Infection à Infection à cytomégaloviruscytomégalovirus

S. AlainS. Alain

CHU Dupuytren, LimogesCHU Dupuytren, Limoges

CNR CytomégalovirusCNR Cytomégalovirus

Physiopathologie de l ’infection à CMV

TransfusionAllogreffeTransmission aéropharyngée

sexuellemère-enfant

PRIMO-INFECTION

Virémie Dissémination aux organes cible(Tissus glandulaires)

Excrétion virale :larmessaliveurinessperme

sécrétions cervicales

LATENCE

REINFECTION

Sang, greffon

Stimulation allogéniqueimmunodépression cellulaire

REACTIVATION

L’infection congénitale à CMV L’infection congénitale à CMV en chiffres (1)en chiffres (1)

Etude multicentrique française Etude multicentrique française J clin.Microbiol., 2001J clin.Microbiol., 2001

Surveillance de près de 20 000 femmes enceintesSurveillance de près de 20 000 femmes enceintes

Séronégatives : Séronégatives : 55,4% (50 à 65%)55,4% (50 à 65%) Primo-infections : 1,4% (0,5 à 2%)Primo-infections : 1,4% (0,5 à 2%) Transmission au fœtus au cours des primo-Transmission au fœtus au cours des primo-

infections : 62,5% (30 à 60%)infections : 62,5% (30 à 60%) Infections secondaires 1à 2% des femmes Infections secondaires 1à 2% des femmes

immuniséesimmunisées Transmission au fœtus : 2% (0,1-3%)Transmission au fœtus : 2% (0,1-3%)

Epidémiologie (2)Epidémiologie (2)

Les femmes les plus exposées sont les Les femmes les plus exposées sont les femmes femmes séronégativesséronégatives en contact avec des en contact avec des enfants en bas âgeenfants en bas âge

Age d’acquisition de l’infection :Age d’acquisition de l’infection : 2 pics : avant l’entrée en maternelle et à 2 pics : avant l’entrée en maternelle et à

l’adolescencel’adolescence Le risque est d’autant plus élevé que la Le risque est d’autant plus élevé que la

quantité de virus circulant dans la population quantité de virus circulant dans la population est importanteest importante

TRANSMISSION INTRA-UTERINE DU CMV

Femme enceinteAc Anti-CMV

+ -

RéactivationRéinfection

Primo-infection

Infection foetale

Placentite

Nouveau-né symptomatique

Nouveau-néasymptomatique

Normal10%

Décès30%

Séquelles60%

Handicap tardif10%

Evolution Normale

90%

30-60%<3%

Physiopathologie de la transmission Physiopathologie de la transmission materno-foetalematerno-foetaleVirus circulant

Sang maternel

Placentite

Passage pôlarisé à travers

le placenta

Contamination par cellules infectées ou voie sanguine

Réplication chez le fœtus

MIC Surdité ….

Cytomégalovirus et Cytomégalovirus et grossessegrossesse

Sophie ALAINSophie ALAIN

Cytomégalovirus : cas clinique Cytomégalovirus : cas clinique (1)(1)

Madame Z., 20 ans se présente chez son gynécologue Madame Z., 20 ans se présente chez son gynécologue pour une déclaration de grossesse. D’après la date des pour une déclaration de grossesse. D’après la date des dernières règles, le terme est calculé à 8 semaines dernières règles, le terme est calculé à 8 semaines d’aménorrhée.d’aménorrhée.

Elle a entendu parler de l’infection à cytomégalovirus et Elle a entendu parler de l’infection à cytomégalovirus et demande si un dépistage est possible. demande si un dépistage est possible.

Cytomégalovirus : questions Cytomégalovirus : questions

1.1. Le dépistage est-il obligatoire ?Le dépistage est-il obligatoire ?

2.2. Le dépistage systématique est-il recommandé mais Le dépistage systématique est-il recommandé mais pas obligatoire ?pas obligatoire ?

3.3. Le dépistage systématique n’est pas recommandé Le dépistage systématique n’est pas recommandé en l’état actuel des connaissances, il est possible. en l’état actuel des connaissances, il est possible.

