Immunologie plaquettaire et grossesse 22 octobre 2012 · 1 Immunologie plaquettaire et grossesse 22...

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Immunologie plaquettaire et grossesse22 octobre 2012

Dr Pierre MoncharmontLaboratoire d’immunologie plaquettaire EFS Rhône Alpes site de Lyon Gerland

Dr Caroline MakowskiCentre de santé EFS Rhône Alpes site de La Tronche

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1 – Pourquoi l’EFS?

2 – Ce que l’on sait concernant l’alloimmunisation antiplaquettaire maternelle

3 – Nouveau né : CPA + IgIv

4 – Mère : un traitement prophylactique lourd

5 – Le bilan d’immunologie plaquettaire

6 – Nouvelles perspectives : P. Moncharmont

ALLO-Immunisation plaquettaire maternofoetaleCMakowski

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ALLO-Immunisation plaquettaire maternofoetaleCMakowski

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EFS : don du sang, distribution PSL mais aussi…

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… des « activités annexes » : Labos …

LYON GERLAND labo d’immunologie plaquettaire

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« Activité annexe » Prise en charge

ambulatoire : CDS et non ES

Tous les CDS n’ont pas le même type

d’activité ni d’organisation

… des « activités annexes » : Centres de Santé …

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APHERESE THERAPEUTIQUE :

Echanges érythrocytairesEchanges plasmatiquesErythraphérèsesPlasmaphérèses

THERAPIE CELLULAIRE :

Recueil cellules souches hématopoïétiques auto/alloPhotophérèseDésérythrocytation de moelleGel leucoplaquettaire

SOINS AMBULATOIRES :

Saignées thérapeutiquesHémodilutions

Transfusion ambulatoire de PSLPerfusion de MDS

bilans sanguins pour labo EFS

Le CDS de La Tronche…

1 secrétaire – 1,4 médecins– 2,8 IDE2 étudiants hospitaliers

4 lits - 4 fauteuils 3 séparateurs au CDS + 2 au CHU

1 séparateur à la banque de cellules EFS

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ONCOLOGIE: CHU

secteur privétransfusions

GREFFE HEMATOAdulte/pédiatrie

38,73,74prélèvement cellules usage

thérapeutiqueHémato généraletransfusions, IgIV

Ophtalmo; Dermatoérythraphérèsessaignées

Réa adulteéch. Pl.

Réa pédiatriqueéch. Pl., éch. Eryt.

Pneumo greffephotophérèse

Hépato gastro saignées

Obstétrique Néonatologie

bilans, IgIVLabo Immuno plqtDistribution EFSCollecte EFS

Médecine libéralegénérale & spécialisée

transfusions

… au sein d’un réseau de soins

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Consultations d’immunologie plaquettaire «plus qu’une prestation de LABM »

Obstétrique Néonatologie

Labo Immuno plqtDistribution EFSCollecte EFS

Réalisation des prélèvements sanguins, acheminement des tubes vers labo EFS Lyon Gerland

accueil couples en consultation

explications + recueil consentement réglementaire

(facturation…)

réception résultats, explications « réglementaires »

INTERFACE ACTIVE entre les CLINICIENS et les différents METIERS de l’EFS:

Labo d’immunologie plaquettaire : renseignements cliniques

Distribution, Prélèvements PSL

réservation PSL adapté(s)

sélection, convocation donneurs

à une date +/-précise

dossiers transfusionnels DOCUMENTES

(mère, enfant)

SOUMISSIONS au centre de référence (INTS)

Dr C. KAPLAN

Réalisation de perfusions d’IgIV : Indications obstétricales marginales

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ALLO-Immunisation plaquettaire maternofoetale



fréquente, parfois pourvoyeuse de thrombopénie néonatale sévère

concerne surtout le système HPA1a





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IMMUNISATION antiplaquettaire

Communs aux Ag plaquettaires maternels = AUTOIMMUNITE

IgG anti GPIIbIIIa, GPIbIX, GPIV…

Cadre nosologique variable

Idiopathique…

MERE THROMBOPENIQUE

Portés par les plaquettes fœtales et que la mère ne porte pas (donc paternels) = ALLOIMMUNISATION

dans les systèmes HPA +++

IgG anti HPA1a > HPA5b> HPA3 > autres HPA …

système biallélique a allèle fréquent/b allèle rare

autres systèmes (HLA classeI : rôle controversé)

