupières, lèvres et langue. Il y a donc des difficultés à

la marche et à l’écriture - troubles moteurs : incoordination des mouvements, paralysies, réflexes anormaux - troubles de la parole, de la vision, de l’ouïe et de sensibilité - hypercrinie : salivation et transpiration excessives

Minamata : mort ou séquelles plus ou moins importantes

Fœtus - traverse la barrière placentaire - passe dans le lait maternel - les tissus fœtaux concentrent le mercure organique

A Minamata : - les femmes enceintes présentaient moins de symptômes - des femmes ont donné naissance à des enfants handicapés : retards mentaux, troubles moteurs

VIII. Toxicologie comparée des dérivés du mercure Cf. poly page 189

IX. Diagnostic de l’intoxication

Dosage du Hg : Par spectre de fluorescence ou atomique ou CPG

Hg sanguin : Taux normal (TN) < à 1μg/100mL

Taux anormal (TA) > à 10μg/100mL : taux sans incidence si l’exposition est récente car la demi vie sanguine Hg est de 3 jours.

Mercurie : TN < à 50 μg/g de créatinine.

Il s’agit d’un dosage non adapté au méthyl-Hg car son excrétion est biliaire.

Mercurie provoquée : -Imprégnation -DMSA (2g per os) -Dosage positif: on compare le dosage urinaire avant et après chélation

si le taux est multiplié par 5 le dosage est positif. Hg dans les cheveux : Imprégnation. Il s’agit d’un test utile dans le cas des dérivés alkyl CC. VME en milieu professionnel : 50μg/m3

Tox des métaux : Mercure 6/6

X. Traitement de l’intoxication Mesures d’urgence lors d’intoxications aiguës Hg o : - Sortie de l’atmosphère toxique - Apport d’oxygène ou ventilation assistée - Surveillance car risque d’œdème pulmonaire Hg inorganique : - lavage gastrique - charbon activé Traitement antidotique Les chélateurs ne conviennent pas dans tous les cas. On utilise le BAL en cas d’atteinte rénale. Quand il y a atteinte du SNC, on a recours au DMSA puisque le BAL ne mobilise pas le mercure au niveau central. Cas du méthylmercure La prise en charge de l’intoxication au méthyl-Hg est uniquement symptomatique. Les chélateurs ne sont intéressants que quand l’élimination est rénale (Elimination biliaire pour méthyl-Hg)

Toxicologie des métaux (F.Pons)

Tox des métaux : Cadmium et Aluminium 1/4

Toxicologie du cadmium

Il s’agit d’un toxique cumulatif comme le plomb et le mercure. On connaît bien la toxicité de ce métal suite à une catastrophe environnementale des années 50 au Japon. Il existe une toxicité chronique du Cd. Le Cd est un métal blanc argenté, légèrement bleuté. On le retrouve dans la croûte terrestre associé au Zn ou au Pb, il n’existe pas sous forme de minerai pur à l’état naturel. Comme les autres métaux, il existe sous différentes formes. Il est essentiellement sous forme de composés inorganiques : halogénés, oxydes, sulfures, sulfates.

Utilisation industrielle du cadmium

- métallisation des surfaces - fabrication d’accumulateurs électriques - fabrication de pigments - stabilisant des matières plastiques - alliages

I. Sources d’exposition

exposition professionnelles : cf tableau p191

pollution de l’air : o Industrie du zinc o cigarette

Pollution de l’eau : VL = 10µg/L

Alimentation : jusqu'à 30µg/jour o Abats (rognons) o légumes à racines (carottes) o céréales

II. Toxicocinétique

- Absorption digestive faible (5%) pulmonaire (50%)

- Stockage : foie, reins

- Demi-vie : 10-30ans

- Elimination : fécale (95%)

A) Toxicité aigue du cadmium

1. Ingestion accidentelle Après une dose unique de 10mg : troubles digestifs intenses (nausées, vomissements, diarrhées)

Tox des métaux : Cadmium et Aluminium 2/4

2. Inhalation de fumées d’oxydes métalliques

- irritations intense des voies respiratoire - signes digestifs, accompagnés de frissons, fièvre et courbatures

Les symptômes peuvent s’aggraver et conduire à un œdème pulmonaire sévère. NB : A concentration égale, les fumées d’oxydes sont plus nocives que les poussières de métal (valable également pour le plomb)

B) Toxicité chronique du cadmium

- atteinte pulmonaire = « rhume du Cd » - atteinte rénale = tubulopathie proximale : fuite d’aa, de phosphore, de calcium - atteinte osseuse : ostéoporose et ostéomalacie - cancer (IARC 1) : poumon (rein ??)