Une réponse possibleUne réponse possible

Réponse 3, mais…Réponse 3, mais…

D’après les recommandations de l’ANAES, 2004 :D’après les recommandations de l’ANAES, 2004 :

le dépistage systématique n’est pas recommandé, du le dépistage systématique n’est pas recommandé, du fait des inconnues sur l’histoire naturelle de la maladie, fait des inconnues sur l’histoire naturelle de la maladie, de l’absence de traitement préventif ou curatif et des de l’absence de traitement préventif ou curatif et des risquesrisques

Cependant, l’information concernant les mesures Cependant, l’information concernant les mesures d’hygiènes universelles doit être diffusée aux femmes d’hygiènes universelles doit être diffusée aux femmes enceintesenceintes

Recommandations Françaises de Recommandations Françaises de prévention primaire (CSH 2002)prévention primaire (CSH 2002)

Femmes enceintes en contact familial ou professionnel avec Femmes enceintes en contact familial ou professionnel avec des enfants de moins de trois ans gardés en crèche ou en des enfants de moins de trois ans gardés en crèche ou en collectivitécollectivité

Conjoints des femmes concernées afin qu’ils ne s’infectent Conjoints des femmes concernées afin qu’ils ne s’infectent pas pas

Personnels travaillant au contact d’enfants de moins de 3 Personnels travaillant au contact d’enfants de moins de 3 ans, en crèche, dans des services d’enfants handicapés ou ans, en crèche, dans des services d’enfants handicapés ou dans les services hospitaliersdans les services hospitaliers

Ils ou Elles doivent limiter le contact avec les urines, la Ils ou Elles doivent limiter le contact avec les urines, la salive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 anssalive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 ans

Recommandations : en pratiqueRecommandations : en pratique Ne pas sucer la cuillère ou la tétine , ne pas finir les repas des Ne pas sucer la cuillère ou la tétine , ne pas finir les repas des

enfants de moins de 3 ans.enfants de moins de 3 ans. Ne pas partager les affaires de toilette (gants de toilette) avec Ne pas partager les affaires de toilette (gants de toilette) avec

des enfants de moins de trois ansdes enfants de moins de trois ans Limiter le contact buccal avec les larmes et/ou la salive des Limiter le contact buccal avec les larmes et/ou la salive des

enfants de moins de trois ans enfants de moins de trois ans Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon après Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon après

chaque contact avec les urines (couches, pot, pyjama)chaque contact avec les urines (couches, pot, pyjama) Utilisation d’une solution hydroalcoolique après tout contact Utilisation d’une solution hydroalcoolique après tout contact

avec un liquide biologique pour les personnels travaillant en avec un liquide biologique pour les personnels travaillant en crèche, pédiatrie, services d’enfants handicapéscrèche, pédiatrie, services d’enfants handicapés

Cytomégalovirus : cas clinique Cytomégalovirus : cas clinique (2)(2)

Madame Z. insiste pour se faire dépister, vous Madame Z. insiste pour se faire dépister, vous prescrivez une recherche d’IgG et d’IgM. prescrivez une recherche d’IgG et d’IgM.

Les IgG et les IgM sont positives.Les IgG et les IgM sont positives.

Cytomégalovirus : questionCytomégalovirus : question

Que lui proposez-vous?Que lui proposez-vous?

1.1. AmniocentèseAmniocentèse2.2. Recherche d’un sérum antérieur à la Recherche d’un sérum antérieur à la

grossessegrossesse3.3. Mesure de l’index d’avidité des IgGMesure de l’index d’avidité des IgG4.4. Surveillance échographiqueSurveillance échographique

Plusieurs réponses possiblesPlusieurs réponses possibles

Réponses : 2 et 3 Réponses : 2 et 3

Dans l’immédiat il faut déterminer si Mme Z fait Dans l’immédiat il faut déterminer si Mme Z fait une primo-infection à CMVune primo-infection à CMV

• Soit par mise en évidence d’une Soit par mise en évidence d’une séroconversionséroconversion

• Soit par mesure de l’avidité des IgGSoit par mesure de l’avidité des IgG

Index d’avidité des IgGIndex d’avidité des IgG

Index de maturation des IgGIndex de maturation des IgG Mesure du titre d’IgG en en présence et en Mesure du titre d’IgG en en présence et en

absence d’uréeabsence d’urée Urée : agent dénaturant Urée : agent dénaturant Ratio : Titre d’IgG sans urée/Titre avec uréeRatio : Titre d’IgG sans urée/Titre avec urée Interprétation :Interprétation :