MERE NON THROMBOPENIQUE

Dysimmunité +++ Grossesse +++ Transfusions � développement, présence, détection… d’ Anticorpsdirigées contre des déterminants antigéniques plaquettaires publics ou polymorphiques

A partir de

wikipedia

Risque de thrombopénie (thrombopathie) périphérique néonatale

Fœtus /nné thrombopénique : 40%

Présentation sévère : 10%

Correction classiquement lente

Fœtus/ nné : thrombopénique : 33%svt correction # à J+8 … ou NON 67%

Fœtus/ nné : présente des complications hémorragiques

… ou PAS

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Déterminants plaquettaires allogéniques les plus immunogènes

Système HPA1

Système HPA3

GP IIbIIIa

adhésion

agrégation

Système HPA5

GP IaIIa

adhésion

activation

Système HLA classe I

présentation Ag

Kiefer T L , Becker R C. Circulation 2009 ; 120 : 2488-2495Copyright © American Heart Association

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ALLOImmunisation antiplaquettaire maternelle : et alors ??

PAS

de

NUMERATION PLAQUETTAIRE NEONATALE

systématique

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ALLOImmunisation antiplaquettaire maternelle : et alors ??

�AUCUN RETENTISSEMENT FŒTAL absence possible de conséquence pour grossesses ultérieures

�FŒTUS /NOUVEAU NE thrombopénique

Et on s’en aperçoit �� CAS INDEX Contexte particulier Dépistage morphologique, Souffrance fœtale, anoxoischémieCause septique, causes associées Signes hémorragiquesaccident hémorragiquepétéchies isoléesDécouverte fortuite …�� thrombopénie périphérique : Passage d’IgG antiplaquettaires ? Auto? Alloimmunisation?

Et on ne s’en aperçoit pas Absence de détection …. MAIS RISQUE pour grossesses ultérieures

Détection sous estimée +++Seuls les cas graves attirent l’attention Qq études prospectives observationnelles (NO, SE, GB, PL, NL…)

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Incidence, gravité - tous systèmes antigéniques confondus

3.1 : Fréquence alloimmunisation

1/1000 à 1/2000 grossesses … Trisomie 21 = 1/1000 …Maladie hémolytique = 1/2500Maslanka K : Antenatal screening of unselected pregnant women for HPA-1a antigen, antibody and alloimmune thrombocytopenia Vox Sanguinis, 2003; 85: 326-327. Skogen B : Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia is Not What It was Scand JImmunol, 2009 ; 70: 531 – 534.

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3.2 : Gravité alloimmunisation

Les nouveaux nés concernés par le conflit antigénique et l’alloimmunisation maternelle ne sont thrombopéniques que dans 1/3 des cas, et la thrombopénie peut être modérée.


Nouveaux nés concernés par une alloimmunisation

plaquettaire maternofoetale

2/3

1%

Taux plaquettaire normal

Thrombopénie modérée

Thrombopénie "sévère"<50G/l

Complicationsneurologiques (2/10),décès (1/10)

… La thrombopénie asymptomatique, même profondepasse inaperçue

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3.2 : Gravité alloimmunisation

Les nouveaux nés concernés par le conflit antigénique et l’alloimmunisation maternelle ne sont thrombopéniques que dans 1/3 des cas, et la thrombopénie peut être modérée.

La thrombopénie peut aussi être profonde et asymptomatique, et passer inaperçue

La thrombopénie et le risque hémorragique tendraient à s’aggraver au fil des grossesses

3.3 : Systèmes antigéniques concernés ds les populations européennes en situation obstétricale

Alloimmunisation anti HPA1a = 80% des alloimmunisations documentées

anti HPA5b = 18%

systèmes rares ou non documentés # 2%

Rq : la répartition des systèmes impliqués est différente en cas d’alloimmunisation post transfusionnelle

Rq : allo antiHLA = 15-30% chez G1, 50% G2…


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3.4 : Alloimmunisation anti-HPA1a : FREQUENTE

Homozygotes HPA 1b1b : 1,6 – 2,5% de la population; environ 10% des femmes HPA1b1b s’immunisent