L’association tubulopathie et ostéomalacie a été observée en premier lieu au Japon en 1950 →

病気のいたい-いたい = maladie d’itai-itai (itai veut dire « aie ! » en japonais)

Description suite à la pollution de la rivière Jinzu par les déchets d’une carrière de production de minerais de zinc cuivre et plomb. L’eau de la rivière servait à l’irrigation des rizières (Les céréales comme le riz, concentrent le Cd)

III. Traitement des intoxication

1. Mesures d’urgence lors d’intoxication aigues

- inhalation Sortie de l’atm toxique apport O2 surveillance car risque d’oedeme pulmonaire

- Ingestion : lavage gastrique

2. Traitement des intoxications chroniques

- Traitement uniquement symptomatique

- Antidote : aucun

Tox des métaux : Cadmium et Aluminium 3/4

Toxicologie de l’aluminium

I. L’aluminium en thérapeutique -anti acide et adsorbant : MAALOX®, PHOSPHALUGEL® Traitement des ulcères et des gastrites par chélation -adjuvant : TETRACOQ®, vaccin tétanique L’hydroxyde d’aluminium stimule la réponse immunitaire en permettant la chélation des Ag. Suppression à venir en raison de son rôle éventuel dans le développement de myopathies -milieu de dialyse : Il neutralise les phosphates. Le chlorure d’aluminium est remplacé par le carbonate de calcium (généralement) car l’exposition est répétée et donc plus nocive que pour les vaccins.

II. L’aluminium et sa toxicité

Exposition « domestique » Polluant de l’eau : - pollution naturelle par la croûte terrestre

- traitement de l’eau : La première étape dans l’épuration de l’eau est la floculation. L’aluminium joue le rôle de chélateur et permet donc d’enlever les grosses matières solides.

Aliments : racines (carottes : 200-400mg/kg) Le contact des ustensiles en aluminium avec les aliments acides va permettre le relargage d’aluminium. Le même problème existe pour le plomb.

Caractéristiques toxicocinétique

Résorption digestive : faible environ 1% augmentée par les acides (acide citrique)

augmentée par les carences en Fe et en Mg : il y a compétition au niveau du système de transport et de l’absorption au niveau digestif.

Distribution : poumons Os/muscles SNC Organes cibles de l’aluminium : SNC et os. Elimination : urinaire importante (95%) Le dosage urinaire est un bon pronostic d’exposition.

Tox des métaux : Cadmium et Aluminium 4/4

Toxicité (neurotoxicité chez les insuffisants rénaux)

L’aluminium est un neurotoxique. C’est un modèle utilisé chez la souris pour provoquer une toxicité nerveuse. Son lien avec la maladie d’Alzheimer n’est pas établi. Cette neurotoxicité est retrouvée chez les insuffisants rénaux dont l’eau de dialyse contient de l’aluminium. encéphalopathie : démences, troubles de la parole, crises convulsives anémie ferriprive : l’aluminium entre en compétition avec le Fe au niveau des protéines plasmatiques ostéomalacies : l’aluminium entre en compétition au niveau de l’os avec le calcium. Il altère les os.

Recommandations pour les groupes à risques (surtout les insuffisants rénaux)

- Surveiller l’eau de boisson : VL=50μg/L - Eviter les médicaments ou les aliments contenant de l’aluminium : Maalox® contre-indiqué chez les insuffisants rénaux - Surveiller les solutions à administration IV ou les milieux de dialyse (VL=10μg/L) - Ne pas cuisiner dans des récipients en aluminium - Surveiller les carences en Fe et Mg : elles favorisent l’absorption de l’aluminium - Eviter les médicaments contenant de l’acide citrique - Eviter les boissons acides et la combinaison thé-jus de citron (le thé contient de l’aluminium) - Surveiller les taux plasmatiques en aluminium chez les dialysés : taux parfois 100 fois supérieur par rapport à la population générale.

III. Diagnostic de l’intoxication

1. Dosage sanguin

- Normal : TN < 10μg/L de sang - Contamination excessive : > 60μg/L (seuil d’alerte)

Pour les insuffisants rénaux, VL=30μg/L - Signes mineurs d’intoxication : > 100μg/L - Risques d’encéphalopathie et atteinte osseuse : > 200μg/L

2. Dosage urinaire

VL en milieu professionnel en absence d’insuffisants rénaux : 1μg/L ou 150μg/g de créatinine

Traitement de l’intoxication chronique Un des chélateurs indiqués : Desféroxamine (aussi utilisé dans les carences martiales)