Varie selon le test utilisé :Varie selon le test utilisé : Ex : <30% : infection datant de moins de 3 moisEx : <30% : infection datant de moins de 3 mois >70% : infection datant de plus de 3 mois>70% : infection datant de plus de 3 mois

Conséquence : Datation impossible à partir Conséquence : Datation impossible à partir du 2ème trimestre de grossesse du 2ème trimestre de grossesse

Un sérum antérieur à la grossesse a été Un sérum antérieur à la grossesse a été retrouvéretrouvé

Sur ce sérum :Sur ce sérum :

• Les IgG sont négativesLes IgG sont négatives• L’avidité des IgG prélevée à 8 sa est à 16%L’avidité des IgG prélevée à 8 sa est à 16%

Que concluez-vous?Que concluez-vous?

Cytomégalovirus : cas clinique Cytomégalovirus : cas clinique (3)(3)

Que concluez-vous?Que concluez-vous?

1.1. Infection à CMV ancienneInfection à CMV ancienne2.2. Primo-infection à CMVPrimo-infection à CMV3.3. Datation impossibleDatation impossible

Une réponse possibleUne réponse possible

Cytomégalovirus : questionCytomégalovirus : question

Réponse 2 : primo-infection à Réponse 2 : primo-infection à CMVCMV

Primo-infection à CMV sur deux arguments : Primo-infection à CMV sur deux arguments :

Séroconversion CMVSéroconversion CMV

Index d’avidité faible, <30%Index d’avidité faible, <30%

Cytomégalovirus : question Cytomégalovirus : question (suite) : (suite) :

Que préconisez-vous pour la suite de la Que préconisez-vous pour la suite de la grossesse compte tenu du risque de grossesse compte tenu du risque de transmission et du risque de séquelles ? transmission et du risque de séquelles ?

Cytomégalovirus : question Cytomégalovirus : question (suite) (suite)

1.1. Surveillance échographique rapprochéeSurveillance échographique rapprochée2.2. Amniocentèse immédiate pour rechercher le virus dans Amniocentèse immédiate pour rechercher le virus dans

le liquide amniotiquele liquide amniotique3.3. Amniocentèse différée à 22 sa et au moins 6 semaines Amniocentèse différée à 22 sa et au moins 6 semaines

après séroconversion pour recherche de virus dans le après séroconversion pour recherche de virus dans le liquide amniotiqueliquide amniotique

4.4. Ponction de sang fœtalPonction de sang fœtal5.5. Biopsie de trophoblaste avec recherche de virusBiopsie de trophoblaste avec recherche de virus

Deux réponses possiblesDeux réponses possibles

Réponses 1 et 3 : Réponses 1 et 3 : La présence d’anomalies échographiques a une valeur La présence d’anomalies échographiques a une valeur

pronostique fortepronostique forte

La présence du virus dans le liquide amniotique prouve La présence du virus dans le liquide amniotique prouve l’infection du fœtus, elle peut être négative avant 21-22 sa l’infection du fœtus, elle peut être négative avant 21-22 sa (diurèse fœtale insuffisante) ou moins de six-huit semaines (diurèse fœtale insuffisante) ou moins de six-huit semaines après la séroconversionaprès la séroconversion

Spécificité culture 98,4-100% ; PCR 96,9-97,9%Spécificité culture 98,4-100% ; PCR 96,9-97,9% Sensibilité : Culture 72,4-78,5% PCR 72,4%-81,1% en Sensibilité : Culture 72,4-78,5% PCR 72,4%-81,1% en

raison notamment des faux négatifs cités précédemment raison notamment des faux négatifs cités précédemment (Gouarin, 2001; Enders 2001)(Gouarin, 2001; Enders 2001)

Attention, une recherche de virémie maternelle est Attention, une recherche de virémie maternelle est recommandée avant amniocentèse pour éviter une recommandée avant amniocentèse pour éviter une contamination iatrogène. contamination iatrogène.

Réponses suite :Réponses suite :

La ponction de sang fœtal n’est pas encore bien La ponction de sang fœtal n’est pas encore bien codifiée, elle pourrait avoir une valeur codifiée, elle pourrait avoir une valeur pronostique. Sa sensibilité pour détecter pronostique. Sa sensibilité pour détecter l’infection est inférieure à celle du liquide l’infection est inférieure à celle du liquide amniotiqueamniotique

L’existence d’une placentite (infection du L’existence d’une placentite (infection du placenta) ne prouve pas l’infection du foetusplacenta) ne prouve pas l’infection du foetus

Anomalies échographiquesrepérables en cours de grossesse

Aspécifiques :

Retard de croissance intra-utérin, oligoamnios, hydramnios, anasarque, épanchement, hyperéchogénicité des anses intestinales, obstacle méconial, calcifications hépatiques.