(… 98% exposées !) 90% des femmes alloimmunisées sont HLA DRB3 0101 positives

3.5 : Alloimmunisation anti-HPA1a : GRAVE

Le plus souvent: thrombopénie < 50G/l

Hémorragie intracrânienne dans 7-26% des cas, mortelle dans 1 cas/3 (séquelles 1/5)

La gravité tend à s’accentuer au fil des grossesses

« Les pétéchies peuvent être absentes malgré Sd hémorragique grave »

Les alloimmunisations dans des systèmes différents ne « se valent pas » au plan du risque

antiHPA-3, probablement HPA-15 = volontiers grave; antiHPA5b = 90% pas grave

3.6 : Alloimmunisation anti-HPA1a : CONCERNE AUSSI LES PRIMIGESTES, et parfois GRAVE d’emblée.

A quel moment s’immunisent-elles ? Consensus : Période périnatale = à risque +++« 50% dès la 1ière grossesse » Mueller Eckhardt C Lancet 1989 ; C. Kaplan, 1991; C. Kaplan, Blood. 2011; 117 : 3209-3213

« 10% lors de la 1ière grossesse » Skogen B :Scand JImmunol, 2009 ; 70: 531 – 534

Incidence, gravité - alloimm.HPA1a = la mieux documentée

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3 – Nouveau né * avec thrombopénie imputable à l’alloimmunisation: CPA + IgIv

Impact en terme de prise en charge transfusionnelle

« n’importe quel CPA » fait l’affaire… le plus souvent




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Nouveau-né thrombopénique* : IgIV et transfusion CPA

Une thrombopénie alloimmune se corrige généralement vers J8: Hémogramme en urgence naissance � J+8

Evolution critique et risque hémorragique maximal dans les 48 premières heures de vie

TRANSFUSION PLAQUETTAIRE :

taux plaquettaire néonatal et contexte clinique

« Taux plaquettaire néonatal < 30G/l avt H24vie sans autre cause �� transfusion Plaquettaire »

(probablement) TOUJOURS (au moins un peu) EFFICACE

au moins transitoirement

même si CPA incompatible … surtout si CPA incompatible … par clairance des alloAnticorps délétères !

Le rendement transfusionnel doit être documenté idéalement RTP, CCI à H+1

Que vient-on de transfuser ?

Que doit-on transfuser ensuite ?… Que… peut-on transfuser?

IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES (IgIv)

délai d’action de #20h : anticiper

PAS DE PLACE POUR LA CORTICOTHERAPIE

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Le prélèvement de plaquettes maternelles au bénéfice du nouveau né DON DIRIGE COMPLEXE

- mère = patiente

Anémie et rendement de collecte, taux plaquettaire maternel de base

Prélèvement en environnement de collecte non approprié

- expose la mère aux risques de la cytaphérèse

Fatigue, anxiété

Intoxication au citrate, hypovolémie (CEC)

- expose le nouveau né (risque bactérien)

- impose un délai et des manipulations � anticiper +++

Délai > 24h pour la mise à disposition (QBD) :

Déplasmation, Irradiation, délai transport + perte de QPA

Le prélèvement de plaquettes maternelles ne s’envisage que dans des situations exceptionnelles

- L’alloimmunisation concerne un système HPA pour lequel les donneurs -/- sont rares ou pls systèmes HPA à la fois

- L’enfant est thrombopénique ET présente un syndrome hémorragique

AVEC inefficacité transfusionnelle documentée de CPA de donneurs +/- sélectionnés

- expérience locale

Don maternel�� Bon fichier donneurs de plaquettes phénotypés, volontaires, réactifs… motivés

Nouveau-né thrombopénique* : quid du prélèvement maternel?

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HEMOGRAMME nné URGENCE

Thrombopénie néonatale taux plaquettaire normal

Indication transfusionnelle ? Revoir interprétation du dossier a posteriori

OUI Syndrome hémorragique grave?

CPA donneur phénotypé HPA

-Respectant l’alloimmunisation : si connue NON OUI

-HPA 1a négatif : en l’absence de documentation

-n’importe quel(s) CPA de phénotype connu anticiper d’emblée

CPA disponibles non phénotypés HPA l’éventualité d’un

CPA maternel

dirigé si rendement CPA std insuffisant

Calcul+analyse rendement transfusionnel clinique, Hb, VVP…

Peut (doit)-on espérer mieux? cinétique spontanée plqt?

Nouveau-né thrombopénique* : stratégie transfusionnelle

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4 – Mère : un traitement prophylactique lourd :aucune étude randomisée

IgIV toujours, et les corticoïdes reviennent en association

tordons le cou (ou presque) au prélèvement maternel de plaquettes



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Traitement maternel PREVENTIF après cas index

5.4 : IgIV hautes doses : contraintes

- 1 g/kg/semaine

- de #18-20SA à l’accouchement

- ambulatoire

- surveillance biologique

5.5 : IgIV hautes doses : effets secondaires et risques

- Hyperviscosité, asthénie

- Intolérance, manifestations allergiques

- Insuffisance rénale ?

- Risque de transmission d’agents infectieux : risque faible (retraits de lots rares mais réguliers)

Indications limitées aux cas documentés ou extrêmement probables.

Pas de registre… ATU pour IgIV dans ces indications en attente (Dr C.Kaplan)

Les corticoïdes reviennent en association (0.5mg/kg/jour jusqu’à la fin du 2ième trimestre):

- « aucun bénéfice, majoration risque vasculaire maternel (HTA diabète) » 2009

- « association à IgIV > IgIV seules » 2011 (toxicité ?)

TEGELINE 10 g/200 ml

LFB

10 g417€

CLAIRYG 50 mg/ml

LFB

20 g900€

JO 23/04 et 24/06/2010

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pourquoi ? étayer le dossier couple/famille pour l’enfant suivant

comment ? c’est compliqué


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Détection / Absence de détection d’anticorps : Imputabilité ?

• Histoire et présentation clinique :

mère (autoimmunité, thrombopénie), enfants, couple, parité

Syndrome hémorragique néonatal : présentation, gravité, présence d’autres étiologies éventuelles.Evolution cinétique thrombopénie néonatale sous traitement

• Thrombopénie néonatale ou fœtale PROUVEE +++

• HEMOGRAMME EN URGENCE SYSTEMATIQUE naissance/extraction dès SUSPISCION alloimmunisation

• Bilan biologique

• Y a-t-il des anticorps ? anti quoi ? Quel risque fœtal ? (cf génotype père et cas index)

•Absence de détection d’alloAc : pb de sensibilité ? Y a-t-il au moins conflit Ag entre mère/père

•Les anticorps mis en évidence sont-il responsables de la thrombopénie ? Du saignement?

•Exploration systèmes HPA rarement impliqués? Indication à réitérer les examens?

•Indication actes invasifs éventuels (génotypage fœtal, ponction sang de cordon)

• Génotypage cas index, examen anatomopathologique SNC

Conflit MERE/PERE potentiel dans 1 ou plusieurs systèmes ou autoAc

Détection AcTHROMBOPENIE

foetale

Risque hémorragique

Accident hémorragique

???

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Bilan d’immunologie plaquettaire : MAIPA test

« Monoclonal Ab-specific Immobilization of Platelet Ag Assay » (1987)

Test qualititatif de référence, MANUEL+++

DEPISTAGE : si positif � IDENTIFICATION

Réactivité Auto : test sérum patiente sur pool plaquettes

Réactivité Allo : antiHLA + crossmatch plaquettes conjoint + panel plaquettes de donneurs de phénotype connu

SERUM

+ UN Anticorps MURIN monoclonal ANTI :

- 2µglobuline(antiHLA)

- IaIIa (HPA5)

- IIbIIIa (HPA1; HPA3)

- IbIX

- CD109 (HPA15)

POOL

Plaquettes

Conjoint

CrossMatch

PANEL

plaquettes

YY

Chèvre anti souris

Monoclonal souris anti complexe GP d’intérêt

Y

Y

Anticorps « anti???plaquette » patiente

Monoclonal chèvre anti humain-OPD* lecture spectrophotomètre

Complexe Ag Ac d’intérêt

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Rhône-Alpes

1 3 5

Platelet : I HPA-1aa, 5aa

Platelet : III HPA-1bb, 5bb

1 : Anti-HPA-1a3 : Anti-HPA-5b5 : Anti-Gp IIbIIIa

1 2 3 4

Platelet : II HPA-1aa, 5aa

Platelet : IV HPA-1bb, 5bb

1 : Anti-Gp IIbIIIa2 : Anti-Gp IbIX3 : Anti-Gp IaIIa4 : Anti-Gp HLA

Monoclonal antibody

Anti-Gp IIbIIIa

Anti-Gp IaIIa

Anti-HLA

Ani-IbIX

Bilan d’immunologie plaquettaire : MAIPA test

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GENOTYPAGE Mère +++ Père : homo?hétérozygote? � risque 100% ou 50% pour l’enfant suivant?