Evocatrices : atteinte SNC

Dilatation ventriculaire, calcifications périventriculaires,microcéphalie,troubles de gyration

Cytomégalovirus : cas clinique Cytomégalovirus : cas clinique (4)(4)

Vous optez pour une amniocentèse différée à 22 saVous optez pour une amniocentèse différée à 22 sa L’ensemble de la grossesse se déroule normalement, L’ensemble de la grossesse se déroule normalement,

aucune anomalie échographique n’est détectéeaucune anomalie échographique n’est détectée Du CMV est détecté dans le liquide amniotique en Du CMV est détecté dans le liquide amniotique en

culture cellulaire et par amplification génique culture cellulaire et par amplification génique

• Que concluez vous? Que concluez vous?

Cytomégalovirus : question (1)Cytomégalovirus : question (1)

Que concluez vous? Que concluez vous?

1.1. Il y a eu transmission au fœtusIl y a eu transmission au fœtus2.2. Il n’y a pas eu de transmission au fœtusIl n’y a pas eu de transmission au fœtus

Une réponse possibleUne réponse possible

Réponse : 1Réponse : 1

La présence du virus dans le liquide amniotique signe la transmissionLa présence du virus dans le liquide amniotique signe la transmission

Il est souhaitable de rechercher le virus en culture et par PCR. Ces Il est souhaitable de rechercher le virus en culture et par PCR. Ces techniques sont pratiquées dans les laboratoires possédant l’autorisation de techniques sont pratiquées dans les laboratoires possédant l’autorisation de Diagnostic Anté Natal, dans le cadre d’un Centre de Diagnostic Anté natal Diagnostic Anté Natal, dans le cadre d’un Centre de Diagnostic Anté natal auquel participent cliniciens et biologistes.auquel participent cliniciens et biologistes.

Cytomégalovirus : question Cytomégalovirus : question (2)(2)

Pouvez-vous juger du pronostic pour l’enfant? Pouvez-vous juger du pronostic pour l’enfant?

1.1. Oui la présence de séquelles est très Oui la présence de séquelles est très vraisemblable dès lors que le virus est détecté vraisemblable dès lors que le virus est détecté

2.2. Non, la présence du virus, et/ou la charge virale Non, la présence du virus, et/ou la charge virale dans le liquide amniotique ne sont pas des dans le liquide amniotique ne sont pas des éléments pronostiques validéséléments pronostiques validés

Une réponse possibleUne réponse possible

Réponse 2Réponse 2

La charge virale dans le liquide amniotique n’est pas La charge virale dans le liquide amniotique n’est pas corrélée au risque de séquellescorrélée au risque de séquelles

NB : Sur ponction de sang fœtal à 24 semaines et à 32 NB : Sur ponction de sang fœtal à 24 semaines et à 32 semaines, dans le cadre de protocoles une baisse des semaines, dans le cadre de protocoles une baisse des plaquettes associée à des anomalies échographiques plaquettes associée à des anomalies échographiques auraitaurait une valeur pronostique : PPV : 86%, NPV 72% une valeur pronostique : PPV : 86%, NPV 72%

(Y Ville, Conference on Congenital Cytomegalovirus infection , Nov 2006) .(Y Ville, Conference on Congenital Cytomegalovirus infection , Nov 2006) .

Cytomégalovirus : cas clinique Cytomégalovirus : cas clinique (5)(5)

Vous poursuivez la surveillance échographique. Aucune Vous poursuivez la surveillance échographique. Aucune anomalie n’est détectée avant la naissance. anomalie n’est détectée avant la naissance.

Le nouveau-né est bien portant. Le nouveau-né est bien portant.

Que pratiquez-vous chez le nouveau-né ?Que pratiquez-vous chez le nouveau-né ?

Cytomégalovirus : question Cytomégalovirus : question (1)(1)

Que pratiquez vous chez le nouveau-né ?Que pratiquez vous chez le nouveau-né ?

1.1. Une ou plusieurs recherches de virurie par culture Une ou plusieurs recherches de virurie par culture cellulaire ou PCR avant 10 jours de vie.cellulaire ou PCR avant 10 jours de vie.

2.2. Une recherche de virémie avec mesure de la charge Une recherche de virémie avec mesure de la charge virale sanguine.virale sanguine.

3.3. Une ponction lombaire à la recherche de virus.Une ponction lombaire à la recherche de virus.

Une ou deux réponses possiblesUne ou deux réponses possibles

Réponse : 1 ou 1 et 2Réponse : 1 ou 1 et 2 La virurie signe l’infection La virurie signe l’infection in uteroin utero lorsqu’elle est lorsqu’elle est

détectée avant 10 jours de vie. Au delà, il peut s’agir détectée avant 10 jours de vie. Au delà, il peut s’agir d’une infection périnatale, dont le pronostic est bon, sans d’une infection périnatale, dont le pronostic est bon, sans séquelles. (Ici elle confirme le diagnostic)séquelles. (Ici elle confirme le diagnostic)

La virémie (et surtout la charge virale) a une valeur La virémie (et surtout la charge virale) a une valeur pronostique pour la survenue de séquelles. Inversement, pronostique pour la survenue de séquelles. Inversement, elle ne détecte pas toutes les infections elle ne détecte pas toutes les infections in uteroin utero, car , car certains enfants ne sont pas virémiques. Elle peut être certains enfants ne sont pas virémiques. Elle peut être recherchée sur un prélèvement de sang sur EDTA ou recherchée sur un prélèvement de sang sur EDTA ou sur les cartes de Guthrie, sous réserve du consentement sur les cartes de Guthrie, sous réserve du consentement des parents.des parents.

La recherche du virus dans le LCR n’est pratiquée qu’en La recherche du virus dans le LCR n’est pratiquée qu’en cas d’anomalies neurologiques. cas d’anomalies neurologiques.

Cytomégalovirus : question (2)Cytomégalovirus : question (2)

Que proposez-vous à Mme Z?Que proposez-vous à Mme Z?

1.1. Une surveillance spécifique de son enfant par un Une surveillance spécifique de son enfant par un pédiatre averti, destinée à dépister une surdité ou pédiatre averti, destinée à dépister une surdité ou des anomalies neurologiques pendant un andes anomalies neurologiques pendant un an

2.2. La même surveillance pendant 8 ansLa même surveillance pendant 8 ans

3.3. Pas de surveillancePas de surveillance

4.4. Un traitement de l’enfant par ganciclovirUn traitement de l’enfant par ganciclovir

5.5. Un traitement de l’enfant par valaciclovirUn traitement de l’enfant par valaciclovir

Deux réponses possiblesDeux réponses possibles

Réponses : 2 et 4 Réponses : 2 et 4

L’infection à cytomégalovirus évolue sur plusieurs L’infection à cytomégalovirus évolue sur plusieurs années. Il est nécessaire de suivre les enfants jusqu’à années. Il est nécessaire de suivre les enfants jusqu’à l’acquisition complète des bases scolaires, afin de l’acquisition complète des bases scolaires, afin de détecter tout retard. détecter tout retard.

Le ganciclovir IV n’a montré d’efficacité chez le nouveau-Le ganciclovir IV n’a montré d’efficacité chez le nouveau-né que pour prévenir ou limiter la surdité (Kimberlin et né que pour prévenir ou limiter la surdité (Kimberlin et al., 2003). Son hématotoxicité potentielle limite son al., 2003). Son hématotoxicité potentielle limite son utilisation. La durée d’administration est de 6 semaines. utilisation. La durée d’administration est de 6 semaines. Son administration doit donc être mise en balance avec Son administration doit donc être mise en balance avec le risque de séquelles. Aucune recommandation le risque de séquelles. Aucune recommandation générale ne peut donc être formulée à l’heure actuelle.générale ne peut donc être formulée à l’heure actuelle.

Surveillance de la grossesse en cas de primo-infection :Surveillance de la grossesse en cas de primo-infection :PI

Surveillance échographique

Normale Anormale

Poursuite de la grossesse

Nouveau-né

Prélèvements sang + Urines

Culture/PCR négative

RAS

Culture/PCR positive

Bilan +surveillance =>8 ans +/_GCV

Ponction de liquide amniotique

Après négativation de la virémie maternelle

Après 22 SA

Au moins 4 semaines après la séroconversion

PCR-Culture

Discussion staff DAN

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