Nouveau né +++ confirmation INDISPENSABLE pour grossesses suivantes

OK à distance mais risque oubli

Fœtus, matériel autopsique :

Pr C.Vinciguerra, Hémostase Lyon

HEH = seul labo agréé pour DPN

Systèmes HPA 1, 3 et 5 en routine

Génotypage étendu = HPA 2, 4, 15

Eventualité erreurs de groupage

(amorces) � confirmer par groupe 2

Bilan d’immunologie plaquettaire : GENOTYPAGE

Le résultat des examens d’immunologie plaquettaire est rarement utile en urgence.

Lors d’un diagnostic d’alloimmunisation, le raisonnement est essentiellement orienté vers la gestion de la grossesse suivante.

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PCR SSP

HPA-1HPA-3HPA-5

b a b ab a

192 pbs286 pbs255 pbs

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Contraintes

Info et consentement biologie moléculaire selon réglementation

Prélèvement quantitativement suffisant

Acheminement vers laboratoire à température ambiante

Technique impérative le lendemain : ne pas prélever à partir du jeudi après-midi.

Groupe ABO père + mère : utiles à l’interprétation

Interprétation des résultats parfois délicate (HPA3…)

Contexte clinique IMPERATIF pour l’interprétation du dossier : JUSQU’OU ALLER ?

�� Formulaire de demande standardisé EN 09 6893.pdf

- degré d’urgence ? (CR en 10j)

- indication de réitérer bilan ? (pic 3-4 sem. postpartum)

- indication d’exploration de systèmes plus rarement impliqués HPA 2, 4, 15 ?

- génotypage a posteriori du cas index ? génotypage père ?

Rq coût = B100 – B300 ; crossmatch B150 hors nomenclature

Bilan d’immunologie plaquettaire : en pratique

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De l’exploration biologique à l’évaluation du statut foetal

LE FŒTUS EST-IL THROMBOPENIQUE ?

• On l’ignore toujours ! absence de numération plaquettaire fœtale non invasive

• Ponction sang de cordon «dès 18SA » :

2-6% de complications fœtales morbidité/mortalité.

Facteur supplémentaire d’immunisation maternelle

Si le fœtus n’est pas thrombopénique à 18SA… faut-il réitérer ?

Abandonnée dans la littérature et en pratique… …sauf « rares exceptions »

• Explorations indirectes �� UNIQUEMENT DES SUPPOSITIONS �� LE STATUT FŒTAL

- système HPA impliqué : est-ce une alloimmunisation à risque? oui pour HPA1a

- génotypage feotal (PVC, amniocentèse) : est-ce un fœtus à risque ?

- suivi titre AlloAc maternels (AUC) : le risque de thrombopénie fœtale est-il élevé?

- historique clinique fratrie (cas index) : le risque hémorragique individuel est-il élevé ?

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Apport du bilan d’immunologie plaquettaire

Différents cas de figure :

-antériorité de cas index Fœtus1 (F1) : complication hémorragique � gestion grossesse F2/nné2

- Gestion cas index = découverte d’une thrombopénie +/- compliquée chez un F ou nné

- diagnostic « fortuit » d’ alloimmunisation sans thrombopénie

Conflit MERE/PERE potentiel dans 1 ou plusieurs systèmes

Détection Ac Thrombopénie foetale



???

Conflit MERE/FŒTUS

?

INFO coupleImputabilité ?

Surveillance titre, contrôle

Surveillance morphologique

Mode accouchement

Date accouchement

(2-4 sem avtT)

Maternité Niv3 (+EFS)

PREPARATION ARMEE à une thrombopénie néonatale

-Hémogramme en urgence « pas au CORDON » de préférence; H0 �� J5, J8

-Stratégie transfusionnelle nné

-Indication prélèvement maternel pour don dirigé?

AUTOPSIE (SNC) +++

GENOTYPAGE FŒTAL LABO AGREE DPN

GENOTYPE FOETAL ?

PVChoriales, ACLABO AGREE DPN

Indication IgIVCorticoïdes MERE 18- 20SA �� termeProphylactiques

NUMERATION FOETALE…

Sg cordon : NON!!!Mort Foetale +++

GENOTYPE FOETAL

LABO AGREE DPN

INFO couple

+ CAT pour grossesses ultérieures

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Apport du bilan d’immunologie plaquettaire

Pour le NNE1 en urgence : NUL (ou presque…)Pour la MERE en tant que patiente : NUL (ou presque…)

Pour la MERE en tant que donneuse de sang : CI don de plasma et de plaquettes Pour FŒTUS si diagnostic pdt grossesse et pour le COUPLE en cas de grossesse ultérieure +++

Conflit MERE/PERE potentiel dans 1 ou plusieurs systèmes

Détection Ac Thrombopénie foetale



???

Conflit MERE/FŒTUS

?

INFO coupleImputabilité ?

Surveillance titre, contrôle

Surveillance morphologique

Mode accouchement

Date accouchement

(2-4 sem avtT)

Maternité Niv3 (+EFS)

PREPARATION ARMEE à une thrombopénie néonatale

-Hémogramme en urgence « pas au CORDON » de préférence; H0 �� J5, J8

-Stratégie transfusionnelle nné

-Indication prélèvement maternel pour don dirigé?

AUTOPSIE (SNC) +++

GENOTYPAGE FŒTAL LABO AGREE DPN

GENOTYPE FOETAL ?

PVChoriales, ACLABO AGREE DPN

Indication IgIVCorticoïdes MERE 18- 20SA �� termeProphylactiques

NUMERATION FOETALE…

Sg cordon : NON!!!Mort Foetale +++

GENOTYPE FOETAL

LABO AGREE DPN

INFO couple

+ CAT pour grossesses ultérieures

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Explorations d’immunologie plaquettaire…et politique internationale de Santé Publique

• alloimmunisation fréquente, complications rares mais lourdes

• Screening F HPA1b/1b et antiHPA1a puis intervention thérapeutique

-préviendraient 80% des thrombopénies néonatales par alloimmunisation

-améliorerait la mortalité et la morbidité de 60% (IgIV prophylactiques)

• Coût-efficace si réduction de coût de l’ examen unitaire < 20 €

� majoration des cadences

� développement autres techniques (CMF, Phéno plaquettaire fœtal sur sg maternel…)

• 2012 : aucun pays ne l’a institué

• CAT pour surveillance G1P0 pex ?

Gafni A : Screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia: an economic perspective. Curr Stud Hematol Blood Transfus. 1988; 54: 140-147. Hamilton, Ont., Canada.

Durand-Zaleski I : Screening Primiparous Women and Newborns for Fetal/Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia: A Prospective Comparison of Effectiveness and Costs. Amer J Perinatol 1996; 13: 423-431.

Turner ML : Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatalalloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Scottish National Blood Transfusion Service. Transfusion. 2005; 45:1945-56.

Kjeldsen-Kragh J : Is it time to include screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia in the general antenatal health care programme? Department of Immunology and Transfusion Medicine, Ullevål University Hospital,Oslo, Norway. Transfus Apher Sci. 2008; 38: 183-188.

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2 – Ce que l’on sait concernant l’alloimmunisation antiplaquettaire maternellefréquente, parfois pourvoyeuse de thrombopénie néonatale sévère

concerne surtout le système HPA1a

3 – Nouveau né : CPA + IgIvImpact en terme de prise en charge transfusionnelle

« n’importe quel CPA » fait l’affaire… le plus souvent

4 – Mère : un traitement prophylactique lourd :aucune étude randomisée

IgIV toujours, et les corticoïdes reviennent en association

tordons le cou (ou presque) au prélèvement maternel de plaquettes

5 – Le bilan d’immunologie plaquettaire comment ? c’est compliqué

pourquoi ? étayer le dossier couple/famille pour l’enfant suivant

6 – Nouvelles perspectives PMoncharmont nouveautés.ppt

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